ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ Χρήστος Αδαμόπουλος PhD, MSc Εργαστήριο Βιολογική Χημείας Ιατρική Σχολή Παν/ου Αθηνών Βιολογική Χημεία Ι

Εισαγωγή Τα περισσότερα βακτήρια και φυτά μπορούν να συνθέσουν και τα 20 αμινοξέα Τα περισσότερα βακτήρια και φυτά μπορούν να συνθέσουν και τα 20 αμινοξέα Τα θηλαστικά μπορούν να συνθέσουν περίπου τα μισά («μη απαραίτητα αμινοξέα») Τα θηλαστικά μπορούν να συνθέσουν περίπου τα μισά («μη απαραίτητα αμινοξέα») Τα υπόλοιπα πρέπει να τα λαμβάνουν με τη διατροφή («απαραίτητα αμινοξέα») Τα υπόλοιπα πρέπει να τα λαμβάνουν με τη διατροφή («απαραίτητα αμινοξέα»)

Ρόλος αμινοξέων ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΟΝΑΔΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΟΝΑΔΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ ΠΗΓΗ ΑΖΩΤΟΥ ΓΙΑ ΤΟ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟ ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΩΝ ΠΗΓΗ ΑΖΩΤΟΥ ΓΙΑ ΤΟ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟ ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΩΝ ΠΗΓΗ ΑΖΩΤΟΥ ΓΙΑ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ: ΠΗΓΗ ΑΖΩΤΟΥ ΓΙΑ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ: ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΕΣ, ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗ, ACH, GABA, κτλ. ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ (γλυκίνη, γλουταμικό, ασπαρτικό) ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ (γλυκίνη, γλουταμικό, ασπαρτικό) ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΑΙΜΗΣ (πορφυρίνες) ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΑΙΜΗΣ (πορφυρίνες) ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΑΖΩΤΟΥ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΑΖΩΤΟΥ Η ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΤΟ ΗΠΑΡ ΓΙΑ ΤΑ 11 ΜΗ-ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΑ ΑΜΙΝΟΞΕΑ ΤΑ ΥΠΟΛΟΙΠΑ ΠΡΟΣΛΑΜΒΑΝΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΤΡΟΦΗ

Ονοματολογία αμινοξέων

Μεταβολισμός του αζώτου Η πιο σημαντική πηγή αζώτου: αέρας (συνιστά 4/5 του μοριακού αζώτου) Η πιο σημαντική πηγή αζώτου: αέρας (συνιστά 4/5 του μοριακού αζώτου) Λίγα είδη μπορούν να μετατρέψουν το ατμοσφαιρικό άζωτο σε μορφές χρήσιμες για ζωντανούς οργανισμούς Λίγα είδη μπορούν να μετατρέψουν το ατμοσφαιρικό άζωτο σε μορφές χρήσιμες για ζωντανούς οργανισμούς Ο κύκλος του αζώτου: διατηρεί μια δεξαμενή βιολογικώς διαθέσιμου αζώτου Ο κύκλος του αζώτου: διατηρεί μια δεξαμενή βιολογικώς διαθέσιμου αζώτου

Κύκλος του Αζώτου 1 Δέσμευση 2 Παραγωγή αμμωνίας (ΝΗ 4 + ) 3 Οξείδωση αμμωνίας σε Νιτρώδη (νιτροποίηση) 4 Αμμωνία ενσωματώνεται σε αμινοξέα των φυτών Χρησιμοποίηση φυτών από τα ζώα ως πηγή αμινοξέων 5 Όταν πεθαίνουν οργανισμοί, τα μικρόβια διασπούν τις πρωτείνες, η αμμωνία επιστρέφει στο έδαφος 6 Τα νιτροποιητικά βακτήρια τη μετατρέπουν σε νιτρικά και νιτρώδη

Η δέσμευση ατμοσφαιρικού Ν 2 υπό μορφή ΝΗ 4 + επιτελείται από το σύμπλοκο της νιτρογενάσης Το Ν 2 δεσμεύεται από προκαρυώτες (κυανοβακτήρια, βακτήρια εδάφους, συμβιωτικά βακτήρια ψυχανθών) Το Ν 2 δεσμεύεται από προκαρυώτες (κυανοβακτήρια, βακτήρια εδάφους, συμβιωτικά βακτήρια ψυχανθών) Η δέσμευση επιτελείται από το σύμπλοκο της νιτρογενάσης, σε μια αντίδραση που απαιτεί ΑΤΡ Η δέσμευση επιτελείται από το σύμπλοκο της νιτρογενάσης, σε μια αντίδραση που απαιτεί ΑΤΡ Το σύμπλοκο είναι Το σύμπλοκο είναι ασταθές παρουσία Ο 2 ασταθές παρουσία Ο 2

Η αμμωνία ενσωματώνεται σε βιομόρια μέσω γλουταμικού και γλουταμίνης Το ανηγμένο άζωτο (υπό μορφή ΝΗ 4 + ) ενσωματώνεται σε αμινοξέα και έπειτα σε άλλα αζωτούχα βιομόρια Το ανηγμένο άζωτο (υπό μορφή ΝΗ 4 + ) ενσωματώνεται σε αμινοξέα και έπειτα σε άλλα αζωτούχα βιομόρια Το γλουταμικό και η γλουταμίνη αποτελούν το κρίσιμο σημείο εισόδου (κύρια αμινοξέα για καταβολισμό αμμωνίας και οξείδωση αμινοξέων) Το γλουταμικό και η γλουταμίνη αποτελούν το κρίσιμο σημείο εισόδου (κύρια αμινοξέα για καταβολισμό αμμωνίας και οξείδωση αμινοξέων) Ρυθμιστικό ένζυμο: συνθετάση της γλουταμίνης Ρυθμιστικό ένζυμο: συνθετάση της γλουταμίνης -καταλύει την ενσωμάτωση αμμωνίας στο γλουταμικό για παραγωγή γλουταμίνης -υπάρχει σε όλους τους οργανισμούς, βακτήρια, φυτά, θηλαστικά

Συνθετάση της γλουταμίνης- κύριο ρυθμιστικό σημείο μεταβολισμού του αζώτου -Αποτελείται από 12 υπομονάδες -Αλλοστερική και ομοιοπολική ρύθμιση

Αλλοστερική ρύθμιση Επιτυγχάνεται συνεχής προσαρμογή στα επίπεδα γλουταμίνης συνθετάση γλουταμίνης

ΑΔΕΝΥΛΟΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΗ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΗ ΠΡΩΤΕΙΝΗ ΟΥΡΙΔΥΛΟ- ΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΗ + ΕΝΕΡΓ.ΓΟΝΙΔ.ΣΥΝΘ.Gln Tyr Gln συνθ. + PII ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ + + (-) Gln + Pi Αναστολή της αδενυλίωσης της Tyr 397 του ενεργού κέντρου του ενζύμου

Βιολογικοί συμπαράγοντες βιοσύνθεσης αμινοξέων Φωσφορική πυριδοξάλη – απαραίτητη σε αντιδράσεις τρανσαμίνωσης Φωσφορική πυριδοξάλη – απαραίτητη σε αντιδράσεις τρανσαμίνωσης Τετραϋδροφυλλικό οξύ: αντιδράσεις μεταφοράς μονοανθρακικών ομάδων Τετραϋδροφυλλικό οξύ: αντιδράσεις μεταφοράς μονοανθρακικών ομάδων S-Αδενοσυλομεθειονίνη: αντιδράσεις μεταφοράς μονοανθρακικών ομάδων S-Αδενοσυλομεθειονίνη: αντιδράσεις μεταφοράς μονοανθρακικών ομάδων

Σύνοψη βιοσύνθεσης αμινοξέων Όλα τα αμινοξέα προέρχονται από: γλυκόλυση, κύκλο του κιτρικού, οδό φωσφορικών πεντοζών Όλα τα αμινοξέα προέρχονται από: γλυκόλυση, κύκλο του κιτρικού, οδό φωσφορικών πεντοζών Το άζωτο εισέρχεται σε αυτές τις οδούς μέσω γλουταμικού ή γλουταμίνης Το άζωτο εισέρχεται σε αυτές τις οδούς μέσω γλουταμικού ή γλουταμίνης 10 αμινοξέα παράγονται μέσα σε λίγα βήματα από τον κοινό μεταβολίτη 10 αμινοξέα παράγονται μέσα σε λίγα βήματα από τον κοινό μεταβολίτη

