Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

ΣΠΕΙΡΑΜΑΤOΠAΘΕΙΕΣ Χ. Γακιοπούλου Παθολογοανατόμος-Επίκουρη Καθηγήτρια Α’ Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Διευθυντής-Καθηγητής: Ε.Πατσούρης.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "ΣΠΕΙΡΑΜΑΤOΠAΘΕΙΕΣ Χ. Γακιοπούλου Παθολογοανατόμος-Επίκουρη Καθηγήτρια Α’ Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Διευθυντής-Καθηγητής: Ε.Πατσούρης."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΣΠΕΙΡΑΜΑΤOΠAΘΕΙΕΣ Χ. Γακιοπούλου Παθολογοανατόμος-Επίκουρη Καθηγήτρια Α’ Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Διευθυντής-Καθηγητής: Ε.Πατσούρης

2 Σπειραματοπάθεια Οποιαδήποτε πάθηση του σπειράματος Σπειραματονεφρίτιδα Νόσος που χαρακτηρίζεται από ενδοσπειραματική φλεγμονή

3 Εγκάρσια διατομή σπειράματος Κόκκινα βέλη: αιματική ροή Κίτρινο βέλος: ροή ούρων Εγκάρσια διατομή σπειραματικού τριχοειδούς: διήθηση αίματος

4 Θυριδωτό ενδοθήλιο Πρωτογενής ποδοειδής προσεκβολή Βασική μεμβράνη Σχισμοειδές διάφραγμα Δευτερογενείς Ποδοειδείς προσεκβολές

5 ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΤΡΙΧΟΕΙΔΕΣ εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων Νεφρική ροή πλάσματος  25% της καρδιακής παροχής (μεγάλη ποσότητα κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων φτάνει στην περιοχή αυτή) Παρουσία θυριδωτού ενδοθηλίου  δίοδος πρωτεϊνών στην περιοχή της βασικής μεμβράνης (παγίδευση, συμπύκνωση και σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων μεταξύ αντιγόνων και αντισωμάτων που ευρίσκονται σε χαμηλή συγκέντρωση στην κυκλοφορία)

6 Πρωτεϊνουρία και Αιματουρία Φυσιολογικό σπειραματικό τριχοειδές: Συγκρατεί τα ερυθρά και την πλειονότητα των πρωτεϊνών στο αίμα αφήνοντας υδαρές υγρό να διαφύγει στα ούρα Πρωτεϊνη Ερυθρά αιμοσφαίρια Παθολογικό σπειραματικό τριχοειδές: Επιτρέπει τη διαφυγή πρωτε ΐ νης στα ούρα (πρωτεϊνουρία) και ερυθρών αιμοσφαιρίων (αιματουρία)

7 Κάθε κλινικό σύνδρομο έχει πολλαπλές πιθανές ιστολογικές εμφανίσεις και πολλαπλές παθογένειες Το ίδιο ιστολογικό πρότυπο μπορεί να παραχθεί από διαφορετικά κλινικά σύνδρομα.

8 Σπειραματικές νόσοι Κλινικά σύνδρομα Ασυμπτωματική αιματουρία Πρωτεϊνουρία – (Ασυμπτωματική → Νεφρωσικό σύνδρομο) Οξεία ΣΝ και ταχέως εξελισσόμενη ΣΝ (νεφριτιδικό ίζημα ± ΟΝΑ) Χρόνια σπειραματονεφρίτιδα (ΧΝΑ)

9 Σπειραματικές νόσοι - Κλινικά σύνδρομα Ασυμπτωματική αιματουρία Mικροσκοπική ανίχνευση αίματος(>3ερυθρά/κοπ) σε 2/3 δείγματα ούρων Προϋπόθεση: σπειραματικής προέλευσης (δύσμορφα ερυθρά) ± Υποτροπιάζοντα επεισόδια μακροσκοπικής αιματουρίας & Φυσιολογική σπειραματική διήθηση

10 Σπειραματικές νόσοι - Κλινικά σύνδρομα Ασυμπτωματική αιματουρία IgA νεφροπάθεια Σ.Alport Νόσος λεπτής βασικής μεμβράνης IgA νεφροπάθεια: Πιθανότερη κλινική διάγνωση σε ασθενή με επεισόδια μακροσκοπικής αιματουρίας συχνά ταυτόχρονα με λοίμωξη και αρνητικό οικογενειακό ιστορικό Νόσος λεπτής μεμβράνης : Πιθανότερη κλινική διάγνωση σε ασθενή με επίμονη μικροσκοπική αιματουρία και ανεύρεση σε μέλη της οικογένειάς του αιματουρίας χωρίς νεφρική ανεπάρκεια Νόσος Αlport: Πιθανότερη κλινική διάγνωση σε ασθενή με οικογενειακό ιστορικό νεφρικής ανεπάρκειας και σε μερικές περιπτώσεις κώφωσης

11 Σπειραματικές νόσοι - Κλινικά σύνδρομα Πρωτεϊνουρία -Ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία Πρωτεϊνουρία > 150mg/day σε περισσότερες μετρήσεις Σπειραματική πρωτεϊνουρία: οφείλεται σε αυξημένη διήθηση μακρομορίων όπως η αλβουμίνη Απουσία αιματουρίας Φυσιολογική νεφρική λειτουργία -Νεφρωσικό Σύνδρομο Πρωτεϊνουρία>3,5g/24ωρο Υπολευκωματιναιμία Υπερλιπιδαιμία-Λιπιδουρία Οίδημα

12 Σπειραματικές νόσοι - Κλινικά σύνδρομα Ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (26-56% στις διάφορες σειρές) Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια (7-54% στις διάφορες σειρές)

13 ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

14 Σπειραματικές νόσοι - Κλινικά σύνδρομα Οξεία σπειραματονεφρίτιδα Νεφριτιδικό σύνδρομο Αιματουρία σπειραματικής προέλευσης Eρυθροκυτταρικοί κύλινδροι Πρωτεϊνουρία Μείωση του GFR / Ολιγουρία Υπέρταση Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα >50% απώλεια της νεφρικής λειτουργίας σε εβδομάδες ή μήνες

15 Σπειραματικές νόσοι - Κλινικά σύνδρομα Οξεία σπειραματονεφρίτιδα Οξεία υπερπλαστική ΣΝ Μεταλοιμώδης ΣΝ Εστιακή ή διάχυτη υπερπλαστική ΣΝ IgA νεφροπάθεια Νεφρίτιδα του ΣΕΛ Μεμβρανοϋπερπλαστική ΣΝ Ινιδοειδής ΣΝ

