Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

ΜΟΡΙΑΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΜΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ & ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Νόννη Αφροδίτη Ιατρός Παθολογοανατόμος.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "ΜΟΡΙΑΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΜΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ & ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Νόννη Αφροδίτη Ιατρός Παθολογοανατόμος."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΜΟΡΙΑΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΜΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ & ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Νόννη Αφροδίτη Ιατρός Παθολογοανατόμος

2 ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Πολυσταδιακή καρκινογένεση Κεντρικός ρόλος των γενετικών αλλαγών Διάγνωση Θεραπεία Πρόληψη DNA μικροσυστοιχίες Βιολογικός χαρακτηρισμός Θεραπευτική απόφαση

3 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ κληρονομικοί παράγοντες   Καρκίνος μαστούετερογενής νόσος περιβαλλοντικοί παράγοντες Συσσώρευση γενετικών & επιγενών αλλοιώσεων - ηλικία - παχυσαρκία Παράγοντες- λήψη αλκοόλ κινδύνου- έκθεση στα οιστρογόνα - μαστογραφική πυκνότητα - οικογενειακό ιστορικό   Οικογενής τύπος 20% όλων των καρκίνων του μαστού διάκριτη παθογένεση με εμπλοκή ιδιαίτερων γονιδίων

4 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ Περίπου ½ των οικογενών καρκίνων οφείλονται σε γενετικές μεταλλάξεις ογκοκατασταλτικών γονιδίων, που διαφυλάσσουν τη γονιδιακή πιστότητα. 1. BRCA1 και BRCA2 2. Άλλα ογκοκατασταλτικά γονίδια σχετιζόμενα με σπάνια σύνδρομα οικογενούς καρκίνουp53, PTEN, ATM. 3. Επιπρόσθετα γονίδια χαμηλού έως μέτριου κινδύνου CHEK2, BRIP1, PALB2, NBS1, RAD50 και τα γονίδια επιδιόρθωσης MSH2 και MLH 120γονίδια ελέγχου του κυτταρικού κύκλου υποψήφιαγονίδια μεταβολισμού των στεροειδών ορμονών γονίδιαγονίδια παθογενετικής οδού κυτταρικής σηματοδότησης

5 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

6 BRCA1 & BRCA2   BRCA117q12-21Κλασικά ογκοκατα-   BRCA213q12-13σταλτικά γονίδια   Ένα κληρονομούμενο αντίγραφο με έλλειμμα προδιάθεση ανάπτυξης καρκίνου.   Η απώλεια του αλληλίου wild-typeογκογένεση   Κωδικοποιούν μεγάλες πολυλειτουργικές πρωτείνες με πολλαπλές θέσεις αλληλεπίδρασης πρωτείνης με πρωτείνη.

7 BRCA1 3 κύρια λειτουργικά χαρακτηριστικά 1. 1.Αμινο-τελικό στρογγυλό άκροκάνει ετεροδιμερή με την πρωτείνη BARD1 (BRCA1-associated ring domain 1) Δύο πυρηνικής εντόπισης σήματα και μια θέση πρόσδεσης για τa p53, MYC, Rb καθώς και μια BRCA1- αλληλεπιδρούσα πρωτείνη με το συστατικό CRAB1 (ZBRK1) βοηθά στη μεταγραφή Μια μεγάλη περιοχή εντοπιζόμενη στο άκρο C, που απαιτείται για τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και για λειτουργίες που σχετίζονται με την επιδιόρθωση του DNA.

8 BRCA1   Παραμένει ασαφές ποια από τις πολλές λειτουργίες του συνεισφέρει στον ειδικό του ρόλο σαν κύριο γονίδιο ευαισθησίας για τον καρκίνο του μαστού και της ωοθήκης.   Γενικά, σε συνδυασμό με άλλες πρωτείνες, το BRCA1 συνεισφέρει σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένων του ανασυνδυασμού των ομολόγων, της απάντησης στην καταστροφή του DNA, του ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, της ρύθμισης της μεταγραφής, της τροποποίησης της χρωματίνης, του αναδιπλασιασμού των κεντροσωμάτων και της απενεργοποίησης του χρωμοσώματος Χ.

9 BRCA2 Περιέχει δύο σημεία πυρηνικής εντόπισης Συμμετέχει στις ακόλουθες λειτουργίες   Επιδιόρθωση της διπλής έλικας   Ανασυνδυασμός της μίτωσης και της μείωσης   Ανασυνδυασμός του DNA   Επιδιόρθωση ομολόγων   Μεταγραφή   Ανασυνδυασμός χρωματίνης   Διπλασιασμός κεντροσωμάτων   Κυτοκίνηση BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται λειτουργικά γονίδια προσοχής (care takers)βοηθούν στη γονιδιακή σταθερότητα μέσω πολλών οδών.

10 BRCA1 & BRCA2 >1000 μεταλλάξεις έχουν βρεθεί στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 Μεταλλάξεις στα BRCA1 και BRCA2γενετική αστάθειααλλαγές σε γονίδια – κλειδιά, συμπεριλαμβανομένων ογκοκατασταλτικών γονιδίων και / ή ογκογονιδίων.

11 BRCA1 / BRCA2 φορείς   Οι γυναίκες που φέρουν μετάλλαξη κινδυνεύουν να αναπτύξουν καρκίνο μαστού ή ωοθηκών BRCA1BRCA %10-63%

12 Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά   Κάποια κύρια παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά μπορούν να βοηθήσουν στη διάκριση των καρκινωμάτων μαστού σε εκείνα με μετάλλαξη στο BRCA1 και σε εκείνα με μετάλλαξη στο BRCA2.

13 Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Καρκινώματα μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Υψηλός βαθμός κακοήθειας Αυξημένος πυρηνικός πλειομορφισμός Υψηλός μιτωτικός δείκτης Μικρή σωληνώδη διαφοροποίηση Απωθητικού τύπου όρια στην περιφέρεια Λεμφοκυτταρική διήθηση Πρότυπο ανάπτυξης μυελοειδούς ή άτυπου μυελοειδούς καρκινώματος Μικρής έκτασης μη διηθητικό (in situ) καρκίνωμα Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 349(9064): , 1997 Lakhani SR et al. J Natl Cancer Inst 90(15): , 1998 Lakhani SR et al. Breast Cancer Res 1(1):31-5, 1999 Van de Vijver MJ. Breast Cancer Res 1(1):27-30, 1999 Lakhani SR et al. Clin Cancer Res 6(3):782-9, 2000

14 Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Lakhani SR et al. Breast Cancer Res 1(1):31-5, 1999

15 Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Lakhani SR et al. Breast Cancer Res 1(1):31-5, 1999