Κοινό ενδιάμεσο σύνθεσης αμινοξέων 1-πυροφωσφορική 5-φωσφοριβόζη 1-πυροφωσφορική 5-φωσφοριβόζη Συντίθεται από 5-φωσφορική ριβόζη (προέρχεται από οδό φωσφορικών πεντοζών) Συντίθεται από 5-φωσφορική ριβόζη (προέρχεται από οδό φωσφορικών πεντοζών) 5-ΦΩΣΦΟΡΙΚΗ ΡΙΒΟΖΗ+ΑΤP=(ΠΥΡΟΦΩΣΦΟΚΙΝΑΣΗ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΡΙΒΟΖΗΣ)= 1-ΠΥΡΟΦΩΣΦΟΡΙΚΗ-5-ΦΩΣΦΟΡΙΒΟΖΗ+ΑΜP

Βιοσύνθεση προλίνης και αργινίνης Η προλίνη και η αργινίνη παράγονται από το α-κετογλουταρικό μέσω του γλουταμικού Η προλίνη και η αργινίνη παράγονται από το α-κετογλουταρικό μέσω του γλουταμικού Η προλίνη είναι ένα κυκλοποιημένο παράγωγο Η προλίνη είναι ένα κυκλοποιημένο παράγωγο του γλουταμικού Η αργινίνη συντίθεται από το γλουταμικό μέσω της ορνιθίνης και του κύκλου της ουρίας Η αργινίνη συντίθεται από το γλουταμικό μέσω της ορνιθίνης και του κύκλου της ουρίας συνθάση ακετυλογλουταμικού κινάση γλουταμικού κινάση Ν-ακετυλογλουταμικού δεϋδρογονάση γλουταμικού δεϋδρογονάση Ν-ακετυλογλουταμικού αμινοτρασφεράση αναγωγάση καρβοξυλικής πυρρολίνης Ν-ακετυλοορνιθάση τρανσφεράση καρβαμυλίού ορνιθίνης συνθετάση αργινινοηλεκτικού αργινινοηλεκτράση

Βιοσύνθεση σερίνης και γλυκίνης Αρχικά το 3-φωσφογλυκερικό οξειδώνεται από μια δεϋδρογονάση Αρχικά το 3-φωσφογλυκερικό οξειδώνεται από μια δεϋδρογονάση Ακολουθεί τρανσαμίνωση από το γλουταμικό και υδρόλυση για σχηματισμό σερίνης Ακολουθεί τρανσαμίνωση από το γλουταμικό και υδρόλυση για σχηματισμό σερίνης Η γλυκίνη (2 άτομα C) παράγεται από την σερίνη (3 άτομα C) με αφαίρεση ενός ατόμου άνθρακα από την υδροξυ- μεθυλοτρανσφεράση της σερίνης Η γλυκίνη (2 άτομα C) παράγεται από την σερίνη (3 άτομα C) με αφαίρεση ενός ατόμου άνθρακα από την υδροξυ- μεθυλοτρανσφεράση της σερίνης δεϋδρογονάση φωσφογλυκερινικού αμινοτρανσφεράση φωσφοσερίνης φωσφατάση φωσφοσερίνης υδροξυμεθυλο- τρανφεράση σερίνης

Βιοσύνθεση κυστεΐνης στα θηλαστικά β-συνθάση κυσταθειονίνης γ-λυάση κυσταθειονίνης

Απαραίτητα αα απαμίνωση από το γλουταμικό αμιδίωση με δότη NH 4 + γλουταμίνη

Βιοσύνθεση τρυπτοφάνης, φαινυλαλανίνης, τυροσίνης Οι αρωματικοί δακτύλιοι δεν είναι διαθέσιμοι στο περιβάλλον, μολονότι ο δακτύλιος του βενζολίου είναι πολύ σταθερός Οι αρωματικοί δακτύλιοι δεν είναι διαθέσιμοι στο περιβάλλον, μολονότι ο δακτύλιος του βενζολίου είναι πολύ σταθερός Η τυροσίνη θεωρείται ως υπό όρους απαραίτητο ή μη απαραίτητο αμινοξύ καθώς μπορεί να συντεθεί από το απαραίτητο αμινοξύ φαινυλαλανίνη Η τυροσίνη θεωρείται ως υπό όρους απαραίτητο ή μη απαραίτητο αμινοξύ καθώς μπορεί να συντεθεί από το απαραίτητο αμινοξύ φαινυλαλανίνη Πραγματοποιείται δακτυλιοειδής σύγκλειση μιας αλειφατικής πρόδρομης ένωσης την οποία ακολουθεί η σταδιακή προσθήκη διπλών δεσμών Πραγματοποιείται δακτυλιοειδής σύγκλειση μιας αλειφατικής πρόδρομης ένωσης την οποία ακολουθεί η σταδιακή προσθήκη διπλών δεσμών

Βιοσύνθεση τρυπτοφάνης, φαινυλαλανίνης, τυροσίνης Αρχικά από το φωσφο- ενολοπυροσταφυλικό και την 4-φωσφορική ερυθρόζη παράγεται το σικιμικό Αρχικά από το φωσφο- ενολοπυροσταφυλικό και την 4-φωσφορική ερυθρόζη παράγεται το σικιμικό Το σικιμικό μετατρέπεται σε χορισμικό με προσθήκη επιπλέον τριών ατόμων C από άλλο ένα μόριο φωσφο- ενολοπυροσταφυλικού Το σικιμικό μετατρέπεται σε χορισμικό με προσθήκη επιπλέον τριών ατόμων C από άλλο ένα μόριο φωσφο- ενολοπυροσταφυλικού Το χορισμικό οδηγεί στην παραγωγή είτε τρυπτοφάνης είτε φαινυλαλανίνης και τυροσίνης Το χορισμικό οδηγεί στην παραγωγή είτε τρυπτοφάνης είτε φαινυλαλανίνης και τυροσίνης

Βιοσύνθεση τρυπτοφάνης Αρχικά το χορισμικό μετατρέπεται σε ανθρανιλικό Αρχικά το χορισμικό μετατρέπεται σε ανθρανιλικό Το αθρανιλικό συμπυκώνεται με πυροφωσφορική φωσφοριβόζη (PRPP) Το αθρανιλικό συμπυκώνεται με πυροφωσφορική φωσφοριβόζη (PRPP) Η τελική αντίδραση καταλύεται από τη συνθάση της τρυπτοφάνης Η τελική αντίδραση καταλύεται από τη συνθάση της τρυπτοφάνης

Βιοσύνθεση φαινυλαλανίνης, τυροσίνης Στα φυτά και βακτήρια, η φαινυλαλανίνη και η τυροσίνη συντίθενται επίσης από το χορισμικό Στα φυτά και βακτήρια, η φαινυλαλανίνη και η τυροσίνη συντίθενται επίσης από το χορισμικό Κοινό ενδιάμεσο των δυο οδών είναι το πρεφενικό Κοινό ενδιάμεσο των δυο οδών είναι το πρεφενικό Τελικό βήμα η τρανσαμίνωση με το γλουταμικό Τελικό βήμα η τρανσαμίνωση με το γλουταμικό

Τα ζώα παράγουν τυροσίνη άμεσα από τη φαινυλαλανίνη (μέσω υδροξυλίωσης της φαινυλομάδας)

Βιοσύνθεση ιστιδίνης Η ιστιδίνη προέρχεται από τρεις πρόδρομες ενώσεις των πουρινών Η ιστιδίνη προέρχεται από τρεις πρόδρομες ενώσεις των πουρινών Η PRPP συνεισφέρει 5 άτομα C Η PRPP συνεισφέρει 5 άτομα C Ο δακτύλιος του ATP ένα άτομο αζώτου και ένα άτομο C Ο δακτύλιος του ATP ένα άτομο αζώτου και ένα άτομο C Η γλουταμίνη το δεύτερο άτομο αζώτου του δακτυλίου Η γλουταμίνη το δεύτερο άτομο αζώτου του δακτυλίου 1 ο βήμα: Συμπύκνωση ATP και PRPP 1 ο βήμα: Συμπύκνωση ATP και PRPP 2 ο βήμα: άνοιγμα δακτυλίου πουρίνης 2 ο βήμα: άνοιγμα δακτυλίου πουρίνης 3 ο βήμα: σχηματισμός ιμιδαζολικού δακτυλίου (γλουταμίνη δωρίζει ένα άτομο Ν) 3 ο βήμα: σχηματισμός ιμιδαζολικού δακτυλίου (γλουταμίνη δωρίζει ένα άτομο Ν)