16 Σπειραματικές νόσοι - Κλινικά σύνδρομα Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα Μορφολογικό πρότυπο : Μηνοειδής ΣΝ 1. Αντι-GBM ΣΝ (50%: σύνδρομο Goodpasture) 2. Ανοσοπενική ΣΝ (80%: ANCA και στα 3/4→συστηματική αγγειίτιδα: μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα νόσος Wegener σύνδρομο Churg-Strauss 3. Ανοσοσυμπλεγματική ΣΝ

17

18 Τάσεις των σπειραματικών νόσων να εκδηλώνουν νεφρωσικό ή νεφριτιδικό σύνδρομο Νεφρωσικοί χαρακτήρες Νεφριτιδικοί χαρακτήρες Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων+++- Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια++++ Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση+++++ Μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα++ Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα+++++ Υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα+++++ Οξεία διάχυτη υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα+++++ Μηνοειδής σπειραματονεφρίτιδα+++++

19 Σπειραματικές νόσοι - Κλινικά σύνδρομα Χρόνια Σπειραματονεφρίτιδα - Προοδευτική μείωση της νεφρικής λειτουργίας - Εμμένουσα λευκωματουρία και αιματουρία - Αρτηριακή υπέρταση Νόσος τελικού σταδίου Μη αναστρέψιμη νεφρική ανεπάρκεια % εξέλιξη διαφόρων τύπων ΣΝ: - Ταχέως εξελισσομένη → 90% - Μεταστρεπτοκοκκική → (1% στα παιδιά, 5% στους ενήλικες) - Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση →50-80% - Μεμβρανώδης → 40% - Μεμβρανοϋπερπλαστική → 50% - ΙgA νεφροπάθεια → 30-50%

20 Παθογένεια Σπειραματοπαθειών Μη ανοσοσυμπλεγματικές σπειραματοπάθειες Ανοσοσυμπλεγματικές σπειραματοπάθειες

21 Απελευθέρωση Αυξητικών Παραγόντων TGFβ, PDGF Σύνθεση Εικοσανοειδών LTB4, LTD4 TXA2, PGF2a Απελευθέρωση κυτοκινών ΙL1, IL6, IL2,TNF IFγ Απελευθέρωση Ριζών οξυγόνου Μόρια κυτταρικής προσκόλλησης Εξωγενές (ιός, βακτήριο, φάρμακο) Αντιγονικό ερέθισμα Ενδογενές Κυκλοφορούντα αντισώματα Κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα in situ σχηματισμός ή Eναπόθεση Ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπείραμα Ενεργοποίηση συμπληρώματος Ενεργοποίηση κυτταρικών μεσολαβητών της φλεγμονής Ουδετερόφιλα μακροφάγα, αιμοπετάλια Β&Τ λεμφοκύτταρα, μεσαγγειακά κύτταρα Απελευθέρωση Αυξητικών Παραγόντων TGFβ, PDGF Κυκλοφορούντα αντισώματα Κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα in situ σχηματισμός ή Eναπόθεση Ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπείραμα

22 Σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων Στην κυκλοφορία  σύνδεση αντισωμάτων με διαλυτά αντιγόνα Στα σπειράματα (in situ)  σύνδεση αντισωμάτων με σταθερά αντιγόνα του σπειράματος ή με αντιγόνα που έχουν παγιδευτεί στην περιοχή αυτή

23 Κατάταξη σπειραματικών νόσων: κλινική-παθογενετική-ιστολογική α.Πρωτοπαθείς σπειραματικές νόσοι Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα -Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων -Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα -IgA νεφροπάθεια

24 Κατάταξη σπειραματικών νόσων: κλινική-παθογενετική-ιστολογική Β. Δευτεροπαθείς σπειραματικές νόσοι Σπειραματικές νόσοι συνδεόμενες με νεφρωσικό σύνδρομο: -Διαβητική νεφροπάθεια -Αμυλοείδωση -Νόσος εναπόθεσης μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης -Άλλες: Νόσος Fabry,Λιποπρωτεϊνική σπειραματοπάθεια,ΣΕΛ Νόσοι συνδεόμενες με νεφριτικό σύνδρομο ή Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα: με ανοσοσυμπλέγματα - Anti-GBM σπειραματονεφρίτιδα - Henoch-Schonlein πορφύρα - ΣΕΛ - Άλλες: Μικτή νόσος συνδετικού ιστού, μικτή κρυοσφαιριναιμία Νόσοι συνδεόμενες με νεφριτικό σύνδρομο ή Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα -ΑNCA σπειραματονεφρίτιδες Νόσοι Βασικών μεμβρανών -Σύνδρομο Alport, νόσος λεπτής μεμβράνης, Σύνδρομο Nail Patella

25 Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα -Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων -Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση «Ποδοκυττοπάθειες»

26 Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα Πρώτη φορά συνδέθηκε με τον όρο λιποειδής νέφρωση → νεφρική νόσος με ελάχιστες σπειραματικές αλλοιώσεις Αρχές 20 ου αιώνα: περιγραφή ιστολογικών ευρημάτων FSGS → εκφυλιστικές σπειραματικές αλλοιώσεις στο πλαίσιο λιποειδούς νέφρωσης Μέσα 20 ου αιώνα: διαπίστωση της διαφορετικής κλινικής πορείας των ασθενών με ελάχιστες αλλοιώσεις από εκείνους με τμηματικές σκληρύνσεις Αδρή ταξινόμηση: Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Ανταπόκριση στα στεροειδή Φτωχή ανταπόκριση Καλή πρόγνωση Λιγότερο καλή πρόγνωση 1978: collapsing αλλοίωση → κακοήθης FSGS (συχνή στο πλαίσιο HIV) 1986: collapsing άλλοίωση σε μη HIV ασθενείς Μέσα δεκαετίας 1990: Ταξινόμηση Columbia→ Moρφολογική Ταξινόμηση

27 Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα Εστιακή τμηματική Σπειραματοσκλήρυνση Ταξινόμηση Columbia

28 Το Νεφρωσικό Σύνδρομο χωρίς ανοσοσυμπλέγματα τον 21 ο αιώνα Η προσοχή νεφρολόγων και παθολογοανατόμων εστιάζεται στο ρόλο των ποδοκυττάρων ως αιτιολογικών παραγόντων στην πρόκληση πρωτεϊνουρίας. Μελετάται η βιολογία, η λειτουργία, οι μηχανισμοί βλάβης και αντίδρασης στη βλάβη των ποδοκυττάρων.

