Μεταλλικές Φαρμακευτικές Ενώσεις

Αντιρευματικά Φάρμακα Χρυσού Iδιότητες Χρυσού Οξειδωτικές καταστάσεις: -Ι ως V. Au(I), d10: γραμμικά μόρια (AuS)n, [Au(CN)2]-, Au(PR3)SR’ Au (III), d8: κυρίως επίπεδα τετραγωνικά μόρια Ισχυρά οξειδωτικά μέσα: Au(I) + e-  Au(s) 1.7 V Au(III) + 3e-  Au(s) 1.5 V Δε διαλύεται σε οξέα, με εξαίρεση το «βασιλικό ύδωρ» (aqua regia: HNO3/HCl, 1:3) Au0 +HNO3 +4HCl HAuIIICl4 + NO↑ + 2H2O Οξειδoαναγωγικές ιδιότητες 3AuI  2Au0 + AuIII Σχηματίζει ευδιάλυτα και σταθερά in vivo κυανιούχα σύμπλοκα AuI + 2CN-  Au(CN)2-

Αντιρευματικά φάρμακα Χρυσού Η χρυσοθεραπεία εφαρμόστηκε για πρώτη φορά πριν 70 χρόνια από τον Jacques Forestier Ανήκουν στα αντιαρθριτικά φάρμακα αργής δράσης (3-6 μήνες) που δρουν τροποποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα και χορηγούνται ως δεύτερη θεραπεία (πρώτη θεραπεία: μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη) Εμφανίζουν πληθώρα δράσεων: αντιφλεγμονώδη αντιμικροβιακή ελάττωση κυτταρικής και χυμικής ανοσοαντίδρασης αναστολή του Συμπληρώματος επίδραση στα λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα αναστολή ενζύμων Ρευματοειδής αρθρίτιδα: αυτοάνοση νόσος κατά την οποία δημιουργείται φλεγμονή στις αρθρώσεις(οξειδωτικό στρες οφειλόμενο στη δράση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος). Κατά τη δημιουργία φλεγμονής, τα λεμφοκύτταρα παράγουν ελεύθερες ρίζες υπό μορφή Ο2-, Η2Ο2, .ΟΗ

Πρώτης Γενιάς Φάρμακα Χρυσού Νάτριο θειοπροπανοσουλφονικός Χρυσός Αλλοχρυσίνη (Allochrysine) Νάτριο θειομηλικός Χρυσός Μυοχρυσίνη (Myocrisin) Θειογλυκοζικός Χρυσός Σολγκανόλη (Solganol) Παρεντερική χορήγηση: ενδομυική σε υδατικά διαλύματα ή φυτικά έλαια 1:1 Au:S σχηματίζονται πολυμερή μόρια

Δεύτερης Γενιάς Φάρμακα Χρυσού (1-θειο-β –D-γλυκοπυρανοζο- S) (τριαιθυλοφωσφινο)χρυσός 2,3,4,6,τετροξικός εστέρας) Χρυσανοφίνη, Ορανοφίνη AURANOFIN Χαρακτηριστικά: Λευκή άοσμη σκόνη, διαλυτή στο νερό και τις αλκοόλες Λήψη από το στόμα: η φωσφίνη καθιστά την ένωση λιποδιαλυτή, 25 % απορρόφηση απο το ΓΕΣ

Σύνθεση αουρανοφίνης Au2Cl6 + 2HCl  2 H[AuCl4] H[AuCl4] + 2PEt3  AuCl(PEt3) + PEt3Cl2 +HCl

Μηχανισμός μεταφοράς και πρόσληψης της ορανοφίνης από τα κύτταρα Μηχανισμός μεταφοράς και πρόσληψης της ορανοφίνης από τα κύτταρα RSH: εξωκυτταρικές θειόλες (αλβουμίνη) MSH: μεμβρανικές πρωτεϊνες μεταφοράς με σουλφυδρυλικές ομάδες) CSH : κυτοσολικές θειόλες (GSH)

Μηχανισμός δράσης φαρμάκων του χρυσού-Βιοκατανομή Φαρμακοκινητική Οι ενώσεις του χρυσού κατανέμονται σε όλο τον οργανισμό Συγκεντρώνονται στο πλάσμα του αίματος, στα μακροφάγα, στο ήπαρ στα νεφρά Απομακρύνονται μέσω των νεφρών Μηχανισμός δράσης 1ης γενιάς φαρμάκων χρυσού: αντίδραση με θειόλες και εξωκυτταρική δέσμευση σε πρωτεΐνες και επίδραση στην εισροή θρεπτικών συστατικών στο κύτταρο. Μηχανισμός δράσης 2ης γενιάς φαρμάκων χρυσού : αντίδραση με θειόλες και έτσι μεταφέρονται και κατανέμονται στους ιστούς (κατάλοιπα κυστεϊνης αλβουμίνης, γλουταθειόνη, αλλά και με σεληνοκυστεϊνη που βρίσκεται σε σεληνοπρωτεϊνες όπως η αναγωγάση της θειορεδοξίνης) Η auranofin αναστέλλει: τη δράση της κολλαγενάσης των ουδετερόφιλων (ένζυμο που περιέχει ομάδες Cys κι με αυτό το τρόπο εντοπίζεται στις αρθρώσεις), την αναγωγάση της θειορεδοξίνης, την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (ένζυμα που περιέχουν ομάδες σεληνοκυστεϊνης)