Ρύθμιση της σύνθεσης των αμινοξέων Αλλοστερική ρύθμιση: ανάδρομη αναστολή της πρώτης αντίδρασης από το τελικό προϊόν της οδού ανάδρομη αναστολή της πρώτης αντίδρασης από το τελικό προϊόν της οδού συνήθως η πρώτη αντίδραση συνήθως η πρώτη αντίδραση δεν είναι αντιστρεπτή και καταλύεται από ένα αλλοστερικό ένζυμο π.χ. σύνθεση ισολευκίνης από θρεονίνη

Ρύθμιση της σύνθεσης των αμινοξέων Συνδυασμένη αναστολή: σύνολο αλλοστερικών ελέγχων σύνολο αλλοστερικών ελέγχων σε ένα ένζυμο από πολλαπλά προϊόντα που λειτουργούν ως αρνητικοί ανάδρομοι αναστολείς του ενζύμου Οι συνολικές επιπτώσεις υπερβαίνουν το άθροισμα των επιπτώσεων του καθενός ξεχωριστά Οι συνολικές επιπτώσεις υπερβαίνουν το άθροισμα των επιπτώσεων του καθενός ξεχωριστά

Διαπλεκόμενοι ρυθμιστικοί μηχανισμοί στη σύνθεση των αμινοξέων Ενζυμική πολλαπλότητα: Εμποδίζει ένα βιοσυνθετικό τελικό προϊόν να αναστέλλει κρίσιμα βήματα μιας οδού όταν χρειάζονται άλλα προϊόντα της ίδιας οδού Εμποδίζει ένα βιοσυνθετικό τελικό προϊόν να αναστέλλει κρίσιμα βήματα μιας οδού όταν χρειάζονται άλλα προϊόντα της ίδιας οδού Διαδοχική ανάδρομη αναστολή: πολλαπλή, επικαλυπτόμενη αρνητική ανάδρομη ρύθμιση

Μόρια που προέρχονται από αμινοξέα Τα αμινοξέα αποτελούν πρόδρομες ενώσεις πολλών βιομορίων: Τα αμινοξέα αποτελούν πρόδρομες ενώσεις πολλών βιομορίων: Ορμόνες Ορμόνες Συνένζυμα Συνένζυμα Νουκλεοτίδια Νουκλεοτίδια Αλκαλοειδή Αλκαλοειδή Πορφυρίνες Πορφυρίνες Αντιβιοτικά Αντιβιοτικά Χρωστικές Χρωστικές Νευροδιαβιβαστές Νευροδιαβιβαστές

Σύνθεση πορφυρινών Οι πορφυρίνες έχουν ιδιαίτερη κλινική σημασία Οι πορφυρίνες έχουν ιδιαίτερη κλινική σημασία Στους περισσότερους ευκαριώτες η γλυκίνη αντιδρά με ηλεκτρυλο-CoA αποδίδοντας α-αμινο-β-κετοαδιπικό το οποίο αποκαρβοξυλιώνεται προς δ-αμινολεβουλινικό Στους περισσότερους ευκαριώτες η γλυκίνη αντιδρά με ηλεκτρυλο-CoA αποδίδοντας α-αμινο-β-κετοαδιπικό το οποίο αποκαρβοξυλιώνεται προς δ-αμινολεβουλινικό ΘΗΛΑΣΤΙΚΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ-ΦΥΤΑ

Σύνθεση πορφυρινών 8 μόρια δ-αμινολεβουλινικού θα σχηματίσουν την αίμη (βασικό συστατικό της αιμοσφαιρίνης και των κυτοχρωμάτων ) 8 μόρια δ-αμινολεβουλινικού θα σχηματίσουν την αίμη (βασικό συστατικό της αιμοσφαιρίνης και των κυτοχρωμάτων ) συμπύκνωση ενσωμάτωση του σιδήρου

ΟΥΡΟΠΟΡΦΥΡΙΝΟΓΟΝΟ – Ι (κόκκινα ούρα-φθορισμός οδόντων) Οξύ κοιλ.άλγος Νευρολ.διαταραχές Πορφυρίνες (γενετικά νοσήματα) Ανεπάρκεια ενζύμων της βιοσυνθετικής οδού από τη γλυκίνη στις πορφυρίνες προκαλεί συσσώρευση ειδικών πρόδρομων ενώσεων των πορφυρινών στα ερυθροκύτταρα, τα σωματικά υγρά και το ήπαρ Πιο συχνή η οξεία διαλείπουσα πορφυρία

Αίμη - πηγή χολοχρωστικών Η αίμη που απελευθερώνεται από τα καταστραμμένα ερυθροκύτταρα του σπλήνα αποδομείται αποδίδοντας Fe και χολερυθρίνη Η αίμη που απελευθερώνεται από τα καταστραμμένα ερυθροκύτταρα του σπλήνα αποδομείται αποδίδοντας Fe και χολερυθρίνη Ο Fe δεσμεύεται στη φερριτίνη Ο Fe δεσμεύεται στη φερριτίνη Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας και αναστολή στην έκκριση της χολής προκαλεί διαρροή της χολής από το ήπαρ στο αίμα : ίκτερος Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας και αναστολή στην έκκριση της χολής προκαλεί διαρροή της χολής από το ήπαρ στο αίμα : ίκτερος

Βιοσύνθεση νευροδιαβιβαστών από αμινοξέα Η τυροσίνη αποδίδει τις κατεχολαμίνες ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη και επινεφρίνη Η τυροσίνη αποδίδει τις κατεχολαμίνες ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη και επινεφρίνη Το GABA είναι ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής Το GABA είναι ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής Η ισταμίνη είναι ισχυρή αγγειοδιασταλτική ουσία που εκλύεται στην αλλεργική αντίδραση Η ισταμίνη είναι ισχυρή αγγειοδιασταλτική ουσία που εκλύεται στην αλλεργική αντίδραση Ανεπάρκεια ντοπαμίνης Νόσος Parkinson Ανεπάρκεια GABA ΕΠΙΛΗΨΙΑ

Βιοσύνθεση κρεατίνης και φωσφοκρεατίνης Ρυθμιστικό ρόλο στο Ρυθμιστικό ρόλο στο ενεργειακό ισοζύγιο των γραμμωτών μυών ΑΜΙΔΙΝΟ ΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΗ ΜΕΘΥΛΟ ΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΗ ΚΙΝΑΣΗ ΚΡΕΑΤΙΝΗΣ

Μεταβολισμός γλουταθειόνης Οξειδοαναγωγικός Οξειδοαναγωγικός ρυθμιστικός παράγοντας Προέρχεται από τη γλυκίνη, γλουταμικό και κυστεΐνη Προέρχεται από τη γλυκίνη, γλουταμικό και κυστεΐνη Ενεργοποιείται από το ΑΤΡ Ενεργοποιείται από το ΑΤΡ Χρησιμοποιείται για την αδρανοποίηση τοξικών υπεροξειδίων Χρησιμοποιείται για την αδρανοποίηση τοξικών υπεροξειδίων

Βιοσύνθεση μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) Πρόδρομη ένωση : αργινίνη Πρόδρομη ένωση : αργινίνη Ενζυμο: συνθάση του ΝΟ, απαιτείται ΝΑDΡΗ Ενζυμο: συνθάση του ΝΟ, απαιτείται ΝΑDΡΗ Σημαντικός δεύτερος αγγελιοφόρος Σημαντικός δεύτερος αγγελιοφόρος

Siasos G, Tousoulis D, Stefanadis C. Int J Cardiol Μεταβολική οδός οξειδίου του αζώτου

Δράσεις του ΝΟ Προκαλεί χαλάρωση των λείων μυϊκών κυττάρων Προκαλεί χαλάρωση των λείων μυϊκών κυττάρων Μειώνει την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων Μειώνει την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυικών κυττάρων Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυικών κυττάρων Μειώνει την έκφραση των μορίων προσκόλλησης Μειώνει την έκφραση των μορίων προσκόλλησης Μειώνει την παραγωγή οξειδίων Μειώνει την παραγωγή οξειδίων Αναστέλλει την προσκόληση των λευκοκυττάρων Αναστέλλει την προσκόληση των λευκοκυττάρων Αναστέλλει την συσσώρευση των αιμοπεταλίων Αναστέλλει την συσσώρευση των αιμοπεταλίων Μειώνει την απελευθέρωση της ενδοθηλίνης-1 Μειώνει την απελευθέρωση της ενδοθηλίνης-1