29 Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα Ποδοκυττοπάθειες Ώριμο ποδοκύτταρο → μη διαιρούμενο κύτταρο Δομική ακεραιότητα = λειτουργική ακεραιότητα Μεταβολές φαινοτύπου → απώλεια λειτουργίας

30 Λειτουργίες του ποδοκυττάρου 1.Ρύθμιση σπειραματικής διαπερατότητας 2.Δομική υποστήριξη στις τριχοειδικές αγκύλες 3.Αναδόμηση (remodeling) της βασικής μεμβράνης 4.Ενδοκυττάρωση διηθούμενων πρωτεϊνών

31 Φυσιολογικές Ποδοειδείς προσεκβολές Απάλειψη Ποδοειδών προσεκβολών ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ (ΠΟΔΟΚΥΤΤΑΡΟ)

32 ΠΡΩΤΕΪΝΟΥΡΙΑ

33 Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα Ποδοκυττοπάθειες Kοινός παρανομαστής → απάλλειψη των ποδοειδών προσεκβολών: -μη ειδικό εύρημα -« σύμπτωμα» όχι νόσος -παρατηρείται σε πλήθος καταστάσεων

34 Αιτιολογία απάλειψης ποδοειδών προσεκβολών Ενδογενές Ποδοκυτταρικό Stress (μεταλλάξεις) Εξωγενές Ποδοκυτταρικό Stress Πυρήνας: WT1, PAX2, LMX1BΙική λοίμωξη: κυκλοφορία ιικής πρωτεϊνης Κυτταροσκελετός:Ακτινίνη-4Φάρμακα: parmidronate, interferon Tοξίνες: πουρομυκίνη, αδριαμυκίνη, Σχισμοειδές Διάφραγμα: NPHS1,NPHS2, CD2AP Λεμφοκίνες και παράγοντες διαπερατότητας Κυτταροπλασματική Μεμβράνη: ITGB4, TRPC6 Μηχανική (σπειραματομεγαλία) Μιτοχόνδρια: trna μεταλλάξεις, COQ2 μεταλλάξεις Οξεία ισχαιμία συνεπεία θρομβωτικής μικραγγειοπάθειας Μεταβολική: νόσος FabryAνοσοσυμπλέγματα: in situ εναπόθεση ή κυκλοφορούντα (μεμβρανώδης IgA, SEL) Eξωκυττάρια ουσία: LAMB2Μεταβολική: διαβήτης

35

36 ΝΕΑ Φυσιολογικό τριχοειδές

37

38 Σπειραματικές νόσοι που προκαλούν νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα Εστιακή τμηματική Σπειραματοσκλήρυνση

39 Φυσιολογικό σπείραμα Σπείραμα με FSGS, περιπυλαίος τύπος

40 NPSH2 mutations Autosoma Dominant FSGSl CD2AP mutations Finnish type NPHS1 mutations

41

42

43 Immunohistochemical evaluation of podocalyxin expression in glomerulopathies associated with nephrotic syndrome E Kavoura, H Gakiopoulou,H Paraskevakou, S Marinaki, G Agrogiannis, A Stofas, I Boletis, E Patsouris, A Lazaris First Department of Pathology, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens & Department of Nephrology, “Laiko” General Hospital of Athens Human Pathology (2011) 42, 227–235

44 νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα Εστιακή τμηματική Σπειραματοσκλήρυνση Η υποτροπιάζουσα FSGS στο νεφρικό μόσχευμα ↓ μοναδικό μοντέλο μελέτης της FSGS στον άνθρωπο Απουσία ιστολογικών αλλοιώσεων στα αρχόμενα στάδια παρά την πρωτεϊνουρία εύρους νεφρωσικού συνδρόμου Σε διαδοχικές βιοψίες, η εμφάνιση τμηματικών σκληρύνσεων παρατηρείται 2-8μήνες μετά την κλινική υποτροπή της νόσου

45 Τα προσβεβλημένα ποδοκύτταρα μπορούν να ακολουθήσουν 4 οδούς: Αναδιοργάνωση της αρχιτεκτονικής των ποδοειδών προσεκβολών Απάλειψη ΠΠ χωρίς αλλαγή του αριθμού των ποδοκυττάρων Απουσία αλλοιώσεων Στο Φωτονικό Μικροσκόπιο Νόσος Ελαχίστων Αλλοιώσεων MCD Αποπτωτική Οδός Κυτταρικός Θάνατος (↓αριθμού) Τμηματική Σκλήρυνση Εστιακή Τμηματική Σπειραματοσκλήρυνση FSGS Αναστολή ωρίμανσης Υπερπλασία ↑αριθμού ποδοκυττάρων Μεσαγγειακή σκλήρυνση Διάχυτη Μεσαγγειακή Σκλήρυνση Αποδιαφοροποίηση Υπερπλασία ↑↑↑αριθμού ποδοκυττάρων Collapse Collapsing Σπειραματοπάθεια

46 MCNFSGSDMS CG

47 Κi67 Ker Collapsing FSGS Barisoni et al Clin J Am Soc Nephrol 2: , 2007 ↓P27, P57  κυκλίνηςΑ

48 Ποδοκυττοπάθειες Κάθε μορφολογικός υποτύπος έχει τρεις πιθανές αιτιολογίες: ιδιοπαθή, γονιδιακή, αντιδραστική Σημαντική η προσπάθεια διαχωρισμού μεταξύ αυτών Παρότι η ποδοκυτταρική βλάβη μπορεί να είναι αντιδραστική και δευτεροπαθής μέσω μηχανισμού υπερδιήθησης, είναι σαφές ότι όχι όλοι οι π.χ. παχύσαρκοι και υπερτασικοί ασθενείς θα αναπτύξουν ποδοκυττοπάθεια → πιθανό γονιδιακό υπόστρωμα που προδιαθέτει για τη νόσο Ο ρόλος του γονιδιακού υποστρώματος στην ανάπτυξη ποδοκυττοπαθειών Γονιδιακή χαρτογράφηση εντόπισε πολυμορφίες στο γονίδιο της βαριάς αλύσου της μη-μυικής μυοσίνης 9 (ΜΥΗ 9) οι οποίοι παρουσιάζουν ισχυρή συσχέτιση με την FSGS και την ΗΙV-associated collapsing glomerulopathy

49 Θεραπευτικές προεκτάσεις Προσπάθεια πιο στοχευμένων θραπειών Ποδοκυττοπενικές βλάβες είναι πιθανό να ανταποκριθούν σε θεραπεία υποκατάστασης με αρχέγονα κύτταρα Υπερπλαστικές βλάβες του τύπου της Collapsing σπειραματοπάθειας είναι πιθανόν να ανταποκριθούν σε αντιυπερπλαστική θεραπεία Ο γονιδιακός έλεγχος και ο έλεγχος λοιμώξεων κρίνεται σημαντικός προς αποφυγή άσκοπης ανοσοκαταστολής