Βιομετατροπή του χρυσού Au(CN)2-: ανευρίσκεται στα ούρα και στο πλάσμα ασθενών, εισέρχεται στα κύτταρα κι εμποδίζει τη δράση των λευκοκυττάρων (εμφανίζει δράση αντιαρθριτική αντικαρκινική και αντι-HIV) Au(CN)2-: παράγεται από τη μυελο-υπεροξειδάση με επίδραση SCN- Au(SR)2- + GSH [Αu(SG)2]- εισέρχεται στα κύτταρα και συνδέεται με το σεληνο-ένζυμο υπεροξειδάση της γλουταθειόνης Au(III): Σχηματίζεται στις φλεγμονές ( υψηλή C οξειδωτικών πχ ClO- και H2O2) 1/n[AuSR]n + 4OCl- + 2H+  AuCl4- + RSO3- + H2O Et3PAuSR + 5OCl- +2H+  AuCl4- + AtgSO3- + Et3P=O + H2O + Cl- Το AuCl4- μπορεί να αντιδράσει με αμίδια. Τοξική δράση: αποπρωτονίωση αμιδίων και οξέίδωση δισουλφιδικών δεσμών αλβουμίνης, ινσουλίνης και μεθειονίνης

Συνοπτικά : Συσσώρευση χρυσού στους αρθρικούς θύλακες (υγρό: Αu, 1:1,7) Αναστολή ενζύμων (κολλαγενάση, αναγωγάση θειορεδοξίνης κ.α) Au(CN)2-  παρεμποδίζει την οξειδωτική έκρηξη σε λευκοκύτταρα [Αu(SG)2]-  [Ενζυμο-CysSe-Au-SG]/[Ενζυμο-CysS-Au-SG]- Οξειδωση Au(I) σε AuCl4- στα λυσοσώματα και αναστολή αναγνωρισης πεπτιδιων απο Τ λεμφοκύτταρα

Αντι-υπερτασικά φάρμακα Νιτροσιδηροκυανιούχο νάτριο Νιτροπρωσσικό Νάτριο Nipride Κοκκινο στερεό Χορήγηση με ενδοφλέβια έγχυση σε διάλυμα δεξτρόζης Σύμπλοκο Fe(II) χαμηλού spin, ΝΟ+ 5 KCN + 2 FeSO4  K[Fe2(CN)5] + 2 K2SO4 2 K[Fe2(CN)5] + 2 NaNO2  Na2[Fe(CN)5(NO)] + KNO2 + FeO

Μηχανισμός δράσης-χρήσεις νιτροπρωσσικού νατρίου Ο μηχανισμός δράσης του νιτροπρωσσικού νατρίου βασίζεται στην απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ). To NO εμφανίζει αγγειοδιασταλτική δράση με αποτέλεσμα την αύξηση της ροής του αίματος. Το μονοξείδιο του αζώτου είναι ελεύθερη ρίζα, η οποία φυσιολογικά παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων με επίδραση του ενζύμου συνθετάση του μονοξειδίου του αζώτου στην L-αργινίνη. Δεν είναι ακριβώς γνωστός ο μηχανισμός απελευθέρωσης του ΝΟ από το μόριο του νιτροπρωσσικού νατρίου. Θεωρείται ότι το σύμπλοκο απελευθερώνει ΝΟ, το μέταλλο οξειδώνεται από Fe(II) και Fe(III) καθώς και ανταλλάσσονται ιόντα κυανίου από τη σφαίρα συναρμογής του. Ο κυριότερος μεταβολισμός του νιτροπρωσσικού νατρίου λαμβάνει χώρα στα ερυθροκύτταρα και στο ήπαρ. Στα ερυθρά αιμοσφαίρια απελευθερώνονται κυανιούχα από το σύμπλοκο με αποτέλεσμα η αιμογλοβίνη να μετατρέπεται σε κυανομεθαιμογλοβίνη. Στο ήπαρ ιόντα κυανίου μετατρέπονται με επίδραση θειοθειικών από το ένζυμο ροδανάση, σε θειοκυανιούχα (SCN-). Τα θειοκυανιούχα απεκκρίνονται από τα νεφρά το οποίο κι αποτελεί μηχανισμός αποτοξίνωσης του οργανισμού. Όταν τα επίπεδα θειοθειικών στον οργανισμό δεν είναι αρκετά, τότε τα κυανιούχα φτάνουν γρήγορα τοξικά επίπεδα. CN- + S2O32-  SCN- + SO3-2

Το νιτροπρωσσικό εμφανίζει τη δράση του εντός μερικών δευτερολέπτων κι ο χρόνος ημιζωής του είναι λιγότερος από 10 λεπτά, ενώ ο χρόνος ημιζωής των απεκκρινόμενων θειοκυανιούχων είναι αρκετές ημέρες. Η διάρκεια της θεραπείας δε πρέπει να ξεπερνά τις 72 ώρες ενώ τατυτόχρονα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα θειοκυανιούχων στο αίμα. ΧΡΗΣΕΙΣ: Χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις υπερτασικής κρίσης, για τον έλεγχο υπέρτασης κατά τη διάρκεια χειρουργείου, καθώς και στην οξεία ή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Το νιτροπρωσσικό ελαττώνει τη πίεση του αίματος στα επιθυμητά επίπεδα, ρυθμίζοντας και τη ροή των αρτηριών αλλά και των φλεβών εντός μερικών λεπτών μετά την έγχυση. Λόγω της ταχείας έναρξης δράσης η χορήγησή της πρέπει να γίνεται σε μονάδα εντατικής παρακολούθησης. Κατά την παρατεταμένη χορήγησή της χρειάζεται παρακολούθηση των επιπέδων των κυανιούχων του πλάσματος (όριο μέχρι 10 mg / dl).