Βιοσύνθεση πολυαμινών – σπερμίνη, σπερμιδίνη Εμπλέκονται στη συσκευασία του DΝΑ, απαραίτητες σε κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα Εμπλέκονται στη συσκευασία του DΝΑ, απαραίτητες σε κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα Προέρχονται από μεθειονίνη, ορνιθίνη Προέρχονται από μεθειονίνη, ορνιθίνη ΑΠΟΚΑΡΒΟΞΥΛΑΣΗ adoMet ΑΠΟΚΑΡΒΟΞΥΛΑΣΗ ΟΡΝΙΘΙΝΗΣ

Προτεινόμενη βιβλιογραφία Lehninger, Τόμος ΙΙ, Lehninger, Τόμος ΙΙ, Κεφ – 22.3 Devlin: Τόμος ΙΙ Devlin: Τόμος ΙΙ Κεφ. 19

ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ Βιολογική Χημεία Ι Χρήστος Αδαμόπουλος PhD, MSc Εργαστήριο Βιολογική Χημείας Ιατρική Σχολή Παν/ου Αθηνών

Εισαγωγή Όλες οι πρωτεΐνες (από τα αρχέγονα βακτήρια έως τις πιο περίπλοκες μορφές ζωής) κατασκευάζονται από το ίδιο σύνολο 20 αμινοξέων Όλες οι πρωτεΐνες (από τα αρχέγονα βακτήρια έως τις πιο περίπλοκες μορφές ζωής) κατασκευάζονται από το ίδιο σύνολο 20 αμινοξέων Τα κύτταρα παράγουν πρωτεΐνες με εντυπωσιακά διαφορετικές ιδιότητες (ένζυμα, ορμόνες, αντισώματα, μυϊκές ίνες) συνδέοντας τα ίδια 20 αμινοξέα σε πολλούς διαφορετικούς συνδυασμούς και αλληλουχίες Τα κύτταρα παράγουν πρωτεΐνες με εντυπωσιακά διαφορετικές ιδιότητες (ένζυμα, ορμόνες, αντισώματα, μυϊκές ίνες) συνδέοντας τα ίδια 20 αμινοξέα σε πολλούς διαφορετικούς συνδυασμούς και αλληλουχίες Τα αμινοξέα έχουν κοινά ονόματα τα οποία πολλές φορές σχετίζονται με την πηγή από την οποία απομονώθηκε πρώτη φορά το αμινοξύ Τα αμινοξέα έχουν κοινά ονόματα τα οποία πολλές φορές σχετίζονται με την πηγή από την οποία απομονώθηκε πρώτη φορά το αμινοξύ

Χημική δομή Τα 20 συνήθη αμινοξέα είναι α-αμινοξέα Τα 20 συνήθη αμινοξέα είναι α-αμινοξέα Φέρουν ένα άτομο άνθρακα στο οποίο προσδένεται μια καρβοξυλομάδα και μία αμινομάδα Φέρουν ένα άτομο άνθρακα στο οποίο προσδένεται μια καρβοξυλομάδα και μία αμινομάδα Διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τις πλευρικές αλυσίδες τους οι οποίες ονομάζονται ομάδες R, οι οποίες ποικίλουν σε μέγεθος, δομή και ηλεκτρικό φορτίο και επηρεάζουν την υδατοδιαλυτότητα τους Διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τις πλευρικές αλυσίδες τους οι οποίες ονομάζονται ομάδες R, οι οποίες ποικίλουν σε μέγεθος, δομή και ηλεκτρικό φορτίο και επηρεάζουν την υδατοδιαλυτότητα τους

Τα επιπρόσθετα άτομα άνθρακα σε μια ομάδα R συνήθως ορίζονται ως β, γ, δ, ε… αρχίζοντας από το α-άτομο άνθρακα Τα επιπρόσθετα άτομα άνθρακα σε μια ομάδα R συνήθως ορίζονται ως β, γ, δ, ε… αρχίζοντας από το α-άτομο άνθρακα Σε όλα τα κοινά αμινοξέα εκτός από την γλυκίνη, το α-άτομο άνθρακα συνδέεται με τέσσερις διαφορετικές ομάδες: μια καρβοξυλομάδα, μια αμινομάδα, μια ομάδα R και ένα άτομο υδρογόνου. Σε όλα τα κοινά αμινοξέα εκτός από την γλυκίνη, το α-άτομο άνθρακα συνδέεται με τέσσερις διαφορετικές ομάδες: μια καρβοξυλομάδα, μια αμινομάδα, μια ομάδα R και ένα άτομο υδρογόνου. Το α-άτομο άνθρακα είναι ένα κέντρο χειρομορφίας (chirality) Το α-άτομο άνθρακα είναι ένα κέντρο χειρομορφίας (chirality)

Λόγω της τετραεδρικής διάταξης των τροχιακών δεσμών γύρω από το α-άτομο άνθρακα, οι τέσσερις διαφορετικές ομάδες μπορούν να προσλάβουν δύο μοναδικές χωροταξικές διατάξεις Λόγω της τετραεδρικής διάταξης των τροχιακών δεσμών γύρω από το α-άτομο άνθρακα, οι τέσσερις διαφορετικές ομάδες μπορούν να προσλάβουν δύο μοναδικές χωροταξικές διατάξεις Συνεπώς τα αμινοξέα έχουν δύο πιθανά στερεοϊσομερή (D-L) Συνεπώς τα αμινοξέα έχουν δύο πιθανά στερεοϊσομερή (D-L) Τα αμινοξέα των πρωτεϊνών είναι αποκλειστικά L- στερεοϊσομερή Τα αμινοξέα των πρωτεϊνών είναι αποκλειστικά L- στερεοϊσομερή L-αμινοξέα είναι όσα έχουν την α-αμινομάδα στα αριστερά ενώ D-αμινοξέα όσα έχουν την α-αμινομάδα στα δεξιά L-αμινοξέα είναι όσα έχουν την α-αμινομάδα στα αριστερά ενώ D-αμινοξέα όσα έχουν την α-αμινομάδα στα δεξιά

Ομαδοποίηση αμινοξέων Τα αμινοξέα ομαδοποιούνται σε 5 κύριες κατηγορίες με βάση τις ιδιότητες των ομάδων R και ιδίως την πολικότητα τους (τάση να αλληλεπιδρούν με το ύδωρ σε βιολογικό pH) Τα αμινοξέα ομαδοποιούνται σε 5 κύριες κατηγορίες με βάση τις ιδιότητες των ομάδων R και ιδίως την πολικότητα τους (τάση να αλληλεπιδρούν με το ύδωρ σε βιολογικό pH) H πολικότητα των ομάδων R ποικίλλει από τις μη πολικές και υδρόφοβες έως τις πολύ πολικές και υδρόφιλες ομάδες H πολικότητα των ομάδων R ποικίλλει από τις μη πολικές και υδρόφοβες έως τις πολύ πολικές και υδρόφιλες ομάδες

Ομαδοποίηση 1. Μη πολικές αλειφατικές ομάδες: (γλυκίνη, αλανίνη) οι ομάδες R είναι μη πολικές και υδρόφοβες 2. Αρωματικές ομάδες R: (φαινυλαλανίνη, τυροσίνη, τρυπτοφάνη) σχετικά μη πολικές-υδρόφοβες 3. Πολικές, μη φορτισμένες ομάδες R: (σερίνη, κυστεΐνη, ασπαραγίνη, γλουταμίνη) πιο υδατοδιαλυτές - υδρόφιλες επειδή περιέχουν λειτουργικές ομάδες που σχηματίζουν δεσμούς υδρογόνου με το ύδωρ 4. Θετικά φορτισμένες (βασικές) ομάδες R: (λυσίνη, αργινίνη) υδρόφιλες ομάδες 5. Αρνητικά φορτισμένες (όξινες) ομάδες R: (ασπαρτικό, γλουταμικό) υδρόφιλες ομάδες με δεύτερη καρβοξυλομάδα