50 Κατάταξη σπειραματικών νόσων: κλινική-παθογενετική-ιστολογική α.Πρωτοπαθείς σπειραματικές νόσοι Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα -Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων -Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα -IgA νεφροπάθεια

51 Νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια Η πιο συχνή αιτία ιδιοπαθούς νεφρωσικού συνδρόμου στους λευκούς ενήλικες. Αυτόματη υποστροφή → 1/3 40% → τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια μετά 10 έτη Ιδιοπαθής → 80% (αυτοάνοση νόσος) Δευτεροπαθής → 20% (εξωγενή ιικά ή νεοπλασματικά αντιγόνα στο πλαίσιο λοιμώξεων, ΣΕΛ,νεοπλασμάτων, φαρμάκων) Ορισμός: συγκέντρωση ανοσοεναποθέσεων στην εξωτερική επιφάνεια της σπειραματικής βασικής μεμβράνης = ΥΠΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΑ → πάχυνση του τριχοειδικού τοιχώματος. Οι ανοσοεναποθέσεις αποτελούνται από IgG (κυρίως IgG4) και C5-9 (membrane attack complex/MAC) Οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις και η ενεργοποίηση του συμπληρώματος ευθύνονται για την απώλεια της λειτουργικότητας του τριχοειδικού τοιχώματος που προκαλεί πρωτεϊνουρία.

52 Απελευθέρωση Αυξητικών Παραγόντων TGFβ, PDGF Σύνθεση Εικοσανοειδών LTB4, LTD4 TXA2, PGF2a Απελευθέρωση κυτοκινών ΙL1, IL6, IL2,TNF IFγ Απελευθέρωση Ριζών οξυγόνου Μόρια κυτταρικής προσκόλλησης Εξωγενές (ιός, βακτήριο, φάρμακο) Αντιγονικό ερέθισμα Ενδογενές (νεοπάσία, DNA κτλ) Κυκλοφορούντα αντισώματα Κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα in situ σχηματισμός ή Eναπόθεση Ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπείραμα Ενεργοποίηση συμπληρώματος Ενεργοποίηση κυτταρικών μεσολαβητών της φλεγμονής Ουδετερόφιλα μακροφάγα, αιμοπετάλια Β&Τ λεμφοκύτταρα, μεσαγγειακά κύτταρα Απελευθέρωση Αυξητικών Παραγόντων TGFβ, PDGF Κυκλοφορούντα αντισώματα Κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα in situ σχηματισμός ή Eναπόθεση Ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπείραμα

53 Αλληλεπίδραση αντισωμάτων με ενδογενή συστατικά των βασικών μεμβρανών Εγγενή συστατικά των σπειραματικών βασικών μεμβρανών δυνατόν να αποτελούν στόχους αυτοαντισωμάτων –Πειραματικά μοντέλα μεμβρανώδους σπειραματοπάθειας (Νεφρίτιδα Heymann’s) –Πειραματικά μοντέλα anti-GBM σπειραματονεφρίτιδας

54 Νεφριτογόνα αντιγόνα Αυτοαντιγονικός στόχος νόσου Heymann → ποδοκυτταρική μεμβρανική πρωτεϊνη → μεγαλίνη/ gp330 (Kerjaschki & Farquhar) πρώτη ένδειξη ότι τα ποδοκύτταρα συμμετέχουν ενεργά στο σχηματισμό των ανοσοσυμπλεγμάτων στη μεμβρανώδη σπειραματοπάθεια

55 Η μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια τον 21 ο αιώνα: Από τους αρουραίους στους ανθρώπους Με οδηγό το πειραματικό μοντέλο της νεφρίτιδας Ηeymann αναζητείται το ανθρώπινο ισοδύναμο της μεγαλίνης Το ισοδύναμο αυτό ανακαλύφθηκε το 2002 από την ομάδα του Pierre Ronco. Μελετήθηκε η ανάπτυξη μεμβρανώδους σπειραματοπάθειας σε παιδιά των οποίων οι μητέρες είχαν γενετικό έλλειμμα της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης [neutral endopeptidase (NEP)] → αντιγόνο εντοπιζόμενο στη μεμβράνη των ποδοκυττάρων Οι μητέρες ανάπτυξαν αντισώματα έναντι της NEP τα οποία αντέδρασαν με την NEP στα εμβρυικά σπειράματα και οδήγησαν στην ανάπτυξη τυπικής μεμβρανώδους σπειραματοπάθειας. Οι μελέτες αυτές απέδειξαν ότι ενδογενή ποδοκυτταρικά αντιγόνα ευθύνονται για τον in situ σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων.

56

57 Ιn situ σχηματισμός ανοσοεναποθέσεων Μεγαλίνη Ουδέτερη ενδοπεπτιδάση Pathomechanisms and molecular basis of membranous glomerulopathy Dontscho Kerjaschki, ΤΗΕ LANCET 2004

58 Νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανώδης Σπειραματοπάθεια 2 ος μεγάλος σταθμός στην εξακρίβωση της παθογένειας της μεμβρανώδους σπειραματοπάθειας: David Salant 2009 : 70% των ασθενών με ιδιοπαθή μεμβρανώδη σπειραματοπάθεια έχουν κυκλοφορούντα αντισώματα έναντι μιας πρωτε ΐ νης 185 kd σπειραματικής προέλευσης. Το αντιγόνο ταυτοποιήθηκε ως ο υποδοχέας της φωσφολιπάσης Α2 (phospholipase A2 receptor PLA2R ). Τα κυκλοφορούντα αντισώματα έναντι του PLA2R είναι κατεξοχήν τάξης IgG4. Oι μελέτες αυτές συνηγορούν έντονα ότι στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη σπειραματοπάθεια οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις σχηματίζονται μέσω σύνδεσης αυτοαντισωμάτων με ενδογενή ποδοκυτταρικά αντιγόνα. Και άλλα ποδοκυτταρικά αντιγόνα είναι πιθανό να εντοπιστούν στο μέλλον. Beck LH, Jr., Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, Klein JB, and Salant DJ: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2009, 361:11-21

59 Membranous glomerulopathy: the evolving story Pierre Ronco and Hanna Debiec Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010, 19:254–259

60 Νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανώδης Σπειραματοπάθεια Από το σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων στην εκδήλωση πρωτεϊνουρίας- Ο ρόλος του συμπληρώματος: Απουσία C3 → αποτυχία ανάπτυξης πρωτεϊνουρίας παρά την παρουσία ανοσοσυμπλεγμάτων. η ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας εξαρτάται από την ενεργοποίηση του συμπληρώματος και όχι από την παρουσία ουδετεροφίλων.

