Ο κυτταροσκελετός καθορίζει το σχήμα των νευρώνων Μικροσωληνάρια (ΜΣ): εμφανίζουν ταχύ πολυμερισμό και αποπολυμερισμό σε διαιρούμενα κύτταρα, στους ώριμους νευρώνες η σταθερότητα τους οφείλεται στις πρωτεϊνες MAP (ΜΑP3, Tau στον άξονα, MAP2 στους δενδρίτες) Νευρικά νημάτια (ΝΜ): έχουν σχέση με τα ενδιάμεσα νημάτια άλλων κυττάρων, είναι πολύ σταθερά, πολυμερισμένα, νευροϊνιδιακή πλάκα στη νόσο του Alzheimer. Μικρονημάτια: β και γ ακτίνη, διαφέρουν από α ακτίνη στον μυ κατά λίγα αμινοξέα - αντίθετα με ΜΣ και ΝΜ κοντά πολυμερή, μαζί με μεγάλο αριθμό πρωτεϊνών σχηματίζουν πυκνό δίκτυο - σημαντικό ρόλο σε δυναμικές λειτουργίες της περιφέρειας του κυττάρου όπως κινητικότητα αυξητικών κώνων, σχηματισμός προ- και μετασυναπτικών εξειδικεύσεων, δημιουργία εξειδικευμένων μικροδιαμερισμάτων – όπως τα ΜΣ σε δυναμική κατάσταση πολυμερισμού-αποπολυμερισμού ελεγχόμενη από δεσμευτικές πρωτεϊνες Ο κυτταροσκελετός είναι υπεύθυνος για την ασύμμετρη κατανομή των οργανιδίων στο κυτταρόπλασμα. Τα μικροσωληνάρια και τα μικρονημάτια εξυπηρετούν και την αξονική μεταφορά

Ταχεία νευραξονική μεταφορά

Βραδεία αξονοπλασματική ροή

Οργάνωση της νευραξονικής μεταφοράς και προορισμός των φορτίων σε ένα κινητικό νευρώνα Ο άξονας έχει τα νηματοειδή στοιχεία του κυτταρικού σκελετού: τα νευρικά νημάτια ρυθμίζουν τη διάμετρο του, τα μικροσωληνάρια και τα μικρονημάτια παρέχουν τις οδούς πάνω στις οποίες μετακινούνται αμφίδρομα πολλά φορτία. Τα φορτία είναι μεμβρανικά οργανίδια, πρωτεϊνες, σύμπλοκα πρωτεϊνών και πολυμερή, και mRNA. Τα μικροσωληνάρια έχουν καθορισμένο προσανατολισμό: θετικά άκρα (αυξανόμενα) και αρνητικά άκρα (πιο σταθερά) - στον άξονα είναι ομοιόμορφα προσανατολισμένα με τα θετικά άκρα προς τη συναπτική απόληξη - στους δενδρίτες έχουν διάφορους προσανατολισμούς. Η μεταφορά προς τα αρνητικά άκρα των μικροσωληναρίων καθοδηγείται από την δυνεϊνη, ενώ προς τα θετικά άκρα από την κινησίνη (κινητήρια μόρια). Η δυνεϊνη μπορεί να συνδεθεί με πολλούς τύπους φορτίων, ενώ οι διαφορετικές κινησίνες δεσμεύονται εκλεκτικά σε ειδικά φορτία. Ολα τα φορτία δεν έχουν τον ίδιο προορισμό στον άξονα: συναπτικά απόληξη, αρχικό τμήμα του εμμύελου άξονα , αξονήλειμα κόμβου Ranvier ή όλος ο άξονας (μιτοχόνδρια και πρωτεϊνες αξονικής κυτταρικής μεμβράνης). Κατά την αναπτυξη τα μεταφερόμενα φορτία είναι διαφορετικά από των ώριμων νευρώνων και ίσως χρησιμοποιούνται ειδικές κινησίνες αναπτυξιακά ρυθμιζόμενες. One axon, many kinesins: What’s the logic Virgil Muresan Journal of Neurocytology 29, 2000