16 Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Καρκινώματα μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Ετερογενή καρκινώματα Ειδικά χαρακτηριστικά Σχετικά υψηλού βαθμού κακοηθείας Μικρή σωληνώδη διαφοροποίηση Απωθητικά όρια στην περιφέρεια Μικρή μιτωτική δραστηριότητα Συσχέτιση με σωληνώδες / λοβιακό καρκίνωμα Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 349(9064): , 1997 Lakhani SR et al. J Natl Cancer Inst 90(15): , 1998 Lakhani SR et al. Breast Cancer Res 1(1):31-5, 1999 Van de Vijver MJ. Breast Cancer Res 1(1):27-30, 1999 Lakhani SR et al. Clin Cancer Res 6(3):782-9, 2000 Palacios J et al. Clin Cancer Res 9(10 Pt 1): , 2003

17 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Ορμονικοί υποδοχείς   ER (-)χαρακτηριστικό σε 63-90% Θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με τον υψηλό βαθμό κακοήθειας των καρκινωμάτων. Όμως, η απουσία ER είναι 4-8 φορές συχνότερη στα BRCA1 καρκινώματα απ’ ότι στα υψηλόβαθμης κακοήθειας (grade ΙΙΙ) σποραδικά καρκινώματα μαστού ER(-)90% των BRCA1 καρκινωμάτων ER(-)35% των σποραδικών καρκινωμάτων   PR(-)79% των BRCA1 καρκινωμάτων PR(-)41% των σποραδικών καρκινωμάτων Lakhani SR et al. J Natl Cancer Inst 90(15): , 1998 Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999 Lidereau R et al. Cancer Res 60(5): , 2000 Palacios J et al. Clin Cancer Res 9(10 Pt 1): , 2003

18 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999

19 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Ογκοκατασταλτικά γονίδια p53Εμπλέκονται στην επιδιόρθωση της διπλής &έλικας του DNA, στο κυτταρικό σταμάτημα, BRCA1στην απόπτωση και στη ρύθμιση της μεταγραφής   Αυξημένη συχνότητα έκφρασης της p53 πρωτείνης σε BRCA1 καρκινώματα

20 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη P53(+)στο 37-77% των BRCA1 καρκινωμάτων P53(+)στο 20% των σποραδικών καρκινωμάτων   Πιθανώς, οι BRCA1/2 μεταλλάξεις να επηρεάζουν τον τύπο και την κατανομή των p53 μεταλλάξεων στο καρκίνωμα του μαστού. Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999 Palacios J et al. Clin Cancer Res 9(10 Pt 1): , 2003

21 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999

22 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη HER2   Η έκφραση του HER2 είναι πολύ σπάνια σε BRCA1 καρκινώματα   HER2 με έκφραση 3+στο 0-3,7% των BRCA1 καρκινωμάτων   Με τη μέθοδο FISH 19% των BRCA1 καρκινωμάτωνχαμηλό επίπεδο ενίσχυσης του γονιδίου Υψηλό επίπεδο ενίσχυσης του γονιδίουσε κανένα από τα BRCA1 καρκινώματα   Μονοσωμία στο χρωμόσωμα % των BRCA1 καρκινωμάτων

23 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Θεωρείται, ότι η χαμηλή συχνότητα ενίσχυσης του HER2 γονιδίου σε BRCA1 καρκινώματα, μπορεί να οφείλεται σε μια φυσική συναπάλειψη του ενός αλληλίου του HER2 και των κοντινών αλληλουχιών, κατά τη διάρκεια της απώλειας της ετεροζυγωτίας, στη θέση του BRCA1. Foulkes WD et al. J Natl Cancer Inst 95(19):1482-5, 2003 Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005 Honrado E et al. Oncol Hematol 59:27-39, 2006

24 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Απόπτωση Αποδιοργάνωση της απόπτωσης σπουδαίο ρόλο στην παθογένεση και στην ανάπτυξη των καρκινωμάτων του μαστού, καθώς και στην ανταπόκριση αυτών σε θεραπευτικές παρεμβάσεις. Συνήθης η έκφραση του bcl-2 σε ER(+) σποραδικά καρκινώματα μαστού. Bcl-2 και Baxχαμηλή αναλογία έκφρασης σε BRCA1 καρκινώματα. Αντίθετα, παρατηρείται υψηλό επίπεδο Caspase 3 σε BRCA1 καρκινώματα, η οποία γενικά σχετίζεται με όγκους υψηλού βαθμού κακοηθείας. Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005 Honrado E et al. Oncol Hematol 59:27-39, 2006

25 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Κυτταρικός κύκλος Η ανάπτυξη του κυτταρικού κύκλου ελέγχεται από κυκλινο- εξαρτώμενες κινάσες, οι οποίες ενεργοποιούνται από τις κυκλίνες και τους αναστολείς αυτών. Η κυκλίνη D1 συχνά εκφράζεται σε χαμηλού βαθμού κακοηθείας, ER(+) όγκους. Χαμηλό επίπεδο έκφρασης της κυκλίνης D1 σε BRCA1 καρκινώματα. Υπερέκφραση των κυκλινών Ε, Β1 και Α σχετίζεται με BRCA1 καρκινώματα. Επίσης, στα BRCA1 καρκινώματα εκφράζονται πρωτείνες του κυτταρικού κύκλου, όπως E2F6, SKP2 και TopoIIalpha. Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999 Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005

26 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Βασικού τύπου φαινότυπος P-Cadherinβασικού Σε σποραδικάέκ-CK5/6τύπου / καρκινώματα φρασηCK14 μυοεπιθηλιακός CK17φαινότυπος   15% όλων των διηθητικών καρκινωμάτων μαστού   Αυτός ο φαινότυπος σχετίζεται με καρκινώματα μαστού ER(-) και ERBB2(-), αποτελώντας μια νέα ομάδα όγκων αρνητικών σε τρεις δείκτες (triple negative tumors)

27 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη   Ο βασικού τύπου φαινότυπος σχετίζεται με μετάλλαξη του BRCA1.   Από 292 καρκινώματα μαστού76 με τριπλά αρνητικό προφίλ40 με CK5/6(+)   CK5/6(+)στο 88% των BRCA1 καρκινωμάτων   CK5/6(+)στο 45% των σποραδικών καρκινωμάτων   Σε πολυπαραγοντική ανάλυση: CK14(+)αποτελούν τους σημαντικότερους CK5/6(+)προβλεπτικούς παράγοντες για την ER(-)παρουσία BRCA1 μετάλλαξης Foulkes WD et al. J Natl Cancer Inst 95(19):1482-5, 2003 Lakhani SR et al. Clin Cancer Res 11(14): , 2005

28 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Foulkes WD et al. J Natl Cancer Inst 95(19):1482-5, 2003

29 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Άλλοι μοριακοί δείκτες ή πρωτείνες που εκφράζονται σε BRCA1 καρκινώματα P21 P27 EGFR Ki-67   Έχουν ταυτοποιηθεί 176 γονίδια, που εκφράζονται διαφορετικά σε BRCA1 και BRCA2 καρκινώματα Hedenfalk I et al. N Engl J Med 344(8):539-48,2001