61 Μετά την ενεργοποίηση του συμπληρώματος από το ανοσοσύμπλεγμα Η εναλλακτική οδός του συμπληρώματος ενεργοποιείται αυτόματα και ελέγχεται από τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος:  εκφράζονται στην ποδοκυτταρική επιφάνεια  δυσλειτουργία ή αναστολή τους Ενεργοποίηση του C5b9

62 Μαθήματα από τα πειραματικά μοντέλα και τις μοριακές μελέτες για την ανθρώπινη μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα Ανάδειξη της σημασίας του ποδοκυττάρου για την ανάπτυξη της νόσου παρέχοντας αντιγονικούς στόχους για κυκλοφορούντα αντισώματα → in-situ σχηματισμός σπειραματικών ανοσοεναποθέσεων Συμπλήρωμα, οι ρίζες οξυγόνου, η υπεροξειδίωση των λιπιδίων → τα απαραίτητα εκτελεστικά όργανα για την πραγματοποίηση της σπειραματικής βλάβης → δυνητικοί στόχοι συμπτωματικής αντιμετώπισης του νεφρωσικού συνδρόμου Κerjaschky D, Lancet 2004

63 C5b9 Ενεργοποίηση φωσφολιπάσης Α2 Αποσύνδεση νεφρίνης ↓έκφραση α3β1 ιντεγκρίνης ρίζες οξυγόνου Βλάβη GBM Αποσύνδεση ποδοειδών προσεκβολών μεταξύ τους και από GBM Πρωτεϊνουρία

64

65 Νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανώδης Σπειραματοπάθεια

66 Φυσιολογικό τριχοειδές Μεμβρανώδης Σπειραματοπάθεια

67 Σπειραματικές νόσοι που προκαλούν νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανώδης Σπειραματοπάθεια

68 Μεμβρανώδης Σπειραματοπάθεια

69

70

71

72 Θεραπευτικές προοπτικές με βάση τα νέα παθογενετικά δεδομένα Στοχευμένες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες αντιγόνο-ειδικές Σκοπός: δημιουργία ειδικής ανοχής σε αυτό-αντιδρώντα ανοσολογικά κύτταρα χωρίς να επηρεάζεται η γενική ανοσολογική αντίδραση Προϋπόθεση: ταυτοποίηση των ειδικών παθογόνων επιτόπων 2 επίτοποι έχουν ταυτοποιηθεί στο μόριο της NEP Pierre Ronco & Hanna Debiec Membranous Glomerulopathy: the evolving story Current Opinion in Nephrology 2010, 19:

73 Κατάταξη σπειραματικών νόσων: κλινική-παθογενετική-ιστολογική α.Πρωτοπαθείς σπειραματικές νόσοι Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα -Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων -Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα -IgA νεφροπάθεια

74 Απελευθέρωση Αυξητικών Παραγόντων TGFβ, PDGF Σύνθεση Εικοσανοειδών LTB4, LTD4 TXA2, PGF2a Απελευθέρωση κυτοκινών ΙL1, IL6, IL2,TNF IFγ Απελευθέρωση Ριζών οξυγόνου Μόρια κυτταρικής προσκόλλησης Εξωγενές (ιός, βακτήριο, φάρμακο) Αντιγονικό ερέθισμα Ενδογενές (νεοπάσία, DNA κτλ) Κυκλοφορούντα αντισώματα Κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα in situ σχηματισμός ή Eναπόθεση Ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπείραμα Ενεργοποίηση συμπληρώματος Ενεργοποίηση κυτταρικών μεσολαβητών της φλεγμονής Ουδετερόφιλα μακροφάγα, αιμοπετάλια Β&Τ λεμφοκύτταρα, μεσαγγειακά κύτταρα Απελευθέρωση Αυξητικών Παραγόντων TGFβ, PDGF Κυκλοφορούντα αντισώματα Κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα in situ σχηματισμός ή Eναπόθεση Ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπείραμα

75 Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα - Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (ΜΥΣΝ) Mορφολογικό πρότυπο σπειραματικής βλάβης χαρακτηριζόμενο από –↑ της μεσαγγείου ουσίας και της κυτταροβρίθειας & –Πάχυνση των σπειραματικών βασικών μεμβρανών Το πρότυπο αυτό μπορεί να συνοδεύεται από εναποθέσεις ανοσοσφαιρινών ή/και συμπληρώματος στα σπειράματα ή να παρατηρηθεί σε καταστάσεις όπως η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια. Ο όρος μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα χρησιμοποιείται περισσότερο για τις περιπτώσεις όπου υπάρχουν σπειραματικές εναποθέσεις σφαιρινών και/ή συμπληρώματος

76 Nεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Υπενδοθηλιακές και μεσαγγειακές εναποθέσεις → οξεία ή παρατεταμένη ενδοθηλιακή βλάβη (απώλεια θυρίδων, θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, αποκόλληση ενδοθηλιακών κυττάρων) με φλεγμονή → διεύρυνση υπενδοθηλιακού χώρου, «μεσαγγειοποίηση» + ενδοθηλιακή αναγέννηση → εικόνα αναδιπλασιασμού βασικών μεμβρανών

77 Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (ΜΥΣΝ)

78 Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα

79

80 Σπειραματικές νόσοι που προκαλούν νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (ΜPGN) 3 τύποι MPGN τύπου Ι : συνδέεται με χρόνιες λομώξεις όπως ιογενή ηπατίτιδα, με κρυοσφαιριναιμία, νεφρίτιδα του λύκου MPGN τύπου ΙΙ: χαρακτηριστική εμφάνιση στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο → πυκνή οσμιόφιλη μετατροπή της σπειραματικής βασικής μεμβράνης → Νόσος πυκνών εναποθέσεων (Dense Deposit Disease) MPGN τύπου ΙΙΙ: είτε συνδυάζει γνωρίσματα της MPGN τύπου Ι και υποεπιθηλιακές εναποθέσεις παρόμοιες με αυτές της μεμβρανώδους σπειραματοπάθειας (Burkholder type) είτε χαρακτηρίζεται από διασπάσεις και στιβάδωση των σπειραματικών βασικών μεμβρανών (Strife type) Παθογένεια : διαφορετική στους 3 τύπους. Σε όλους καθοριστικός ο ρόλος του συμπληρώματος