Καταβολισμός των αμινοξέων Τα αμινοξέα υφίστανται οξειδωτική αποδόμηση σε τρείς διαφορετικές μεταβολικές συνθήκες: Τα αμινοξέα υφίστανται οξειδωτική αποδόμηση σε τρείς διαφορετικές μεταβολικές συνθήκες: 1. Κατά τη φυσιολογική σύνθεση και αποδόμηση των κυτταρικών πρωτεϊνών μερικά αμινοξέα που απελευθερώνονται από τη διάσπαση των πρωτεϊνών δεν είναι απαραίτητα για τη σύνθεση νέων πρωτεϊνών και υφίστανται οξειδωτική αποδόμηση 2. Όταν η δίαιτα περιέχει άφθονες πρωτεΐνες και τα προσλαμβανόμενα αμινοξέα υπερβαίνουν τις ανάγκες του οργανισμού για πρωτεϊνοσύνθεση, τα πλεονάσματα καταβολίζονται επειδή αμινοξέα δεν αποθηκεύονται 3. Κατά τη διάρκεια νηστείας ή σε ανεξέλεγκτο Σ.Δ., όταν υπάρχει στέρηση υδατανθράκων ή αδυναμία σωστής χρησιμοποίησης τους, οι κυτταρικές πρωτεΐνες χρησιμοποιούνται ως καύσιμα

Σε αυτές τις μεταβολικές συνθήκες τα αμινοξέα χάνουν τις αμινομάδες τους και μετατρέπονται σε α-ακετοξέα («ανθρακικοί σκελετοί των αμινοξέων») Σε αυτές τις μεταβολικές συνθήκες τα αμινοξέα χάνουν τις αμινομάδες τους και μετατρέπονται σε α-ακετοξέα («ανθρακικοί σκελετοί των αμινοξέων») Τα α-ακετοξέα υφίστανται οξείδωση σε CO 2 και H 2 0 ή παρέχουν μονάδες τριών και τεσσάρων ατόμων άνθρακα, οι οποίες μπορεί με νεογλυκογένεση να μετατραπούν σε γλυκόζη Τα α-ακετοξέα υφίστανται οξείδωση σε CO 2 και H 2 0 ή παρέχουν μονάδες τριών και τεσσάρων ατόμων άνθρακα, οι οποίες μπορεί με νεογλυκογένεση να μετατραπούν σε γλυκόζη

Γενική επισκόπηση του καταβολισμού των αμινοξέων

Μεταβολικά πεπρωμένα των αμινομάδων Πηγή των περισσότερων αμινομάδων είναι τα αμινοξέα που προέρχονται από πρωτεΐνες των τροφών Τα περισσότερα αμινοξέα μεταβολίζονται στο ήπαρ Ένα μέρος της αμμωνίας που παράγεται ανακυκλώνεται και χρησιμοποιείται σε ποικίλες βιοσυνθετικές διεργασίες Η περίσσεια αμμωνίας απεκκρίνεται άμεσα ή μετατρέπεται σε ουρία ή ουρικό οξύ προς απέκκριση Η πλεονάζουσα αμμωνία που παράγεται σε άλλους (εξωηπατικούς ιστούς) μεταφέρεται στο ήπαρ υπό μορφή αμινομάδων προς μετατροπή στην απεκκριτική μορφή

Το γλουταμικό και η γλουταμίνη λειτουργούν ως ένα είδος γενικού σημείου συλλογής των αμινομάδων Στο κυτταροδιάλυμα των ηπατοκυττάρων αμινομάδες από τα περισσότερα αμινοξέα μεταφέρονται στο α-κετογλουταρικό για σχηματισμό γλουταμικού, το οποίο εισέρχεται στα μιτοχόνδρια και αποδίδει την αμινομάδα του παράγοντας αμμωνία Η πλεονάζουσα αμμωνία που μετατρέπεται στο αμιδικό άζωτο της γλουταμίνης, η οποία περνά στο ήπαρ όπου εισέρχεται στα μιτοχόνδρια των ηπατοκυττάρων Στους γραμμωτούς μυς, οι πλεονάζουσες αμινομάδες γενικά μεταφέρονται στο πυροσταφυλικό για σχηματισμό αλανίνης

Οι πρωτεΐνες των τροφών αποδομούνται ενζυμικά σε αμινοξέα Η αποδόμηση των πρωτεϊνών των τροφών στα ξεχωριστά αμινοξέα τους πραγματοποιείται στον γαστρεντερικό σωλήνα Η είσοδος των πρωτεϊνών στο στομάχι διεγείρει το γαστρικό βλεννογόνο σε έκκριση γαστρίνης Η γαστρίνη διεγείρει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος από τα τοιχωματικά κύτταρα και πεψινογόνου από τα κύτταρα των γαστρικών αδένων

Γαστρικό pH Αντισηπτικό μέσο Αποδιατατικός παράγοντας που ξεδιπλώνει τις σφαιρικές πρωτείνες και κάνει τους εσωτερικούς πεπτιδικούς δεσμούς πιο ευπαθείς σε ενζυμική υδρόλυση Το πεψινογόνο μετατρέπεται σε ενεργό πεψίνη Η πεψίνη υδρολύει τις πρωτείνες διασπώντας πεπτιδικούς δεσμούς που βρίσκονται στην αμινοτελική πλευρά των αρωματικών αμινοξέων Phe, Trp, Tyr Οι μακριές πολυπεπτιδικές αλυσίδες διασπώνται σε ένα μίγμα μικρότερων πεπτιδίων

Όταν το όξινο περιεχόμενο του στομαχιού περάσει στο λεπτό έντερο, το χαμηλό pH πυροδοτεί την έκκριση στο αίμα της ορμόνης σεκρετίνης Η σεκρετίνη διεγείρει το πάγκρεας σε έκκριση διττανθρακικών στο λεπτό έντερο ώστε να εξουδετερωθεί το γαστρικό HCL Έτσι το pH αυξάνεται στην τιμή 7. Η άφιξη αμινοξέων στο 12δακτυλο προκαλλεί την έκκριση της ορμόνης χολοκυστοκινίνης Η χολοκυστοκινίνη διεγείρει την έκκριση από την εξωκρινή μοίρα του παγκρέατος των παγκρεατικών ενζύμων: θρυψινογόνο, χυμοθρυψινογόνο, προκαρβοξυπεπτιδάση Α και Β, τα οποία είναι ζυμογόνα των: θρυψίνη, χυμοθρυψίνη, καρβοξυπεπτιδάση Α και Β

Η εντεροπεπτιδάση που εκκρίνεται από τα εντερικά κύτταρα μετατρέπει το θρυψινογόνο στην ενεργή μορφή του: θρυψίνη Η ενεργός θρυψίνη ενεργοποιεί το χυμοθρυψινογόνο και τις προκαρβοξυπεπτιδάσες Η θρυψίνη και η χυμοθρυψίνη υδρολύουν ακόμα περισσότερο τα πεπτίδια που έχουν παραχθεί στο στομάχι με τη δράση της πεψίνης Πεψίνη, θρυψίνη και χυμοθρυψίνη εμφανίζουν ειδικότητα για διαφορετικά αμινοξέα Τέλος τα μικρά πεπτίδια αποδομούνται από τις πεπτιδάσες Οι καρβοξυπεπτιδάσες και οι αμινοπεπτιδάσες αφαιρούν διαδοχικά καρβοξυτελικά και αμινοτελικά αμινοξέα αντίστοιχα

Phe-Trp-Tyr ΣΕΚΡΕΤΙΝΗ ΔΙΤΤΑΝΘΡΑΚΙΚΑ ΧΟΛΟΚΥΣΤΟΚΙΝIΝΗ ΖΥΜΟΓΟΝΑ ΘΡΥΨIΝΟΓΟΝΟ ΧΥΜΟΘΡΥΨΙΝΟΓΟΝΟ ΠΡΟΚΑΡΒΟΞΥΠΕΠΤΙΔΑΣΕΣ-Α,Β ΕΛΑΣΤΑΣΗ ΕΝΤΕΡΟΠΕΠΤΙΔΑΣΗ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΘΡΥΨΙΝΗΣ ΑΜΙΝΟΠΕΠΤΙΔΑΣΗ ΓΑΣΤΡΙΝΗ HCL

Τα ελεύθερα αμινοξέα μεταφέρονται στο εσωτερικό των επιθηλιακών κυττάρων του λεπτού εντέρου Εισέρχονται στα αιμοφόρα τριχοειδή των λαχνών και κατευθύνονται προς το ήπαρ