30 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Ορμονικοί υποδοχείς   Η έκφραση ER και PR σε BRCA2 καρκινώματα είναι ανάλογη με αυτή σε σποραδικά καρκινώματα.   Το ποσοστό έκφρασης φαίνεται να ελαττώνεται αυξανομένης της ηλικίας των ασθενών.   Πάντως, γενικά, τα BRCA2 καρκινώματα έχουν σε μεγαλύτερη συχνότητα θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων.   Αντικρουόμενα αποτελέσματα. Foulkes WD et al. J Natl Cancer Inst 95(19):1482-5, 2003 Honrado E et al. Oncol Hematol 59:27-39, 2006

31 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη p53   Τα αποτελέσματα για τα BRCA2 καρκινώματα σε σχέση με μετάλλαξη του p53 γονιδίου δεν είναι τόσο σαφή όπως για τα BRCA1 καρκινώματα.   Μετάλλαξη του p53σε 29-63% των BRCA2 καρκινωμάτων σε 20% των σποραδικών καρκινωμάτων   Δεν υπάρχουν διαφορές στην εντόπιση των p53 μεταλλάξεων

32 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη HER2   Ποικίλα αποτελέσματα των μελετών   Άλλοι μελετητές υποστηρίζουν, ότι η έκφραση του HER2 είναι πιο σπάνια στα BRCA2 καρκινώματα, επιβεβαιώνοντας αυτό από την απουσία γονιδιακής ενίσχυσης.   Άλλοι θεωρούν, ότι η έκφραση του HER2 στα BRCA2 καρκινώματα είναι ανάλογη των σποραδικών καρκινωμάτων.   Τα BRCA2 καρκινώματα σπάνια εμφανίζουν μονοσωμία του χρωμοσώματος 17, ενώ 20% αυτών είναι πολυσωμικά. Armes JE et al. Cancer Res 59: , 1999 Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005 Honrado E et al. Oncol Hematol 59:27-39, 2006

33 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Απόπτωση Bcl-2 εκφράζονται σε BRCA2 καρκινώματα, επιβε- Bax βαιώνοντας την καλή τους συσχέτιση με τους υποδοχείς οιστρογόνων Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005

34 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Πρωτείνες κυτταρικού κύκλου Η κυκλίνη D1 εκφράζεται στο 27% έως 55% των BRCA2 καρκινωμάτων. Σαφώς, η κυκλίνη D1 εκφράζεται συχνότερα στα BRCA2 καρκινώματα σε σχέση με τα BRCA1. Η έκφραση της κυκλίνης D1 είναι αναμενόμενη, εφόσον είναι πρωτείνη που προάγεται από τα οιστρογόνα, αποδεικνύοντας και πάλι τη συσχέτισή της με τα οιστρογόνα.

35 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Άλλες πρωτείνες που εκφράζονται σε BRCA2 καρκινώματα   Cyclin D3   P27   P16   P21   CDK4   CDK2   CDK1

36 Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Δείκτες επιδιόρθωσης του DNA   CHEK2Εκφράζονται σε   RAD51BRCA2 καρκινώματα Armes JE et al. Cancer Res 59: , 1999 Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999 Hedenfalk I et al. N Engl J Med 344(8):539-48,2001 Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005

37 Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού ΓονίδιοΣυντόμευσηΕντόπισηΛειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού BRCA1 (αυτοσωμικό επικρατόν) Breast Cancer gene 1 17q12-21Επιδιόρθωση του DNA, μετενεργοποίηση Κληρονομικός καρκίνος μαστού / ωοθήκης Αμφοτερόπλευρος/πολυεστι ακός όγκος μαστού Κίνδυνος καρκίνου προστάτη, παχέος εντέρου, ήπατος και οστών 60-85% κατά τη διάρκεια της ζωής 15-40% κίνδυνος για Ca ωοθήκης BRCA2 (αυτοσωμικό επικρατόν) Breast Cancer gene 2 13q12-13Επιδιόρθωση του DNA, μετενεργοποίηση Κληρονομικός καρκίνος μαστού / ωοθήκης D1 Αναιμία Fanconi (προκαλούμενη από μετάλλαξη και των 2 αλληλίων) Καρκίνος ανδρικού μαστού, κίνδυνος Ca παγκρέατος, χοληδόχου, φάρυγγα, στομάχου, προστάτη και μελανώματος 37-84% (μέχρι τα 70) 60-85% κατά τη διάρκεια της ζωής 15-40% κίνδυνος για Ca ωοθήκης TP53 (αυτοσωμικό επικρατόν) Tumor Protein 53 17q13.1Ρύθμιση κυτταρι- κού κύκλου, από- πτωση, επιδιόρθωση DNA, απόπτωση Σύνδρομο Li-Fraumeni Κίνδυνος για Ca μαστού, σάρκωμα μαλακών μορίων, όγκους ΚΝΣ, Ca φλοιού επι- νεφριδίων, λευχαιμία & Ca προστάτη 50-80% (μέχρι τα 50) 90% σε επιζώντες με Li-Fraumeni

38 Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού ΓονίδιοΣυντόμευσηΕντόπισηΛειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού hCHK2/CHE K2 (αυτοσωμικό επικρατόν) Cell-cycle- CHecKpoint Kinase 2 22q12.1Απάντηση σε καταστροφή του DNA, ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου Σύνδρομο Li-Fraumeni Κίνδυνος για Ca μαστού, καρκίνος αντρικού μαστού, κίνδυνος Ca προστάτη και παχέος εντέρου Διπλάσιος στις γυναίκες Δεκαπλάσιος στους άντρες PTEN1?MM AC1/TEP1 (αυτοσωμικό επικρατόν) Phosphatase and TENsin homolog deleted on chromosome TEN 10q23.3Φωσφατάση της τυροσινικής κινάσης Σύνδρομο Cowden 30-50% καρκίνος μαστού, αμάρτωμα, όγκος του θυρεοειδούς αδένα, του στοματικού βλεννογόνου, του ενδομητρίου και του εγκεφάλου 25-50% κατά τη διάρκεια της ζωής MSH2 (αυτοσωμικό επικρατόν) MLH1 MutS Homolog protein 2 MutL Homolog protein 1 2p p21.3 DNA MMR Σύνδρομο Muir-Torre Καρκίνωμα μαστού και παχέος εντέρου, όγκοι ΓΕΣ, ουροποιητικού και δέρματος 12% κατά τη διάρκεια της ζωής