81 Κυκλοφορία Αg- Ab Eμμένουσα αντιγοναιμία ή διαταραχής της κάθαρσης Σπειραματική εναπόθεση ή in situ σχηματισμός Αναλόγως μεγέθους/φορτίου Επιστράτευση ουδετεροφίλων, μακροφάγων Ενεργοποίηση της κλασσικής οδού του συμπληρώματος Πρωτεάσες και οξειδωτικοί παράγοντεςΚυτοκίνες και αυξητικοί παράγοντες Υπερπλασία μεσαγγειακών κυττάρων Αύξηση μεσαγγειακής ουσίας Τροποποίηση διαπερατότητας ΒΜ Λευκωματουρία +↓GFR ΜΥΣΝ Ι

82 Κοινό στοιχείο και στους 3 τύπους Υποσυμπληρωματιναιμία «Υποσυμπληρωματιναιμική επίμονη ΣΝ» West et al J Pediatr 1965 Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα

83 ↓ C3 ↑ κατανάλωση↓ σύνθεση Εξωαγγειακή αποδόμηση Νεφριτικοί παράγοντες που αποδομούν το C3 ΝeFa MYSN II NeFt MYΣΝ ΙΙΙ C4NeF ΜΥΣΝ Ι Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα

84 C4NeF ΜΥΣΝ Ι σταθεροποιεί τη C3 convertase της κλασσικής οδού (C4b2a) → συνεχή διάσπαση του C3 ↓ C4 και C3 NeFt MYΣΝ ΙΙΙ σταθεροποιεί την C5 κονβερτάση της εναλλακτικής οδού ενεργοποίηση των τελικών πρωτεϊνών του συμπληρώματος → ενεργοποίηση των τελικών πρωτεϊνών του συμπληρώματος C5,6,7,8,9 ↓C5 C3 τελικά συστατικά και προπερδίνη. ΝeFa MYSN II σταθεροποιεί την C3 convertase της εναλλακτικής οδού (C3bBbP) προλαμβάνοντας τη διάσπασή της από τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες Η και Ι.

85

86 Κατάταξη σπειραματικών νόσων: κλινική-παθογενετική-ιστολογική α.Πρωτοπαθείς σπειραματικές νόσοι Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα -Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων -Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα -IgA νεφροπάθεια

87 Νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα Ακολουθεί ποκίλες λοιμώξεις: από βακτήρια, ιούς, παράσιτα, μύκητες, ρικέτσιες Κλασσικές αιτίες: β- αιμολυτικός στρεπτόκοκκος ομάδας Α και σταφυλόκοκκοι Κλινική και ιστολογική εικόνα: οξεία σπειραματονεφρίτιδα Τα συμπτώματα οξείας σπειραματονεφρίτιδας εμφανίζονται μερικές εβδομάδες μετά τη λοίμωξη Παθογένεια: ανοσοσυμπλεγματική Νεφριτογόνα αντιγόνα: δεν έχουν πλήρως ταυτοποιηθεί

88 Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα Πειραματικά μοντέλα οξείας ορονοσίας μετά την εισαγωγή ετερόλογων πρωτεϊνών ↓ εικόνα ~ οξείας μεταστρεπτοκοκκικής σπειραματονεφρίτιδας Η σπειραματική βλάβη αρχίζει κατά τη φάση ↓Αg λόγω σύνδεσής του με το Αb και εμφάνισης κυκλοφορούντων Ag-Ab και εκφράζεται κλινικά με την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας.

89 Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα Παθογένεια 1. Σπειραματική εναπόθεση κυκλοφορούντων Ag-Ab 2. In situ σχηματισμός Ag-Ab 3. In situ εναπόθεση κατιονικών βακτηριακών μορίων → άμεση βλάβη ή ενεργοποίηση του συμπληρώματος εν τη απουσία ανοσοσφαιρινών 4. Συνδυασμός των ανωτέρω Η πιθανή άμεση ενεργοποίηση του συμπληρώματος από βακτηριακές πρωτεϊνες εξηγεί την κυρίαρχη παρουσία C3 με ↓ ή καθόλου Ig σε πολλές περιπτώσεις ΟΜΛΣΝ.

90 Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα Παθογένεια Δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων (Strept Ag-Ig) Ags: exotoxin B, glyceraldehyde phospahate dehadrogenase (PA-Ag) - Ασθενείς με APSGN: ↑Ab έναντι exotoxin B (SpeB), PA-Ag JASN 2005;16: Φυσιολογικός μάρτυρας

91 Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα

92 Επιθηλιακό κύτταρο Ποδοειδείς προσεκβολές Βασική μεμβράνη Ανοσοσυμπλέγματα Ενδοθήλιο Μεσάγγειο Η υπόθεση της παθογένειας της οξείας σπειραματικής βλάβης από κυκλοφορούντα Ag-Ab

93 Garland patternStarry Sky patternMesangial pattern

94

95 ΗΜ Υποεπιθηλιακές εναποθέσεις (Humps)

96 Κατάταξη σπειραματικών νόσων: κλινική-παθογενετική-ιστολογική α.Πρωτοπαθείς σπειραματικές νόσοι Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα -Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων -Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα -IgA νεφροπάθεια

97 Αιματουρία με ανοσοσυμπλέγματα IgA νεφροπάθεια H συχνότερη μορφή πρωτοπαθούς σπειραματονεφρίτιδας παγκοσμίως (με ευρεία γεωγραφική διακύμανση) Ορισμός: παρουσία κυρίαρχων (dominant) ή συγκυρίαρχων (co-dominant) μεσαγγειακών εναποθέσεων IgA σφαιρίνης 95%: συνυπάρχει C3 κλάσμα του συμπληρώματος Πρωτοπαθής – στο πλαίσιο Ηenoch-Schonlein πορφύρας – ή δευτεροπαθής στο πλαίσιο πλήθους εξωνεφρικών νοσημάτων κυρίως του γαστρεντερικού ή του ήπατος 2 κύριοι τρόποι κλινικής εκδήλωσης: –Ασυμπτωματική –Μακροσκοπική αιματουρία Όταν η μακροσκοπική αιματουρία είναι το κυρίαρχο σύμπτωμα αυτό συνήθως παρατηρείται κατά τη διάρκεια ή 1-2 μέρες μετά λοίμωξη (συνηθέστερα φαρυγγίτιδα ή αμυγδαλίτιδα) (δδ από μεταστρπτοκοκκική)

98 Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα IgA νεφροπάθεια

99 Μεσαγγειακά ανοσοσυμπλέγματα

100 ΙgA νεφροπάθεια

101

102

103 Υπότυποι: IgA 1, IgA 2 Πλασματοκύτταρα γαστρεντερικής οδού και αναπνευστικού συστήματος Παράγουν IgA 1 και IgA 2 Πλασματοκύτταρα του μυελού των οστών, των λεμφαδένων και του σπλήνα Παράγουν IgA 1 Νεφρός (σπείραμα): Ανιχνεύεται IgA 1 σε IgA νεφροπάθεια Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα IgA νεφροπάθεια