Οξεία παγκρεατίτιδα Η σύνθεση των ενζύμων υπό μορφή ανενεργών ζυμογόνων προφυλάσσει τα εξωκρινή κύτταρα από το ενδεχόμενο καταστροφικής πρωτεόλυσης Η σύνθεση των ενζύμων υπό μορφή ανενεργών ζυμογόνων προφυλάσσει τα εξωκρινή κύτταρα από το ενδεχόμενο καταστροφικής πρωτεόλυσης Επιπλέον το πάγκρεας παράγει τον παγκρεατικό αναστολέα της θρυψίνης για να παρεμποδίζεται η πρόωρη παραγωγή ενεργών πρωτεολυτικών ενζύμων Επιπλέον το πάγκρεας παράγει τον παγκρεατικό αναστολέα της θρυψίνης για να παρεμποδίζεται η πρόωρη παραγωγή ενεργών πρωτεολυτικών ενζύμων Σε απόφραξη του παγκρεατικού πόρου τα ζυμογόνα των πρωτεολυτικών ενζύμων ενεργοποιούνται πρόωρα μέσα στα παγκρεατικά κύτταρα και καταστρέφουν τον παγκρεατικό ιστό Σε απόφραξη του παγκρεατικού πόρου τα ζυμογόνα των πρωτεολυτικών ενζύμων ενεργοποιούνται πρόωρα μέσα στα παγκρεατικά κύτταρα και καταστρέφουν τον παγκρεατικό ιστό

Καταβολισμός αμινοξέων στο ήπαρ Το πρώτο βήμα είναι η αφαίρεση των α- αμινομάδων Το πρώτο βήμα είναι η αφαίρεση των α- αμινομάδων Η α-αμινομάδα μεταφέρεται στο α-άτομο άνθρακα του α-κετογλουταρικού σχηματίζοντας το L-γλουταμικό Η α-αμινομάδα μεταφέρεται στο α-άτομο άνθρακα του α-κετογλουταρικού σχηματίζοντας το L-γλουταμικό Τα ένζυμα που καταλύουν την αφαίρεση των αμινομάδων ονομάζονται αμινοτρανσφεράσες ή τρανσαμινάσες Τα κύτταρα εμφανίζουν διαφορετικούς τύπους τρανσαμινασών Οι τρανσαμινάσες εμφανίζουν εμφανίζουν ειδικότητα ως προς το α-κετογλουταρικο ως δέκτη και διαφέρουν ως προς την ειδικότητα τους για το L-αμινοξύ ως δότη των αμινομάδων Η φωσφορική πυριδοξάλη λειτουργεί ως ενδιάμεσος φορέας αμινομάδων στο ενεργό κέντρο των αμινοτρανσφερασών

Τρανσαμινάσες Κλινικοί συσχετισμοί Ο προσδιορισμός των επιπέδων της αμινοτρασφεράσης της αλανίνης (ALT – GPT) και της αμινοτρανσφεράσης του ασπαρτικού (AST – GOT) έχει ιδιαίτερη σημασία στη διάγνωση των βλαβών της καρδιάς και του ήπατος Ο προσδιορισμός των επιπέδων της αμινοτρασφεράσης της αλανίνης (ALT – GPT) και της αμινοτρανσφεράσης του ασπαρτικού (AST – GOT) έχει ιδιαίτερη σημασία στη διάγνωση των βλαβών της καρδιάς και του ήπατος Στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, τα τραυματισμένα ή ανοξαιμικά μυοκαρδιακά κύτταρα διαρρέουν προς την κυκλοφορία τα ένζυμα: κινάση της κρεατινίνης (CK-MB), SGOT, SGPT Στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, τα τραυματισμένα ή ανοξαιμικά μυοκαρδιακά κύτταρα διαρρέουν προς την κυκλοφορία τα ένζυμα: κινάση της κρεατινίνης (CK-MB), SGOT, SGPT Τα ένζυμα SGOT, SGPT είναι οι σημαντικότεροι δείκτες ηπατικής δυσλειτουργίας και αυξάνονται κατά την καταστροφή των ηπατοκυττάρων Τα ένζυμα SGOT, SGPT είναι οι σημαντικότεροι δείκτες ηπατικής δυσλειτουργίας και αυξάνονται κατά την καταστροφή των ηπατοκυττάρων

Παραγωγή αμμωνίας Οι αμινομάδες πολλών αμινοξέων συλλέγονται στο ήπαρ υπό μορφή L-γλουταμικού Οι αμινομάδες πολλών αμινοξέων συλλέγονται στο ήπαρ υπό μορφή L-γλουταμικού Αυτές οι αμινομάδες πρέπει να αφαιρεθούν και να προετοιμαστούν για απέκκριση Αυτές οι αμινομάδες πρέπει να αφαιρεθούν και να προετοιμαστούν για απέκκριση Στα ηπατοκύτταρα, το γλουταμικό μεταφέρεται από το κυτταροδιάλυμα στα μιτοχόνδρια όπου υφίσταται οξειδωτική απαμίνωση με τη δράση της δευδρογονάσης του L-γλουταμικού Στα ηπατοκύτταρα, το γλουταμικό μεταφέρεται από το κυτταροδιάλυμα στα μιτοχόνδρια όπου υφίσταται οξειδωτική απαμίνωση με τη δράση της δευδρογονάσης του L-γλουταμικού τρανσαπαμίνωση Η συνδυασμένη δράση μιας αμινοτρανσφεράσης και μιας δευδρογονάσης του γλουταμικού αναφέρεται ως τρανσαπαμίνωση Το α-κετογλουταρικό που σχηματίζεται από την απαμίνωση του γλουταμικού μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο κύκλο του κιτρικού οξέος ή στη σύνθεση της γλυκόζης

Μεταφορά της αμμωνίας Η αμμωνία είναι τοξική για τους ιστούς και τα επίπεδα της στο αίμα ρυθμίζονται προσεκτικά Η αμμωνία είναι τοξική για τους ιστούς και τα επίπεδα της στο αίμα ρυθμίζονται προσεκτικά Μεγάλο μέρος της ελεύθερης αμμωνίας μετατρέπεται σε μια μη τοξική ένωση, η οποία εξάγεται από τους εξωηπατικούς ιστούς στη κυκλοφορία του αίματος και μεταφέρεται στο ήπαρ ή τους νεφρούς Μεγάλο μέρος της ελεύθερης αμμωνίας μετατρέπεται σε μια μη τοξική ένωση, η οποία εξάγεται από τους εξωηπατικούς ιστούς στη κυκλοφορία του αίματος και μεταφέρεται στο ήπαρ ή τους νεφρούς

Η αμμωνία που συνδυάζεται με γλουταμικό αποδίδοντας γλουταμίνη με τη δράση της συνθετάσης της γλουταμίνης σε δύο βήματα Η αμμωνία που συνδυάζεται με γλουταμικό αποδίδοντας γλουταμίνη με τη δράση της συνθετάσης της γλουταμίνης σε δύο βήματα Πρώτα το γλουταμικό αντιδρά με ATP σχηματίζοντας γ-φωσφογλουταμικό και ADP Πρώτα το γλουταμικό αντιδρά με ATP σχηματίζοντας γ-φωσφογλουταμικό και ADP Στη συνέχεια το ενδιάμεσο αυτό προϊόν αντιδρά με την αμμωνία παράγοντας γλουταμίνη και ανόργανο φωσφορικό Στη συνέχεια το ενδιάμεσο αυτό προϊόν αντιδρά με την αμμωνία παράγοντας γλουταμίνη και ανόργανο φωσφορικό

Μεταφορά της αμμωνίας Η γλουταμίνη είναι μη τοξική μεταφορική μορφή της αμμωνίας Η γλουταμίνη είναι μη τοξική μεταφορική μορφή της αμμωνίας Η συγκέντρωση γλουταμίνης στο αίμα είναι πολύ υψηλότερη άλλων αμινοξέων Η συγκέντρωση γλουταμίνης στο αίμα είναι πολύ υψηλότερη άλλων αμινοξέων Η περίσσεια της γλουταμίνης μεταφέρεται με το αίμα στο έντερο, το ήπαρ και τους νεφρούς Η περίσσεια της γλουταμίνης μεταφέρεται με το αίμα στο έντερο, το ήπαρ και τους νεφρούς Στο ήπαρ, στο έντερο και τους νεφρούς το αμιδικό άτομο αζώτου εκλύεται ως ιόν αμμωνίου στα μιτοχόνδρια με τη δράση του ενζύμου γλουταμινάση Στο ήπαρ, στο έντερο και τους νεφρούς το αμιδικό άτομο αζώτου εκλύεται ως ιόν αμμωνίου στα μιτοχόνδρια με τη δράση του ενζύμου γλουταμινάση Το ιόν αμμωνίου μεταφέρεται με το αίμα από τους νεφρούς και το έντερο στο ήπαρ Το ιόν αμμωνίου μεταφέρεται με το αίμα από τους νεφρούς και το έντερο στο ήπαρ Στο ήπαρ, η αμμωνία από κάθε προέλευση αδρανοποιείται μέσω σύνθεσης ουρίας Στο ήπαρ, η αμμωνία από κάθε προέλευση αδρανοποιείται μέσω σύνθεσης ουρίας