Τα κινητήρια μόρια για την ταχεία νευραξονική μεταφορά, κινησίνη και δυνεϊνη, συμμετέχουν στην νευραξονική μεταφορά των νευρικών νηματίων Kinesin, dynein and neurofilament transport Thomas B. Shea and Lisa A. Flanagan TINS, 24 (11), November 2001

Τα κινητήρια μόρια κινησίνες: οργάνωση των υπομονάδων τους One axon, many kinesins: What’s the logic Virgil Muresan Journal of Neurocytology 29, 2000 Κινησίνη Ι: η πλέον συνήθης σε σπονδυλωτά και ασπόνδυλα – αποτελείται από δύο ίδια πολυπεπτίδια, τις βαριές αλυσίδες, ΚΗC, ( η κάθε μία περιέχει μία σφαιρική κινητική περιοχή, μία κεντρική περιοχή στελέχους, και την περιοχή του καρβοξυτελικού άκρου) και δύο ίδια πολυπεπτίδια, τις ελαφρές αλυσίδες, KLC, οι οποίες συνδέονται στα καρβοξυλικά άκρα των KHC. Οι κινητικές περιοχές περιέχουν τις θέσεις δέσμευσης του ATP και των μικροσωληναρίων και είναι υπεύθυνες για την υδρόλυση του ATP και την παραγωγή δύναμης κατά μήκος των μικροσωληναρίων. Οι ελαφρές αλυσίδες φαίνεται να εμπλέκονται στη δέσμευση των μεταφερόμενων φορτίων και στη ρύθμιση της δέσμευσης των μικροσωληναρίων. Περιοχή κοντά στην κινητική, ο λαιμός, είναι απαραίτητη για την κατεύθυνση της κίνησης της κινησίνης. Στις περισσότερες κινησίνες η κινητική περιοχή βρίσκεται στο αμινοτελικό άκρο και αυτές οι κινησίνες κινούνται προς τα θετικά άκρα των μικροσωληναρίων. Οι περισσότερες κινησίνες είναι σύμπλοκα από δύο κινητικές πολυπεπτιδικές αλυσίδες που είναι ίδιες (όπως στην κινησίνη Ι), ή διαφορετικές αλλά σχετικές (όπως στην κινησίνη ΙΙ). Σε ορισμένες κινησίνες, μη κινητικές υπομονάδες (όπως οι ελαφρές αλυσίδες της κινησίνης Ι και η KAP3 της κινησίνηςΙΙ) συνδέονται με τις κινητικές υπομονάδες.

Τα κινητήρια μόρια κινησίνες και το νευραξονικό φορτίο τους Κινησίνες Δομή Φορτίο Αλληλεπίδραση με φορτίο Η μεταφορά από το κυτταρικό σώμα στον άξονα επιτελείται από τα κινητήρια μόρια κινησίνες τα οποία επίσης συμμετέχιουν και στην σωματο-δενδριτική μεταφορά. Στα θηλαστικά έχουν ταυτοποιηθεί 50 διαφορετικές κινησίνες ομαδοποιημένες σε 9 διαφορετικές οικογένειες. Αρκετές κινησίνες εντοπίζονται κυρίως στο κυτταρικό σώμα και στους δενδρίτες. Καμμία κινησίνη δεν εντοπίζεται αποκλειστικά στον άξονα, αν και μερικές έχουν βρεθεί σε υψηλή συγκέντρωση στους άξονες. Ενδείξεις ότι η κινησίνη Ι συμμετέχει στην αξονική μεταφορά: δέσιμο ή καταστροφή του άξονα προκαλεί συσσώρευση της κινησίνης στο εγγυς άκρο, μεταλλάξεις που δεν εκφράζουν κινησίνη στην δροσόφιλα έχουν σοβαρές νευρικές διαταραχές, καταστολή της έκφρασης της κινησίνης σε καλλιέργειες νευρώνων in vivo παρεμποδίζουν τη μεταφορά πρωτεϊνών που μεταφέρονται με κυστίδια (όπως synapsin, amyloid precursos protein). Τα κινητήρια μόρια κινησίνες Ι μεταφέρουν πρωτεϊνικό και μεμβρανικό φορτίο και μάλλον συμμετέχουν στην ταχεία και βραδεία νευραξονική μεταφορά. Υπάρχουν ενδείξεις ότι μερικές κινησίνες παίζουν ρόλο στην ανάδρομη νευραξονική μεταφορά μεμβρανικών και πρωτεϊνικών φορτίων (KIFC). One axon, many kinesins: What’s the logic Virgil Muresan Journal of Neurocytology 29, 2000

