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Metabolismo de Nucleótidos Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini Aux.doc.: Eva Bilbao.

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Παρουσίαση με θέμα: "Metabolismo de Nucleótidos Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini Aux.doc.: Eva Bilbao."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Metabolismo de Nucleótidos Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini Aux.doc.: Eva Bilbao

2 Bases Principales Púricas Adenina Guanina Pirimídicas Citosina Timina Uracilo

3 del catabolismo de las bases púricas Hipoxantina Xantina Ácido úrico último catabolito excretado por orina Otras bases vegetales de té teofilina de café --- cafeína de cacao -- teobromina De la síntesis de las bases pirimidicas Ácido orótico

4 Bases sintéticas para farmacología Ejemplos: 5-yodo-2-desoxiuridina (análogo de timidina) queratitis hepática 5-fluorouracilo (análogo de timina) infecciones virales y cancer 6-mercaptopurina usados en trasplantes de órganos Alopurinol (análogo de purinas) hiperuricemia y gota

5 Funciones Monómeros de ADN y ARN ATP transporte y fuente de alta energía AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj. Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos Intermediarios de alta E metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol

6 Digestión Ingesta Nucleoproteínas enzimas proteolíticas pancreáticas ácidos nucleicos ribonucleasas y desoxirribonucleasas mononucleótidos nucleotidasas y fosfatasas nucleósidos fosforilasa intestinal absorción bases púricas o pirimídicas se catabolizan casi totalmente sin usar

7 Activación de la Ribosa-5-fosfato - O O=P O CH 2 O H ATP AMP - O H H OH PRPP sintetasa Ribosa-5- HO OH Fosfato - O O O=P O CH 2 H O O - O O P O P O - H H O - O - 5 fosforribosil 1-pirofosfato HO OH precursor de la síntesis de bases

8 Biosíntesis de Nucleótidos de purina síntesis de novo Vias Costo energético alto de recuperación Costo energético bajo

9 Biosíntesis de Nucleótidos de purina CO 2 respiratorio Aspartato C 6 C 5 N 7 Glicina N 1 C 8 C 2 N 5, N 10 -Meteniltetra N 3 C 4 N 9 hidrofolato N 10 -Formiltetra ribosa-P hidrofolato Amida de la glutamina De novo Procedencia de cada átomo IMP

10 Biosíntesis de Nucleótidos de purina 1° paso limitante Glutamina N 9 del imidazol 2°paso Glicina C 4, C 5 y N 7 del imidazol 3°paso Tetrahidrofolato C 8 del imidazol 4° paso Glutamina N 3 del fenol 5° paso Cierre del anillo imidazol

11 Biosíntesis de Nucleótidos de purina 6° paso CO 2 C 6 del fenol 7° paso Aspartato N 1 del fenol 8° paso Liberación de fumarato 9° paso Tetrahidrofolato C 2 del fenol 10° paso Cierre del fenol IMP

12 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Ácido inosínico (IMP) + GTP GDP + Pi Aspartato Ácido Adenilosuccínico Ácido Fumárico Ácido Adenílico (AMP) Síntesis de AMP a partir de IMP

13 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síntesis de GMP a partir de IMP Ácido Inosínico (IMP) NAD + + H 2 O NADH Ácido Xantílico H 2 O + ATP + Glutamina (o NH 3 ) AMP + P Pi + Glutamato Ácido Guanílico (GMP)

14 Biosíntesis de Nucleótidos de purina síntesis del PRPP 2 ATP 2° paso 1 ATP 4° paso 1 ATP 5° paso 1 ATP 7° paso 1 ATP síntesis de AMP o GMP 1 ATP Gasto energético de novo 7 ATP

15 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de recuperación 2 ATP De la síntesis de PRPP 90 % de las purinas libres son Recuperadas y recicladas

16 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Vías de recuperación HGPRTasa Guanina + PRPP GMP + P Pi HGPRTasa Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi APRTasa Adenosina + PRPP AMP + P Pi

17 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan HGPRTasa PRPP IMP y GMP + + síntesis de novo Hiperuricemia

18 Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan Síntomas Neurológicos Espasticidad Retardo mental Automutilación Muerte por falla renal por depósitos de urato monosódico

19 Biosíntesis de Nucleótidos de purina GMP + ATP GDP + ADP GDP + ATP GTP + ADP AMP + ATP ADP + ADP Formación de di y tri- fosfatos