39 Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού ΓονίδιοΣυντόμευσηΕντόπισηΛειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού STK11/LKB1 (αυτοσωμικό επικρατόν) Serine/Threo nine Protein Kinase 11 19p13.3Κινάση σερίνης/θρεονίνη ς Σύνδρομο Peutz-Jeghers Καρκίνωμα μαστού, ωοθήκης, τραχήλου μήτρας, όρχεος και παχέος εντέρου, αμαρτωματώδεις πολύποδες 29-54% κατά τη διάρκεια της ζωής ATM (αυτοσωμικό recessive mode κληρονομικό τητας) Ataxia- Telangiectasia Mutated 11q22.3Επιδιόρθωση του DNA Αταξία-τηλεαγγειεκτασία Καρκίνος μαστού και ωοθήκης, λευχαιμία, λεμφώματα, ανοσοανεπάρκεια, ασαφείς πληροφορίες για τον καρκίνο στομάχου, παγκρέατος και ουροδόχου κύστης Διπλάσιος (υψηλότερος για γυναίκες >50) 15% των φορέων θα αναπτύξουν καρκίνο μαστού BRIP1BRCA1 Interacting Protein C- terminus helicase1 17q22-q24Επιδιόρθωση του DNA Σημείο ελέγχου FA-J Αναιμία Fanconi (προκαλείται από μετάλλαξη και στα 2 αλλήλια) Καρκίνος μαστού Διπλάσιος (υψηλότερος σε γυναίκες < 50)

40 Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού ΓονίδιοΣυντόμευσηΕντόπισηΛειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού PALB2 (αυτοσωμικό recessive mode κληρονομικό τητας) Partner and Localizer of BRCA2 16p12.1Επιδιόρθωση του DNA FA-N Αναιμία Fanconi (προκαλείται από μετάλλαξη και στα 2 αλλήλια) Προδιαθέτει σε κακοήθειες παιδιών όπως όγκο Wilms και νευροβλάστωμα. Κίνδυνος για Ca προστάτη Καρκίνος μαστού αμφοτερόπλευρος και αντρικού μαστού Διπλάσιος (υψηλότερος σε γυναίκες < 50) RAD50RAD50 homolog (S. cerevisiae) 5q31Επιδιόρθωση του DNA Σύνδρομο Nijmegen Breakage (NBS) και λεμφώματα. Καρκίνος μαστού, ωοθήκης και προστάτη, λευχαιμία, κακόηθες μελάνωμα Τετραπλάσιος NBS1Nijmegen Breakage Syndrome 1 (nibrin) 8q21Επιδιόρθωση του DNA Σύνδρομο Nijmegen Breakage (NBS) και λεμφώματα. Καρκίνος μαστού, γυναικολογικός, στομάχου, προστάτη, λευχαιμία, κακόηθες μελάνωμα Διπλάσιος

41 Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού ΓονίδιοΣυντόμευσηΕντόπισηΛειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού CASP8CASPase 8 (Cysteine- Aspartic acid Protease 8) 2q33-q34Απόπτωση Καρκίνος μαστού (προκαλούμενος από γενετικές ποικιλίες) 0,3% (οικογενής κίνδυνος) TGFB1Transforming Growth Factor Beta 1 19q13.1Πολλαπλασιασμό ς, απόπτωση, διαφοροποίηση Καρκίνος μαστού (προκαλούμενος από γενετικές ποικιλίες) 0,2% (οικογενής κίνδυνος) FGFR2Fibroblast Growth Factor Receptor 2 10q26Μιτογένεση, διαφοροποίηση Καρκίνος μαστού (προκαλούμενος από γενετικές ποικιλίες) Σϋνδρομο Crouzon, σύνδρομο Pfeiffer, κρανιοσυνόστωση, σύνδρομο Apert, σύνδρομο Jackson- Weiss,σύνδρομο Beare- Stevenson του χορίου, σύνδρομο Saethre-Chotzen και σύνδρομο κρανιοσυνόστωσης 16%

42 Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού ΓονίδιοΣυντόμευσηΕντόπισηΛειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού TNRC9/TO X3 TriNucleotide Repeat containing 9/TOX high mobility group box family member/Hypo thetical protein 16q12.1Μεταγραφή Καρκίνος μαστού (προκαλούμενος από γενετικές ποικιλίες) 0,1% (οικογενής κίνδυνος) MAP3K1/ME KK Mitogen- Activated Protein Kinase Kinase Kinase 1 5q11.2Μιτογένεση, μεταβολισμός, κυτταρική σηματοδότηση Καρκίνος μαστού (προκαλούμενος από γενετικές ποικιλίες) 0,1% (οικογενής κίνδυνος) LSP1/WP34 /pp52/leufa ctin Lymphocyte- Specific Protein 1 11p15.5Προσκόλληση κυτταροσκελετού, μεταβίβαση του σήματος Καρκίνος μαστού (προκαλούμενος από γενετικές ποικιλίες) 0,1%

43 ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΑ Οι σποραδικοί καρκίνοι εμφανίζουν «επιγενείς» μηχανισμούς απενεργοποίησης μερικών σημαντικών γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA, όπως του BRCA1, ATM, CHK2 και p53. Κύριοι επιγενείς μηχανισμοί που οδηγούν σε ανώμαλη έκφραση του γονιδίου 1) ανώμαλη CpG μεθυλίωση ειδικών ογκοκατασταλτικών γονιδίων 2) σφαιρικές αλλαγές στη DNA μεθυλίωση 3) ανωμαλίες στην τροποποίηση της ιστόνης ER-aεπιγενώς ρυθμιζόμενο γονίδιομεθυλιώνεται σε σημαντικό ποσοστό καρκίνων μαστού Επιγενείς αλλαγές συμβαίνουν πρώϊμα στην ογκογένεση του μαστού, καθώς DNA μεθυλίωση σημαντικών γονιδίων παρατηρήθηκε και σε προκακοήθεις αλλοιώσεις (άτυπη υπερπλασία) και στο καρκίνωμα του μαστού (δυνητικοί προγνωστικοί και προβλεπτικοί παράγοντες).

44 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού ΧαρακτηριστικόΤροποποίησηΣποραδικοίΜετάλλαξη BRCA1Μετάλλαξη BRCA2 ΣΤΕΡΟΕΙΔΕΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ & ΓΟΝΙΔΙΑ ΕΜΠΛΕΚΟΜΕΝΑ ΣΤΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΗ ΣΗΜΑΤΑ ERaΕπαύξηση/ Έκφραση 21%/70-85%Άγνωστη/ 20-30% Άγνωστη/Υψηλή παρόμοια του σποραδικού PR‘ΕκφρασηΥψηλή, 56%Χαμηλή, 20%Υψηλή, παρόμοια του σποραδικού PS2ΈκφρασηΥψηλήΧαμηλήΥψηλή ARΈκφρασηΥψηλή, % Άγνωστη

45 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού ΧαρακτηριστικόΤροποποίησηΣποραδικοίΜετάλλαξη BRCA1Μετάλλαξη BRCA2 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΑΥΞΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ & ΔΕΙΚΤΩΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ EGFRΥπερέκφρασηΧαμηλή, 11-21% Υψηλή/ 60-70% Χαμηλή, 8% HER2Επαύξηση/ υπερέκφραση 15%/15-30%Σπάνια, 0%/0-3% 0%/0-3% ή παρόμοια του σποραδικού IGF-1RΥπερέκφραση50-93%ΥψηλήΆγνωστη Ki-67Έκφραση22-48%Υψηλή, 56-83% Χαμηλή ή παρόμοια του σποραδικού