104 Παθολογική γαλακτοζυλίωση της IgA 1 ανοσοφαιρίνης (μειωμένη δραστηριότητα της β1,3-γαλακτοζυλ-τρανσφεράσης των λευκοκυττάρων) Παθολογική IgA 1 που οδηγεί στην παραγωγή αντισωμάτων και ανoσοσυμπλεγμάτων που εναποτίθενται στο μεσάγγειο (παρουσία ειδικού υποδοχέα με υψηλή συγγένεια στην υπογαλακτοζυλιωμένη IgA 1 ) Ενεργοποίηση συμπληρώματος και έναρξη φλεγμονώδους αντίδρασης Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα IgA νεφροπάθεια

105 Σύνδεση IgA με υποδοχείς IgA στα μεσαγγειακά κύτταρα → προφλεγμονώδη & προϊνωτικό φαινότυπο του μεσαγγειακού κυττάρου Απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL1,IL6,παράγοντας συνάθροισης των αιμοπεταλίων) Έκκριση ινονεκτίνης Έκφραση mRNAs κολλαγόνων τύπου Ι και IV Έκφραση mRNA πρoϊνωτικού TGFβ Έκκριση TGFβ

106 Σύνθεση IgA Κάθαρση IgA Δεξαμενή κυκλοφορούσας IgA Παθογόνος IgA Κάθαρση μεσαγγειακής IgA μεσαγγειακή εναπόθεση IgA Σπειραματικές αντιδράσεις στην εναπόθεση IgA Aπουσία Αντίδρασης ↔  ↑ μεσαγγειακής ουσίας±κυττάρων ↔ Μηνοειδική ΣΝ Ασυμπτωματική Μακροσκοπική αιματουρία και πρωτεϊνουρία Οξεία ή ταχέως εξελισσόμενηΣΝ Προοδευτική χρόνια ΣΝ Συστηματικό διαμέρισμα IgA βλεννογονικό διαμέρισμα IgA

107 Κατάταξη σπειραματικών νόσων: κλινική-παθογενετική-ιστολογική Β. Δευτεροπαθείς σπειραματικές νόσοι Σπειραματικές νόσοι συνδεόμενες με νεφρωσικό σύνδρομο: -Διαβητική νεφροπάθεια -Αμυλοείδωση -Νόσος εναπόθεσης μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης -Άλλες: Νόσος Fabry,Λιποπρωτεϊνική σπειραματοπάθεια,ΣΕΛ Νόσοι συνδεόμενες με νεφριτικό σύνδρομο ή Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα: με ανοσοσυμπλέγματα -Anti-GBM σπειραματονεφρίτιδα -ΣΕΛ -Henoch-Schonlein πορφύρα - Άλλες: Μικτή νόσος συνδετικού ιστού, μικτή κρυοσφαιριναιμία Νόσοι συνδεόμενες με νεφριτικό σύνδρομο ή Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα -ΑNCA σπειραματονεφρίτιδες

108 Σπειραματικές νόσοι - Κλινικά σύνδρομα Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα Κλινικός όρος: Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα Μορφολογικό πρότυπο : Μηνοειδής σπειραματονεφρίτιδα = μηνοειδείς σχηματισμοί σε > 50% των σπειραμάτων 1) Αντι-GBM ΣΝ : 15% ( 50% : πνευμονική τριχοειδίτιδα/σύνδρομοGoodpasture) 2) Ανοσοσυμπλεγματική ΣΝ : 24% 3) Ανοσοπενική ΣΝ: 60% (80%: παρουσία ΑNCA→ ΑNCA σχετιζόμενη μηνοειδής σπειραματονεφρίτιδα) - ¾ των ασθενών με ΑNCA σπειραματονεφρίτιδα έχουν συστηματική αγγειίτιδα μικρών αγγείων όπως μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPO- ANCA) ή νόσο Wegener (PR3-ANCA) ή σ.Churg-Strauss

109

110 Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα Η anti-GBM και η ΑΝCA ΣΝ αποτελούν κατά σειρά τις πιο επιθετικές μορφές ΣΝ με την υψηλότερη συχνότητα οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και τα υψηλότερα ποσοστά μηνοειδών σχηματισμών κατά τη διάγνωση.

111 Αλληλεπίδραση αντισωμάτων με εγγενή συστατικά των βασικών μεμβρανών Πειραματική anti-GBM νεφρίτιδα μπορεί να επαχθεί από 1.την παθητική χορήγηση ετερόλογων anti-GBM αντισωμάτων (νεφροτοξικός ορός ή νεφρίτιδα Masugi) ή 2.από την ενεργό ανοσοποίηση των ζώων με ετερόλογα GBM αντιγόνα που οδηγούν στην ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων (πειραματική αυτοάνοση σπειραματονεφρίτιδα)

112 Anti-GBM σπειραματονεφρίτιδα Παρουσία αντισώματος (IgG) κατά της α 3 αλύσου του κολλαγόνου IV [α 3 (IV)NC 1 domain] ↓ Καθήλωση συμπληρώματος ↓ Επιστράτευση ουδετεροφίλων και μονοκυττάρων ↓ Παραγωγή πρωτεασών ↓ Διάσπαση τριχοειδικού τοιχώματος και της κάψας του Bowman → Νεκρωτική βλάβη→Μηνοειδής σχηματισμός

113

114 Anti-GBM σπειραματονεφρίτιδα anti-GBM ΣΝ σε μεταμοσχευμένους με νόσο Alport (μεταλλάξεις στις α3, α4, α5 αλυσίδες του κολλαγόνου IV) ↓ Ο λήπτης αναπτύσσει Ab στο «άγνωστο» GBM αντιγόνο του μοσχεύματος ↓ Αg-Ab στις σπειραματικές βασικές μεμβράνες του μοσχεύματος ↓ σπειραματονεφρίτιδα Ωστόσο: ΣΝ → ↓% μεταμοσχευμένων (παρεμβολή γονιδιακών παραγόντων) Παθογένεια

115 Παθογένεια ANCA– Σπειραματονεφρίτιδας Παρότι ανοσοπενική, πρόκειται για αυτοάνοση κατάσταση οφειλόμενη στην παρουσία ΑΝCA (anti neutrophilic cytoplasmic antibodies). Αλληλουχία γεγονότων: 1. ANCA-αντιγόνα (MPO και PR3) εκτίθενται από το κυτταρόπλασμα στην επιφάνεια των ουδετεροφίλων υπό τη δράση κυτοκινών 2. Τα ουδετερόφιλα ενεργοποιούνται είτε μέσω άμεσης σύνδεσης ANCA- αντιγόνων και αντισωμάτων στην επιφάνεια του ουδετερόφιλου είτε μέσω του Fc υποδοχέα ο οποίος δεσμεύει ΑNCA ανοσοσυμπλέγματα που βρίσκονται στο μικροπεριβάλλον των ουδετεροφίλων και στα αγγειακά τοιχώματα 3. Τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα προσκολλώνται στο τοίχωμα των μικρών –κυρίως- αγγείων σε στενή σχέση με το ενδοθήλιο 4. Απελευθερώνουν τοξικούς μεταβολίτες οξυγόνου και λυτικά ένζυμα που προκαλόύν νεκρωτική βλάβη στο αγγειακό τοίχωμα και στον πέριξ ιστό.