20 Catabolismo de bases púricas 1º paso Adenosina NH 2 N N adenosina deaminasa H N N H 2 O NH 3 Ribosa O N HN Inosina H N N Ribosa

21 Catabolismo de bases púricas 2° paso P Ribosa-1-P Hipoxantina O HN N Inosina nucleósido de purina Fosforilasa N NH

22 Catabolismo de bases púricas 3° paso H 2 O + O 2 H 2 O 2 xantina O N Hipoxantina HN xantina oxidasa O NH NH

23 Catabolismo de bases púricas 1° paso guanosina O HN N nucleósido de purina fosforilasa H 2 N N N P Ribosa-1-P Ribosa O HN N guanina H 2 N N NH

24 Catabolismo de bases púricas 2° paso H 3 N xantina O HN N guanina guanasa O H N NH

25 Catabolismo de bases púricas Último paso ambas bases xantina H 2 O + O 2 H 2 O 2 ácido úrico O HN HN O xantina O oxidasa H N NH Orina

26 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina síntesis de novo Vias Costo energético alto de recuperación Costo energético bajo

27 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina N de la glutamina C 4 N 3 C 5 del carbamilo del ácido C del CO 2 C 2 C 6 aspártico N 1

28 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina 1° paso Glutamina + CO ATP Carbamoil – P 2° paso limitante Carbamoil – P + Aspartato N – carbamoil aspartato 3° paso Cierre del anillo fenol Dihidroorotato De novo

29 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina 4° paso oxidación Dihidroorotato + NAD + Orotato + NADH + H + 5° paso adición de la ribosa Orotato + PRPP Orotidina 5monofosfato (OMP) 6° paso descarboxilación OMP Uridina 5monofosfato + CO 2 UMP

30 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Aciduría Orótica orotato fosforribosil ácido orótico transferasa OMP orotidilato descarboxilasa OMP UMP

31 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Aciduría Orótica Síntesis de ADN, dificultades en tejidos de rápida proliferación como hematopoyéticos Anemia de cristales de ácido órótico en la orina, color naranja Tratamiento con uridina en forma oral

32 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina UMP + ATP UDP + ADP UDP + ATP UTP + ADP Formación de di y tri- fosfatos

33 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Formación de CTP UTP + Glutamina O + ATP HN 2 CTPsintetasa O CTP N NH 2 R 5 – P –P –P N O N R 5 –P –P -P

34 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Gasto energético de novo Síntesis de PRPP 2 ATP 1° paso síntesis de UTP 2 ATP 4 ATP

35 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina De recuperación Pirimidina fosforribosil transferasa Orotato + PRPP OMP + P Pi Uracilo + PRPP UMP + P Pi Timina + PRPP TMP + P Pi

36 Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Gasto energético de recuperación 2 ATP Síntesis de PRPP 2 ATP

37 Catabolismo de bases pirimídicas Citosina NH 3 NH 2 ½ O 2 NADPH +H + N H Uracilo O NADP + H HN H O NH Dihidrouracilo O H O NH HN H H O H NH 1° paso 2° paso

38 Catabolismo de bases pirimídicas 3° paso COO - H 2 N CH 2 Dihidrouracilo C CH 2 H 2 O O NH 4° paso β-Ureidopropionato (N-carbamil- β-alanina) H 2 O β-alanina H 3 N + -CH 2 -CH 2 -COO - O 2 CH 3 -COO - CO 2 + NH 3

39 Catabolismo de bases pirimídicas 1°paso O NADPH + H + CH 3 H N NADP + O O CH 3 NH HN H β-Ureido Timina H isobutirato O H COO - CH 2 2°paso NH H 2 N C Dihidrotimina H 2 O H C CH 2 O NH

40 Catabolismo de bases pirimídicas 3°paso β-Ureidoisobutirato H 2 O H 3 N + - CH 2 –CH – COO - CO 2 + NH 3 CH 2 β-Aminoisobutírico

41 Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos ADP dADP GDP dGDP CDP dCDP Ribonucleótido reductasa Tiorredoxina Reducida Oxidada Tiorredoxina reductasa NADP + NADPH

42 Formación de TMP dUDP dUMP timidilato sintetasa N 5 -N 10 -metilen H 4 -folato dTMP H 2 -folato O HN CH dihidrofolato N 5 -N 10 -metilen reductasa H4-folato O N dR 5-P Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos

43 Metotrexato: inhibidor de la dihidrofolato reductasa N 5 -N 10 -metilen H 4 -folato formación de dTMP síntesis de ADN Terapia de cancer Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos


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