46 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού ΧαρακτηριστικόΤροποποίησηΣποραδικοίΜετάλλαξη BRCA1Μετάλλαξη BRCA2 ΣΦΑΙΡΙΚΕΣ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΠλοειδίαΑνευπλοειδία49-65%Υψηλή/ 87-95% 62% ή παρόμοια του σποραδικού Χρωμοσωμικές αλλαγές Ειδικές επαυξήσεις (gains) Ειδικές απώλειες (losses) 1q, 5p, 8q, 16p, 19q, 20q 1q,3p,6q,7q, 11p,13q,16q, 17p,17q,18q,2 2q 3q ,6p,10p 17q p,3q,4p,4q5 q,12q 7p,8q22-24, 9p23- 24,17q24, 17q ,2 20q13 6q,9p,11q,13q Κεντροσωμικές αλλαγές Eπαύξηση10% (πειρα- ματικό μοντέλο) 25-30% (πειραματικό) 44-65% (πειραματικό) Πρότυπο έκφρασης γονιδίων Up-regulation /Down- regulation Ειδικές ομά- δες γονιδίων Ειδικές ομάδες γονιδίων

47 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού ΧαρακτηριστικόΤροποποίησηΣποραδικοίΜετάλλαξη BRCA1Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ C-MYCΕπαύξηση5-30%Υψηλή, 53%Μέχρι 62% ή παρόμοια του σποραδικού C-MYBΕπαύξηση2%Υψηλή, 29%Χαμηλή, παρόμοια του σποραδικού C-METΥπερέκφραση20-60%Άγνωστη TBX2Επαύξηση/ Υπερέκφραση 8%Υψηλή, 46-62% 15-85% EMSYΕπαύξηση13%Άγνωστη

48 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού ΧαρακτηριστικόΤροποποίησηΣποραδικοίΜετάλλαξη BRCA1Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ Aurora A/STK15/BTAK Επαύξηση10-22%ΆγνωστηΥψηλή, 70% P13LCAΜετάλλαξη Ενεργοποίηση Έκφραση 24%/18-40%/ 79% Άγνωστη pAKTΕνεργοποίηση Έκφραση 49-58%Άγνωστη SGK-1Έκφραση48%Άγνωστη

49 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού ΧαρακτηριστικόΤροποποίησηΣποραδικοίΜετάλλαξη BRCA1Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ,ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ & ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ TP53Μετάλλαξη Απενεργοποίηση 17-35% 14-35% 42-68% 37-77% 29-64% 7-45% ή παρόμοια του σποραδικού RbΑπενεργοποίηση42%Χαμηλή, 13%Υψηλή, 40% RAD51Απώλεια20%Υψηλή, 42%20% E-cadherinΈκφραση41%50%79% P-cadherin‘ΕκφρασηΧαμηλή, 0-26% Υψηλή, 70-79% Παρόμοια του σποραδικού

50 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού ΧαρακτηριστικόΤροποποίησηΣποραδικοίΜετάλλαξη BRCA1Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ,ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ & ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ CHEK2ΈκφρασηΧαμηλή, 11%Υψηλή, 41%Υψηλή, 40% PTENΑπενεργοποίηση27-48%Δεν αναφέρεται P16Έκφραση40%Παρόμοια του σποραδικού Υψηλή, 87% ή παρόμοια του σποραδικού P21Έκφραση10%35% ή παρόμοια του σποραδικού 23% ή παρόμοια του σποραδικού P27‘Εκφραση41-60%Χαμηλή, 20%Υψηλή, 72-80% Cyclin AΥπερέκφραση8%Υψηλή, 20%Μέτρια, 15% ή παρόμοια του σποραδικού

51 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού ΧαρακτηριστικόΤροποποίησηΣποραδικοίΜετάλλαξη BRCA1Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ,ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ & ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ Cyclin D1Επαύξηση/ Υπερέκφραση 10-15%/ % Άγνωστη/ Χαμηλή, 0-33% Άγνωστη/ Υψηλή, 27-70% Cyclin D3Υπερέκφραση12%Χαμηλή, 3%Υψηλή, 30% ή παρό- μοια του σποραδικού Cyclin EΕπαύξηση/ Υπερέκφραση 9-27%Υψηλή, 16-71%Χαμηλή, 8-35% ή πα- ρόμοια του σποραδικού CDK4Υπερέκφραση28%Χαμηλή, 7%Υψηλή, 47% ή παρό- μοια του σποραδικού E2F-6‘Εκφραση5%25%12% Active caspase 3 Έκφραση3%Υψηλή, 32%Παρόμοια του σποραδικού Bcl-2Υπερέκφραση39-90%Χαμηλή, 11-30% ή παρόμοια του σποραδικού Υψηλή, είτε 43-56% ή παρόμοια του σποραδικού

52 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού ΧαρακτηριστικόΤροποποίησηΣποραδικοίΜετάλλαξη BRCA1Μετάλλαξη BRCA2 ΔΕΙΚΤΕΣ ΑΥΛΙΚΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ CK 8/18ΈκφρασηΥψηλήΧαμηλήΥψηλή ΔΕΙΚΤΕΣ ΒΑΣΙΚΟΥ / ΜΥΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ P63ΈκφρασηΧαμηλήΥψηλήΧαμηλή CK 5/6ΈκφρασηΧαμηλή, 3-8%Υψηλή, 12-65%Χαμηλή, 7-15% CK 14ΈκφρασηΧαμηλή, 12%Υψηλή, 61%Χαμηλή, 24%

53 Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού ΧαρακτηριστικόΤροποποίησηΣποραδικοίΜετάλλαξη BRCA1Μετάλλαξη BRCA2 ΔΕΙΚΤΕΣ ΒΑΣΙΚΟΥ / ΜΥΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ CK 17ΈκφρασηΧαμηλή, 10% Υψηλή, 53%Χαμηλή, 7% VimentinΈκφρασηΧαμηλή, 6%Υψηλή, 37%Χαμηλή, ή παρόμοια του σποραδικού OsteonectinΈκφρασηΧαμηλή, 19% Υψηλή, 43%Χαμηλή, 24% FascinΥπερέκφρασηΧαμηλή, 25% Υψηλή, 83%Χαμηλή, 17% Caveolin 1‘ΕκφρασηΧαμηλή, 4%22%10%, παρόμοια του σποραδκού

54 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΟΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ομάδα/ Παθογενετική οδός Βιολογικός δείκτηςΣυντόμευσηΘεραπευτική δυνατότητα Παθογενετικοί οδοί πυρηνικών υποδοχέων Υποδοχέας οιστρογόνων-άλφα Υποδοχέας προγεστερόνης Υποδοχέας ανδρογόνων ER-a PR AR Εκλεκτικοί αποκλειστές των ER (SERMs) (ταμοξιφαίνη) Αναστολείς της απόοξυτε- λάσης της ιστόνης (HDAC) (βορινοστατίνη) Ανταγωνιστές προγεστερόνης Ανδρογόνος ορμόνη