Μεταφορά αμμωνίας από τους γραμμωτούς μυς στο ήπαρ - κύκλος γλυκόζης-αλανίνης Η αλανίνη μεταφέρει της αμινομάδες σε μη τοξική μορφή από τους μυς προς το ήπαρ Η αλανίνη μεταφέρει της αμινομάδες σε μη τοξική μορφή από τους μυς προς το ήπαρ Το γλουταμικό, το οποίο συλλέγει της αμινομάδες, μετατρέπεται σε γλουταμίνη για μεταφορά προς το ήπαρ ή μεταφέρει την αμινομάδα του στο πυροσταφυλικό των μυών με τη δράση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης Το γλουταμικό, το οποίο συλλέγει της αμινομάδες, μετατρέπεται σε γλουταμίνη για μεταφορά προς το ήπαρ ή μεταφέρει την αμινομάδα του στο πυροσταφυλικό των μυών με τη δράση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης Η αλανίνη καταλήγει στο ήπαρ Η αλανίνη καταλήγει στο ήπαρ Στο ήπαρ η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης μεταφέρει την αμινομάδα από την αλανίνη στο α- κετογλουταρικό παράγοντας πυροσταφυλικό και γλουταμικό Το γλουταμικό μπορεί να εισέλθει στα μιτοχόνδρια όπου με την αντίδραση της δευδρογονάσης του γλουταμικού απελευθερώνει ιόν αμμωνίου

Οι γραμμωτοί μύες που συστέλλονται έντονα λειτουργούν αναερόβια παράγοντας μέσω της γλυκόλυσης γαλακτικό και πυροσταφυλικό Οι γραμμωτοί μύες που συστέλλονται έντονα λειτουργούν αναερόβια παράγοντας μέσω της γλυκόλυσης γαλακτικό και πυροσταφυλικό Η αποδόμηση των πρωτεϊνών έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αμμωνίας Η αποδόμηση των πρωτεϊνών έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αμμωνίας Το γαλακτικό και το πυροσταφυλικό μεταφέρονται στο ήπαρ και ενσωματώνονται σε γλυκόζη η οποία επιστρέφει στους μυς Το γαλακτικό και το πυροσταφυλικό μεταφέρονται στο ήπαρ και ενσωματώνονται σε γλυκόζη η οποία επιστρέφει στους μυς Η αμμωνία μετατρέπεται σε ουρία για απέκκριση Η αμμωνία μετατρέπεται σε ουρία για απέκκριση Ο παραπάνω κύκλος αντιδράσεων ονομάζεται κύκλος γλυκόζης- αλανίνης Ο παραπάνω κύκλος αντιδράσεων ονομάζεται κύκλος γλυκόζης- αλανίνης Κύκλος γλυκόζης-αλανίνης

Κύκλος της ουρίας Η παραγωγή της ουρίας συμβαίνει σχεδόν αποκλειστικά στο ήπαρ και είναι το πεπρωμένο του μεγαλύτερου μέρους της αμμωνίας που καταλήγει στο ήπαρ Η παραγωγή της ουρίας συμβαίνει σχεδόν αποκλειστικά στο ήπαρ και είναι το πεπρωμένο του μεγαλύτερου μέρους της αμμωνίας που καταλήγει στο ήπαρ Η ουρία που παράγεται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος μεταφέρεται στους νεφρούς από όπου απεκκρίνεται με τα ούρα Η ουρία που παράγεται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος μεταφέρεται στους νεφρούς από όπου απεκκρίνεται με τα ούρα Ο κύκλος της ουρίας πραγματοποιείται σε δύο κυτταρικά διαμερίσματα. Αρχίζει στα ηπατικά μιτοχόνδρια και τα τρία επόμενα βήματα συμβαίνουν στο κυτταροδιάλυμα Ο κύκλος της ουρίας πραγματοποιείται σε δύο κυτταρικά διαμερίσματα. Αρχίζει στα ηπατικά μιτοχόνδρια και τα τρία επόμενα βήματα συμβαίνουν στο κυτταροδιάλυμα

Ανεξάρτητα από την προέλευση τους τα ιόντα αμμωνίου χρησιμοποιούνται αμέσως με διττανθρακικά για το σχηματισμό του φωσφορικού καρβαμυλίου Ανεξάρτητα από την προέλευση τους τα ιόντα αμμωνίου χρησιμοποιούνται αμέσως με διττανθρακικά για το σχηματισμό του φωσφορικού καρβαμυλίου Η αντίδραση αυτή εξαρτάται από ATP και καταλύεται από τη συνθετάση I του φωσφορικού καρβαμυλίου Η αντίδραση αυτή εξαρτάται από ATP και καταλύεται από τη συνθετάση I του φωσφορικού καρβαμυλίου Το φωσφορικό καρβαμύλιο εισέρχεται στον κύκλο της ουρίας Το φωσφορικό καρβαμύλιο εισέρχεται στον κύκλο της ουρίας

Το φωσφορικό καρβαμύλιο δωρίζει την καρβαμυλική ομάδα στην ορνιθίνη σχηματίζοντας κιτρουλλίνη και ελεύθερο φωσφορικό Το φωσφορικό καρβαμύλιο δωρίζει την καρβαμυλική ομάδα στην ορνιθίνη σχηματίζοντας κιτρουλλίνη και ελεύθερο φωσφορικό Η αντίδραση καταλύεται από τη τρανσκαρβαμυλάση της ορνιθίνης και η κιτρουλλίνη περνά από το μιτοχόνδριο στο κυτταροδιάλυμα Η αντίδραση καταλύεται από τη τρανσκαρβαμυλάση της ορνιθίνης και η κιτρουλλίνη περνά από το μιτοχόνδριο στο κυτταροδιάλυμα Στη συνέχεια εισέρχεται δεύτερη αμινομάδα από το ασπαρτικό και σχηματίζεται το αργινο-ηλεκτρικό Στη συνέχεια εισέρχεται δεύτερη αμινομάδα από το ασπαρτικό και σχηματίζεται το αργινο-ηλεκτρικό Η αντίδραση καταλύεται από τη συνθετάση του αργινο- ηλεκτρικού Η αντίδραση καταλύεται από τη συνθετάση του αργινο- ηλεκτρικού τρανσκαρβαμυλάση της ορνιθίνης συνθετάση του αργινο- ηλεκτρικού

Το αργινο-ηλεκτρικό διασπάται από την αργινινο- ηλεκτράση σε αργινίνη και φουμαρικό Το αργινο-ηλεκτρικό διασπάται από την αργινινο- ηλεκτράση σε αργινίνη και φουμαρικό Το φουμαρικό εισέρχεται στα μιτοχόνδρια και προστίθεται στη δεξαμενή των ενδιάμεσων του κύκλου του κιτρικού οξέος Το φουμαρικό εισέρχεται στα μιτοχόνδρια και προστίθεται στη δεξαμενή των ενδιάμεσων του κύκλου του κιτρικού οξέος Η αργινάση διασπά την αργινίνη παράγοντας ουρία και ορνιθίνη Η αργινάση διασπά την αργινίνη παράγοντας ουρία και ορνιθίνη Η ορνιθίνη μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια για να ξεκινήσει ένα νέο κύκλο ουρίας Η ορνιθίνη μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια για να ξεκινήσει ένα νέο κύκλο ουρίας αργινινο-ηλεκτράση αργινάση

Το φουμαρικό που παράγεται κατά τη σύνθεση της αργινίνης μπορεί να μετατραπεί σε μηλικό το οποίο ή μεταβολίζεται ή εισάγεται στα μιτοχόνδρια για τον κύκλο του Krebs Το φουμαρικό που παράγεται κατά τη σύνθεση της αργινίνης μπορεί να μετατραπεί σε μηλικό το οποίο ή μεταβολίζεται ή εισάγεται στα μιτοχόνδρια για τον κύκλο του Krebs Το ασπαρτικό που σχηματίζεται στα μιτοχόνδρια μπορεί να μεταφερθεί στο κυτταροδιάλυμα όπου λειτουργεί ως δότης αζώτου στην αντίδραση του κύκλου της ουρίας Το ασπαρτικό που σχηματίζεται στα μιτοχόνδρια μπορεί να μεταφερθεί στο κυτταροδιάλυμα όπου λειτουργεί ως δότης αζώτου στην αντίδραση του κύκλου της ουρίας “Αμφίκυκλος Krebs”