Πώς επιτυγχάνεται η διαδοχική κίνηση από τα κινητήρια μόρια κινησίνες; Η κινησίνη I μπορεί να μετακινείται σε μεγάλες αποστάσεις χωρίς να πέφετει από τα μικροσωληνάρια: οι δύο κεφαλές μετακινούνται εναλλακτικά και συντονισμένα – μετακινείται με βήματα 8nm πάνω στα μικροσωληνάρια υδρολύοντας ένα μόριο ATP ανά βήμα. Το μονομερές μόριο KIF1C μπορεί να εμφανίσει διαδοχική κίνηση (ανέλιξη) μέσω αλληλεπίδρασης με μία πρωτεϊνη (διμερές 14-3-3) που διευκολύνει το διμερισμό του. Η κινησίνη ΙΙ που εμφανίζει χαμηλή ανέλιξη μπορεί να παράγει διαδοχικές κινήσεις μέσω δημιουργίας συμπλεγμάτων πάνω στην επιφάνεια των φορτίων. One axon, many kinesins: What’s the logic Virgil Muresan Journal of Neurocytology 29, 2000

Πώς συνδέονται οι κινησίνες στο κυστιδιακό φορτίο; Υποθετικά μοντέλα της σύνδεσης των κινητήριων μορίων κινησίνης στο κυστιδιακό φορτίο. Η ένδειξη ότι μεμβρανικές πρωτεϊνες διαφορετικών αξονικών διαμερισμάτων μεταφέρονται με διαφορετικά μεταφορικά μόρια οδήγησε στην υπόθεση ότι εξειδικευμένοι υποδοχείς στα διαφορετικά μεταφορικά κυστίδια επιλέγουν για το σωστό κινητήριο μόριο. Πώς οι κινησίνες προσελκύονται στα φορτία και πώς ενεργοποιούνται και απενεργοποιούνται δεν είναι γνωστό. Βασικές αρχές νευραξονικής μεταφοράς από τις κινησίνες: Μία κινησίνη μπορεί να εμπλέκεται σε διαφορετικές διαδικασίες μεταφοράς. Παρόμοια φορτία μπορεί να συνδέονται σε διαφορετικές κινησίνες σε διαφορετικά κυτταρικά διαμερίσματα. Οι κινησίνες δεσμεύονται σε πρωτεϊνες που εξυπηρετούν ως υποδοχείς για τις κινησίνες κατά την διαδικασία μεταφορά αλλά έχουν και άλλες λειτουργίες. Οι κινησίνες ενεργοποιούνται μόλις συνδεθούν με το φορτίο. Οι κινησίνες που χρησιμοποιούνται για μεταφορά διαφορετικών φορτίων ρυθμίζονται ανεξάρτητα. One axon, many kinesins: What’s the logic Virgil Muresan Journal of Neurocytology 29, 2000

Τα συστατικά της νευραξονικής μεταφοράςc Ανάδρομη νευραξονική μεταφορά είναι η μεταφορά μεγάλων μεμβρανικών οργανιδίων, τροφικών παραγόντων και ιών κατά μήκος των μικροσωληναρίων και μέσω της δυνεϊνης. Η δυνεϊνη είναι μία ATPάση συνδεδεμένη με τα μικροσωληνάρια – μεγάλο μακρομοριακό σύμπλοκο από τέσσερις υπομονάδες

Ανίχνευση συνδέσεων στον εγκέφαλο με την ανάδρομη νεραξονική μεταφορά

Νευροτροφικοί παράγοντες και ενδοκυττάρωση

Οι υποδοχείς ΑMPA είναι ανήσυχοι Restless AMPA receptors: implications for synaptic transmission and plasticity Christian Luscher and Matthew Frerking TINS 24 (11), November 2001