55 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΟΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ομάδα/ Παθογενετική οδός Βιολογικός δείκτηςΣυντόμευσηΘεραπευτική δυνατότητα Παθογενετικοί οδοί υποδοχέων των αυξητικών παραγόντων Υποδοχέας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα Υποδοχέας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα τύπου 2 Υποδοχέας του ινσουλινικού αυξητικού παράγοντα 1 EGFR HER2 IGF-1R Αντισώματα, Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙs) (gefitinib, lapatinib) Αντισώματα (trastuzumab), Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKIs), εμβόλιο βασιζόμενο στο πεπτίδιο του ενδοκυτταρικού HER2 Αντισώματα, Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKIs)

56 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΟΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ομάδα/ Παθογενετική οδός Βιολογικός δείκτηςΣυντόμευσηΘεραπευτική δυνατότητα Παθογενετικοί οδοί επιδιόρθωσης DNA Γονίδια 1 και 2 του καρκίνου του μαστού BRCA1/2Αναστολείς της πολυ(ADP)- ριβοσιπολυμεράσης 1 (PARP1), φάρμακα (μιτομυκίνη-C, cis-πλατίνα και τα ανάλογά τους), lovostatin Παθογενετική οδός της φωσφατιντιλι- νοσιτόλ 3 κινάσης (Pl3K) Μαστικός στόχος της ραπαμυκίνης mTORΑναστολείς mTOR (ραπαμυκίνη, CCI-799) ΑγγειογένεσηΑυξητικός παράγοντας των ενδοθηλίων των αγγείων VEGFΑντισώματα (bevacizumab), Αναστολείς τυροσινικής κινάσης, zoledronic

57 Παθογενετικοί οδοί του Υποδοχέα του Αυξητικού Παράγοντα εξωκυττάρια θέση σύνδεσης Αυτοί οι υποδοχείςδιαμεμβρανική θέση κυτταροπλασματικό συστατικό που περιέχει κινάση της τυροσίνης Μπορούν να ενεργοποιηθούν μετάλλαξηγονιδιακή επαύξηση/υπερέκφραση ενεργοποίηση της κινάσης και ενεργοποίηση της προώθησης του πολλαπλασιασμού

58 Παθογενετικοί οδοί του Υποδοχέα του Αυξητικού Παράγοντα   EGFR (HER1, Erb B1)σχετίζονται με τη βιολογία   HER2 (EGFR2 ή Erb B2)του καρκίνου του μαστού επαύξηση και/ή πρωτεϊνική υπερέκφραση στο 20-30% των διηθητικών καρκίνων του μαστού τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής μικρότερη ολική επιβίωση Σε μοριακό επίπεδοHER2 επαύξηση αποδιοργάνωση της G1/S φάσης του κυτταρικού κύκλου με up-regulation των κυκλινών D1, E και cdk6

59 Παθογενετικοί οδοί του Υποδοχέα του Αυξητικού Παράγοντα HER2 επαύξηση / υπερέκφραση σε μεταστατικό καρκίνο μαστούανεξάρτητος παράγοντας απάντησης στο μονοκλωνικό anti-HER2 αντίσωμα, trastuzumab (Herceptin). HER2 επαύξηση / υπερέκφραση σε μεταστατικό καρκίνο μαστούανεξάρτητος παράγοντας απάντησης στο μονοκλωνικό anti-HER2 αντίσωμα, trastuzumab (Herceptin). Η προσθήκη του trastuzumab στη χημειοθεραπεία ελαττώνει τη συχνότητα υποτροπής στο μισό, μεταξύ των γυναικών με HER-θετικό καρκίνο μαστού. Η προσθήκη του trastuzumab στη χημειοθεραπεία ελαττώνει τη συχνότητα υποτροπής στο μισό, μεταξύ των γυναικών με HER-θετικό καρκίνο μαστού. Το trastuzumab αναστέλλει τουλάχιστον 3 κύριες οδούς, που ρυθμίζουν την ανάπτυξη του όγκου Το trastuzumab αναστέλλει τουλάχιστον 3 κύριες οδούς, που ρυθμίζουν την ανάπτυξη του όγκου - Διακόπτει την ετεροδιμερή αλληλεπίδραση του HER2 με άλλα μέλη της οικογένειας EGFR - Φαίνεται να τροποποιεί την ανοσία του ξενιστή, ενεργοποιώντας φυσικά κύτταρα φονείς - Ελαττώνει τη μικροαγγειακή πυκνότητα, που σχετίζεται με τον όγκο

60 ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ER-a υπερεκφράζονται στο 70% των καρκίνου μαστού Επαύξηση του γονιδίου φαίνεται να είναι ο κύριος μηχανισμός, αν κι αυτό δε συμβαίνει σε όλες τις περιπτώσεις υπερέκφρασης των ER-a. Αντιοιστρογόνα περιλαμβάνονται στη υποδεικνυόμενη θεραπεία όλων των όγκων, που εκφράζουν ER-a. Η ταμοξιφαίνη είναι εκλεκτικός ER ρυθμιστής, που συνδέεται στον υποδοχέα ER-a. Μπορεί, αρκετά συχνά, να υπάρχει de novo ή επίκτητη αντοχή ανάπτυξη “likelihood of reccurence score” κ.α.

61 ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΟΔΟΣ Pl3-K Η παθογενετική οδός της φωσφατιντιλινοσιτόλ 3-κινάσης (Pl3-K) ενεργοποιείται ως απάντηση σε γεγονότα, που έχουν σαν αποτέλεσμα την αύξηση και τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων του μαστού. Ενεργείς μεταλλάξεις της οικογένειας του γονιδίου ΑΚΤσπάνιες. PTENαποφωσφορυλιώνει κι έτσι απενεργοποιεί το p110, καταλυτικό στοιχείο του Pl3-Kμεταλλάσσεται ή υπερεκφράζεται, μέσω μεθυλίωσης, σε πολλούς καρκίνους μαστού. Ενεργοποίηση της Pl3-K οδούενεργοποίηση μερικών γνωστών κινασών, όπως ΑΚΤ1, ΑΚΤ2 και ΑΚΤ3.

62 ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ Τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν συχνά υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα των αγγειακών ενδοθηλίων (VEGFRs)υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης. Bevacizumabμονοκλωνικό αντίσωμα έναντι VEGFa ελαττώνει την αγγειογένεση.

63 ΜΟΡΙΑΚΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΥΠΟΤΥΠΩΝ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ER (-) / βασικού τύπου όγκοι [CK5/6(+), CK17(+)] (χαμηλή έκφραση HER2) ER (-) / HER2(+) (υψηλού grade όγκοι με υψηλό δείκτη πολλαπλασιασμού και πιθανώς μετάλλαξη του ΤΡ53) ER (+) / αυλικού τύπου όγκοι - Αποτελούν τα 2/3 των καρκινωμάτων του μαστού - Εκφράζουν ορμονικούς υποδοχείς και σχετιζόμενα με αυτούς γονίδια καθώς και τις κερατίνες 8/18 - Δύο υποτύποι: A και Β Α επίπεδα έκφρασης των γονιδίων που σχετίζονται με ER B επίπεδα γονιδίων σχετιζόμενων με ER και έκφραση των γονιδίων πολλαπλασιασμού (χειρότερη πρόγνωση / συνδυασμός ορμονοθεραπείας και χημειοθεραπείας)

64 ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟ DCIS Ορμονικοί δείκτες ER (+)στο 50-75% των DCIS ή των διηθητικών καρκινωμάτων (κυρίως στα καλά διαφοροποιημένα DCIS χωρίς νέκρωση) ER (+)στο 50-75% των DCIS ή των διηθητικών καρκινωμάτων (κυρίως στα καλά διαφοροποιημένα DCIS χωρίς νέκρωση) PR (+)παρόμοια ευρήματα με τους ER PR (+)παρόμοια ευρήματα με τους ER Αυξητικοί παράγοντες HER2 (+) σε >40% των DCIS (κυρίως των υψηλόβαθμων) HER2 (+) σε >40% των DCIS (κυρίως των υψηλόβαθμων) (Millis RR et al, The Breast, 1996) EGFR (+) στο 48% των DCIS EGFR (+) στο 48% των DCIS (Suo Z et al, Ultrastruct Pathol, 2001)

65 ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟ DCIS  TP53 μεταλλάξεις κυρίως στα υψηλόβαθμα DCIS (Borbow LG et al, J Pathol, 1995) (Borbow LG et al, J Pathol, 1995)  P-cadherin στα υψηλόβαθμα DCIS (Paredes J et al, Virchows Arch, 2002)  Αύξηση μικροαγγειακής πυκνότητας (Guidi AJ et al, J Natl Cancer Inst, 1994)  VEGF έκφρασης στο DCIS (Guidi AJ et al, Cancer, 1997)  Cyclin D1 έκφρασης στο DCIS (Alle KM et al, Clin Cancer Res, 1998) ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΑΡΚΕΤΩΝ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΤΟΣΟ ΣΤΟ DCIS ΟΣΟ ΚΑΙ ΔΙΗΘΗΤΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ ΚΟΙΝΗ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΟΔΟΣ ????

66 ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟ DCIS CGH, LOH Χρωμοσωμικές ανωμαλίες παρόμοιες με αυτές του διηθητικού καρκινώματος (1q, 6q, 8q και Xq gains και 17p και 22 losses).CGH, LOH Χρωμοσωμικές ανωμαλίες παρόμοιες με αυτές του διηθητικού καρκινώματος (1q, 6q, 8q και Xq gains και 17p και 22 losses). Όμως δεν έχει αποδειχθεί ότι αυτές οι ανωμαλίες εμπλέκονται ή προμηνύουν την ανάπτυξη διηθητικού καρκινώματος.Όμως δεν έχει αποδειχθεί ότι αυτές οι ανωμαλίες εμπλέκονται ή προμηνύουν την ανάπτυξη διηθητικού καρκινώματος. Αυξημένος αριθμός χρωμοσωμικών ανωμαλιών μπορεί να υποδηλώνει φτωχότερα επίπεδα διαφοροποίησης του DCIS, αλλά δεν προμηνύει απαραίτητα και διήθηση.Αυξημένος αριθμός χρωμοσωμικών ανωμαλιών μπορεί να υποδηλώνει φτωχότερα επίπεδα διαφοροποίησης του DCIS, αλλά δεν προμηνύει απαραίτητα και διήθηση.

67 ΜΟΡΙΑΚΟ PROFILE ΤΟΥ DCIS Συγκρίνοντας το φυσιολογικό μαστό, το DCIS και το διηθητικό καρκίνωμα σε επίπεδο mRNA in situ υβριδισμού: Η πιο σημαντική διαφορά στο πρότυπο έκφρασης των γονιδίων συμβαίνει μεταξύ του φυσιολογικού μαστού και του DCIS (down- regulation 34 γονιδίων). Η πιο σημαντική διαφορά στο πρότυπο έκφρασης των γονιδίων συμβαίνει μεταξύ του φυσιολογικού μαστού και του DCIS (down- regulation 34 γονιδίων). Δε βρέθηκε σαφής μοριακή υπογραφή, ειδική για το in situ και το μεταστατικό καρκίνωμα. Ταυτοποιήθηκαν όμως γονίδια που εκφράζονται εκλεκτικά στο DCIS, όπως η S100A7 (ψωριασίνη), η S100A9, ο TFF3, η κερατίνη 19 και η απολιποπρωτείνη D (APOD). Δε βρέθηκε σαφής μοριακή υπογραφή, ειδική για το in situ και το μεταστατικό καρκίνωμα. Ταυτοποιήθηκαν όμως γονίδια που εκφράζονται εκλεκτικά στο DCIS, όπως η S100A7 (ψωριασίνη), η S100A9, ο TFF3, η κερατίνη 19 και η απολιποπρωτείνη D (APOD). (Porter D et al, Mol Cancer Res, 2003) (Allinen M et al, Cancer Cell, 2004)

68 ΜΟΡΙΑΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΟΥ DCIS Μελετήθηκαν 40 περιστατικά DCISΜελετήθηκαν 40 περιστατικά DCIS ▪ 6 καλά διαφοροποιημένα (low grade) ▪ 18 μέτρια διαφοροποιημένα (intermediate grade) ▪ 14 φτωχά διαφοροποιημένα (high grade) Ταυτοποιήθηκαν τρεις τύποι DCIS ανάλογοι του διηθητικού καρκινώματοςΤαυτοποιήθηκαν τρεις τύποι DCIS ανάλογοι του διηθητικού καρκινώματος  Βασικός τύπος (basal-like type)  ERB-B2 τύπος  Τύπος κυττάρων αυλού (luminal-type)

69 NML TBLU Hyperplasia Non-neoplastic Atypical Hyperplasia Carcinoma in situ Invasive carcinoma Over- express CCND-1 P53 mutation or suppression 1q+ 16q- 8q+ 13q+ 8p- 11q- LG-IDC E-cad Loss 17q+ 14q- ER- Her2+ ER- Her2- Basal 16p+ 17q+ 5p+ 20q+ ILC PLC HG-IDC Yoder BJ et al, The Breast Journal, 2007