Κλινικές διαταραχές Είναι γνωστές πολλές κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού που σχετίζονται με τα ένζυμα του κύκλου της ουρίας Είναι γνωστές πολλές κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού που σχετίζονται με τα ένζυμα του κύκλου της ουρίας Πλήρης έλλειψη ενός ενζύμου δεν είναι συμβατή με τη ζωή Πλήρης έλλειψη ενός ενζύμου δεν είναι συμβατή με τη ζωή Στην περίπτωση ελαττωμένης δραστικότητας ενός από αυτά, παρουσιάζονται διαταραχές λόγω αυξημένων επιπέδων αμμωνίας στο αίμα, που μπορούν να αντιμετωπιστούν με διατροφή φτωχή σε πρωτεΐνες Στην περίπτωση ελαττωμένης δραστικότητας ενός από αυτά, παρουσιάζονται διαταραχές λόγω αυξημένων επιπέδων αμμωνίας στο αίμα, που μπορούν να αντιμετωπιστούν με διατροφή φτωχή σε πρωτεΐνες Οι πιο γνωστές διαταραχές είναι οι υπεραμμωνιαιμίες τύπου Ι (ανεπάρκεια στη συνθετάση του φωσφο- καρβαμιδικού) και τύπου ΙΙ Οι πιο γνωστές διαταραχές είναι οι υπεραμμωνιαιμίες τύπου Ι (ανεπάρκεια στη συνθετάση του φωσφο- καρβαμιδικού) και τύπου ΙΙ

Οδοί αποδόμησης των αμινοξέων Οι οδοί του καταβολισμού των αμινοξέων κανονικά ευθύνονται για το 10-15% της παραγωγής ενέργειας Οι οδοί του καταβολισμού των αμινοξέων κανονικά ευθύνονται για το 10-15% της παραγωγής ενέργειας Δεν είναι τόσο δραστικές όσο η γλυκόλυση και η οξείδωση των λιπαρών οξέων Δεν είναι τόσο δραστικές όσο η γλυκόλυση και η οξείδωση των λιπαρών οξέων Οι 20 καταβολικές οδοί συγκλίνουν για το σχηματισμό μόνο έξι κύριων προϊόντων τα οποία εισέρχονται στον κύκλο του κιτρικού οξέος Οι 20 καταβολικές οδοί συγκλίνουν για το σχηματισμό μόνο έξι κύριων προϊόντων τα οποία εισέρχονται στον κύκλο του κιτρικού οξέος Από εκεί οι ανθρακικοί σκελετοί διοχετεύονται για νεογλυκογένεση ή κετογένεση ή οξειδώνονται πλήρως σε CO 2 και H 2 O. Από εκεί οι ανθρακικοί σκελετοί διοχετεύονται για νεογλυκογένεση ή κετογένεση ή οξειδώνονται πλήρως σε CO 2 και H 2 O.

Οι ανθρακικοί σκελετοί έξι αμινοξέων μετατρέπονται σε πυροσταφυλικό Οι ανθρακικοί σκελετοί έξι αμινοξέων μετατρέπονται σε πυροσταφυλικό Το πυροσταφυλικό μπορεί να μετατραπεί σε ακετυλο-CoA (πρόδρομος των κετονικών σωματίων) είτε σε οξαλοξικό (πρόδρομος για νεογλυκογένεση). Το πυροσταφυλικό μπορεί να μετατραπεί σε ακετυλο-CoA (πρόδρομος των κετονικών σωματίων) είτε σε οξαλοξικό (πρόδρομος για νεογλυκογένεση). Τα αμινοξέα αυτά είναι τόσο κετογόνα όσο και νεογλυκογόνα Τα αμινοξέα αυτά είναι τόσο κετογόνα όσο και νεογλυκογόνα

Οι ανθρακικοί σκελετοί πέντε αμινοξέων εισέρχονται στον κύκλο του κιτρικού οξέος υπό μορφή α-κετογλουταρικού Οι ανθρακικοί σκελετοί πέντε αμινοξέων εισέρχονται στον κύκλο του κιτρικού οξέος υπό μορφή α-κετογλουταρικού Οι ανθρακικοί σκελετοί της μεθειονίνης, της θρεονίνης, της ισολευκίνης και της βαλίνης αποδομούνται σε οδούς που αποδίδουν ηλεκτρυλο-CoA, ένα ενδιάμεσο του κύκλου του κιτρικού οξέος Οι ανθρακικοί σκελετοί της ασπαραγίνης και του ασπαρτικού τελικά εισέρχονται στο κύκλο του κιτρικού οξέος υπό μορφή οξαλοξικού Αν και μεγάλο μέρος του καταβολισμού των αμινοξέων συμβαίνει στο ήπαρ, τα τρία αμινοξέα με διακλαδισμένες πλευρικές αλυσίδες (λευκίνη, ισολευκίνη, βαλίνη) οξειδώνονται ως καύσιμα κυρίως στους μυς, το λιπωδη ιστό, τους νεφρούς και τον εγκέφαλο

ΣΥΝΟΨΗ ΤΟΥ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΑΜΙΝΙΚΗΣ ΟΜΑΔΑΣ (-ΝΗ 2 ) ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΑΜΙΝΙΚΗΣ ΟΜΑΔΑΣ (-ΝΗ 2 ) Η ΑΜΙΝΙΚΗ ΟΜΑΔΑ ΜΕΤΑΤΡΕΠΕΤΑΙ ΣΕ ΝΗ 4 + ΜΕΣΩ Η ΑΜΙΝΙΚΗ ΟΜΑΔΑ ΜΕΤΑΤΡΕΠΕΤΑΙ ΣΕ ΝΗ 4 + ΜΕΣΩ α) τρανσαμίνωσης: η αμινική ομάδα μεταφέρεται στο α) τρανσαμίνωσης: η αμινική ομάδα μεταφέρεται στο α-κετογλουταρικό και σχηματίζεται γλουταμινικό α-κετογλουταρικό και σχηματίζεται γλουταμινικό β) Το γλουταμινικό απαμινώνεται για να δώσει ΝΗ 4 + β) Το γλουταμινικό απαμινώνεται για να δώσει ΝΗ 4 + γ) Το ΝΗ 4 + μετατρέπεται σε ουρία (κύκλος της ουρίας) γ) Το ΝΗ 4 + μετατρέπεται σε ουρία (κύκλος της ουρίας) ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΑΝΘΡΑΚΙΚΟΥ ΣΚΕΛΕΤΟΥ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΑΝΘΡΑΚΙΚΟΥ ΣΚΕΛΕΤΟΥ ΤΑ ΑΤΟΜΑ ΑΝΘΡΑΚΑ ΤΩΝ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ ΜΕΤΑΤΡΕΠΟΝΤΑΙ ΣΕ ΚΥΡΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΤΑ ΟΠΟΙΑ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΗΣΟΥΝ ΓΛΥΚΟΖΗ ΄Η ΝΑ ΟΞΕΙΔΩΘΟΥΝ ΜΕ ΤΟΝ ΚΥΚΛΟ ΤΟΥ ΚΙΤΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΤΑ ΑΤΟΜΑ ΑΝΘΡΑΚΑ ΤΩΝ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ ΜΕΤΑΤΡΕΠΟΝΤΑΙ ΣΕ ΚΥΡΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΕΝΔΙΑΜΕΣΑ ΤΑ ΟΠΟΙΑ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΗΣΟΥΝ ΓΛΥΚΟΖΗ ΄Η ΝΑ ΟΞΕΙΔΩΘΟΥΝ ΜΕ ΤΟΝ ΚΥΚΛΟ ΤΟΥ ΚΙΤΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ

Προτεινόμενη βιβλιογραφία Lehninger, Τόμος ΙΙ, Lehninger, Τόμος ΙΙ, Κεφ – 18.3 Devlin: Τόμος ΙΙ Devlin: Τόμος ΙΙ Κεφ. 19