116

117 Ένας υποτύπος ANCA αντισωμάτων που κατευθύνονται εναντίον της LAMP2 πρωτεΐνης (lysosomal associated membrane protein 2) ανευρίσκεται σε >90% των ΑΝCA+ ασθενών με ανοσοπενική ταχέως εξελισσομένη σπειραματονεφρίτιδα. Kain R, Exner M, Brandes R, Ziebermayr R, Cunningham D, Alderson CA, Davidovits A, Raab I, Jahn R, Ashour O, Spitzauer S, Sunder-Plassmann G, Fukuda M, Klemm P, Rees AJ, Kerjaschki D Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis. Nat Med. 2008;14(10):

118 Λύση της συνέχειας των τριχοειδικών βασικών μεμβρανών ↓ Πρωτεϊνες του πλάσματος + πρωτεϊνες της πήξης → πρόσβαση στη Βωμάνειο κοιλότητα → επαφή με προπηκτικές ή θρομβογόνες επιφάνειες π.χ. προϊόντα ιστικής νέκρωσης ↓ Πολυμερισμός ινικής → αδυναμία λύσης από τους ινωδολυτικούς μηχανισμούς ↓ Μηνοειδείς Σχηματισμοί

119

120

121

122

123 ΜΗΝΟΕΙΔΕΙΣ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΙ Αποτέλεσμα υπερπλασίας των τοιχωματικών κυττάρων της Βωμανείου κάψας με την ινική να χρησιμεύει ως σκαλωσιά και ως μιτογόνος παράγοντας.

124 Μηνοειδείς σχηματισμοί Διχογνωμία όσον αφορά την κυτταρική τους προέλευση –Επιθηλιακά κύτταρα –Μονοκύτταρα Η σύγχυση εντείνεται καθώς η σύνθεσή τους ποκίλλει χρονικά και αναλόγως νόσου: στις ανοσοσυμπλεγματικές σπειραματονεφρίτιδες φαίνεται να αποτελούνται κυρίως από επιθηλιακά κύτταρα Στις ANCA και σοβαρές νεκρωτικές anti-GBM ΣΝ με εκτεταμένη διάσπαση της Βωμανείου κάψας έχει παρατηρηθεί ικανή αναλογία μακροφάγων Η επιθηλιακή προέλευσή τους ενισχύεται από τα ευρήματα του ΗΜ όπου: –Τα κύτταρα των ΜΣ → διακριτά υπερμικροσκοπικά επιθηλιακά γνωρίσματα (διακυττάριες γέφυρες) ενώ στερούνται χαρακτηριστικά μακροφάγων (άφθονα λυσοσώματα)

125 Εξέλιξη Μηνοειδών Σχηματισμών Λύση δια μέσου απόπτωσης Εξέλιξη σε ινοκυτταρικούς και ινώδεις ΜΣ –σύνθεση κολλαγόνου από παράγοντες των επιθηλιακών κυττάρων ή/και από ινοβλάστες που εισέρχονται από το περισπειραματικό διάμεσο υπόστρωμα –Η ινονεκτίνη → χημειοτακτικός παράγοντας των ινοβλαστών προέρχεται είτε από το πλάσμα κατευθείαν είτε εν συνεχεία από τα επιθηλιακά κύτταρα –Ο TGFβ → παραγωγή κολλαγόνου από τις ινοβλάστες → αναστολή πολ/σμού επιθηλιακών κυττάρων

126

127 Κατάταξη σπειραματικών νόσων: κλινική-παθογενετική-ιστολογική α.Πρωτοπαθείς σπειραματικές νόσοι Νεφρωσικό σύνδρομο: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα -Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων -Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Νεφρωσικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια Νεφρωσικό ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Αιματουρία ή νεφριτικό σύνδρομο: με ανοσοσυμπλέγματα -Οξεία μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα -IgA νεφροπάθεια

128 Κατάταξη σπειραματικών νόσων: κλινική-παθογενετική-ιστολογική Β. Δευτεροπαθείς σπειραματικές νόσοι Σπειραματικές νόσοι συνδεόμενες με νεφρωσικό σύνδρομο: -Διαβητική νεφροπάθεια -Αμυλοείδωση -Νόσος εναπόθεσης μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης -Άλλες: Νόσος Fabry,Λιποπρωτεϊνική σπειραματοπάθεια,ΣΕΛ Νόσοι συνδεόμενες με νεφριτικό σύνδρομο ή Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα: με ανοσοσυμπλέγματα - Anti-GBM σπειραματονεφρίτιδα - Henoch-Schonlein πορφύρα - Άλλες: Μικτή νόσος συνδετικού ιστού, μικτή κρυοσφαιριναιμία Νόσοι συνδεόμενες με νεφριτικό σύνδρομο ή Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα: χωρίς ανοσοσυμπλέγματα -ΑNCA σπειραματονεφρίτιδες

129 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Κάθε κλινικό σύνδρομο έχει πολλαπλές πιθανές ιστολογικές εμφανίσεις και πολλαπλές πιθανές παθογένειες Μία συγκεκριμένη ιστολογική εικόνα έχει περισσότερες από μία πιθανές κλινικές εικόνες Ωστόσο: τα συχνά πράγματα είναι συχνά Η στενή συνεργασία και ανταλλαγή πληροφοριών είναι απαραίτητη για τη σωστή διάγνωση

130 Ευχαριστώ


Κατέβασμα ppt "ΣΠΕΙΡΑΜΑΤOΠAΘΕΙΕΣ Χ. Γακιοπούλου Παθολογοανατόμος-Επίκουρη Καθηγήτρια Α’ Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Διευθυντής-Καθηγητής: Ε.Πατσούρης."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google