70 STEM CELLS ??? Αποτελούν στόχο Αποτελούν στόχο ογκογόνων μεταλλάξεων ???

71 ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΟΥ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ Ο 2ος πιο κοινός καρκίνος στις γυναίκες Η πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες Απόλυτη συσχέτιση του καρκινώματος με λοίμωξη από υψηλού κινδύνου ογκογόνους ιούς του ανθρώπινου θηλώματος (hr HPVs) (16, 18, 31, 33 και 51) HPVεπιθηλιοτρόπος DNA ιόςο μόνος κυρίαρχος παθογενετικός παράγοντας του κατώτερου γυναικολογικού συστήματος

72 ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ ΚΑΙ HPV όχι ώριμα, επιφανειακά πλακώδη κύτταρα άωρα βασικά πλακώδη κύτταρα στις θέσεις Προσβάλλεισπασίματος του επιθηλίου, και πιο συχνά άωρα πλακώδη και αδενικά κύτταρα από τη ζώνη μετάπτωσης Επίπεδες πλακώδεις ενδοεπιθηλιακές Προκαλείαλλοιώσεις (SILs) εξωφυτικά κονδυλώματα  Υπάρχει σημαντική ιϊκή αναπαραγωγή στις χαμηλόβαθμες και όχι στις υψηλόβαθμες αλλοιώσειςαποδιοργάνωση του κυτταρικού κύκλουκακοήθης μετατροπή

73 ΕΝΔΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΠΛΑΚΩΔΟΥΣ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ   Επιβεβαίωση παρουσίας HPV σε άτυπο πλακώδες επιθήλιο   ISH, PCR, Hybrid Capture (FDA-approved)αναξιόπιστα σε ιστικές τομές   Ki-67 πυρηνική πρωτείνη εκφραζόμενη σε όλο τον πυρηνικό κύκλο, με εξαίρεση τη G0 φάση   Υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα της ανοσοέκφρασης του Ki-67 για την ταυτοποίηση νεοπλασίας σχετιζόμενης με HPV   Παρουσία Ki-67 κυττάρων πάνω από τα παραβασικά κύτταρα σε LSILs, HSILs και οξυτενή κονδυλώματα   Ki-67 (+) κύτταραστις ανώτερες στιβάδες επιθηλίου με ανώριμη πλακώδη μετάπλαση και στην άκρη έλκους ή διάβρωσης όμως

74 ΕΝΔΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΠΛΑΚΩΔΟΥΣ   p16ρυθμιστική πρωτείνη που αναστέλλει τον κυτταρικό κύκλο αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωση της πρωτείνης του ογκοκατασταλτικού γονιδίου του ρετινοβλαστώματος (pRB)   Παρά τα υψηλά επίπεδα p16, τα κύτταρα με hr HPV συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται, καθώς η pRB, που είναι ο στόχος της ανασταλτικής δράσης της p16, απενεργοποιείται από την ογκοπρωτείνη Ε7 του HPV   p16 (+)στο % των πλακωδών καρκινωμάτων του τραχήλου και των αδενοκαρκινωμάτων στο % των HSILs και των in situ   p16έχει μειωμένη αξία για τις LSILs   p16έχει αυξημένη ευαισθησία και ειδικότητα για hr HPV λοίμωξη του πλακώδους επιθηλίου, ΟΜΩΣ,   p16 (+) παρατηρείται σε σαλπιγγική μετάπλαση του ενδοτραχήλου, καλόηθες ενδομήτριο και ενδομητριοειδές αδενοκαρκίνωμα.

75 ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΑΔΕΝΙΚΟΥ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ   Ki-67 και p16ευαίσθητοι δείκτες ενδοτραχηλικής νεοπλασίας   Ki-67 < 20%καλοήθης αλλοίωση   Ki-67 > 50%νεοπλασία   P16 (+)σε ενδοτραχηλικό και σε ενδομητριοειδές καρκίνωμα   ER (-)   PR (-)   CEA (+)   Vim (-) Ενδοτραχηλικό αδενοκαρκίνωμα

76 ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ   Τύπου 1ορμονοευαίσθητοι όγκοι ενδομητριοειδές αδενοκαρκίνωμα (85%)   Τύπου 2ορώδες και διαυγοκυτταρικό μη ορμονοευαίσθητοι όγκοι, με επιθετική κλινική πορεία και μικρότερη επιβίωση

77 ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΕΙΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΗΤΡΑΣ   Μετάλλαξη του αρχέγονου περιφερικού νευροεκτοδερμικού όγκου (PTEN), που εντοπίζεται στο 10q23.3   Μετάλλαξη του PTEN στο 34-50% των ενδομητριοειδών καρκινωμάτων της μήτρας   PTENδρα σαν λιπιδική φωσφατάση και είναι σημαντική στη ρύθμιση της οδού ΡΙ3Κ αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωση της ΑΚΤ   Απώλεια ΡΤΕΝαύξηση των επιπέδων φωσφορυλιωμένης ΑΚΤ, η οποία συμμετέχει στη ρύθμιση της δράσης πρωτεϊνών, που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό και στην επιβίωση του κυττάρου   Θεωρείται ότι η μείωση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του ΡΤΕΝ ταυτοποιεί αλλοιώσεις υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκινώματος.

78 ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΕΙΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΗΤΡΑΣ ΡΙ3CAμεταλλαγμένο στο 36-39% των ενδομητριοειδών καρκινωμάτων υποσημαίνοντας τη σημασία της οδού ΡΙ3Κ/ΑΚΤ στην παθογένεια αυτών των καρκινωμάτων Μεταλλάξεις του KRAS και παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας Μεταλλάξεις στο εξόνιο 3 του γονιδίου της β-κατενίνης (CTNNB1) Μεταλλάξεις του TP53 κυρίως στα grade 3

79 ΟΡΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΗΤΡΑΣ Μεταλλάξεις του TP5390% των ορωδών καρκινωμάτων μήτρας 78% των ενδοεπιθηλιακών καρκινωμάτων του ενδομητρίου WT1(-) στο καρκίνωμα του ενδομητρίου (+) στο πρωτοπαθές καρκίνωμα του περιτοναίου και στο ορώδες καρκίνωμα της ωοθήκης

80 ΔΙΑΥΓΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΗΤΡΑΣ Χωρίς σημαντικές μοριακές γενετικές ανωμαλίες, προς το παρόν ΚΑΚΟΗΘΗΣ ΜΙΚΤΟΣ ΜΥΛΛΕΡΙΑΝΟΣ ΟΓΚΟΣ Πιθανότερα φτωχά διαφοροποιημένα επιθηλιακά καρκινώματα με σαρκωματώδη διαφοροποίηση Ελλείψεις του TP53 στο 60% των περιπτώσεων

81 ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ ΚΑΙ ΣΑΛΠΙΓΓΑΣ   Ορώδες θηλώδες   ΕνδομητριοειδέςΠιθανώς προέρχονται μέσω   Διαυγοκυτταρικόδιαφορετικών παθογενετικών   Βλεννώδεςμηχανισμών

82 ΟΡΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ Μεταλλάξεις του TP53η πιο συχνή μοριακή ανωμαλία στο 45% των διηθητικών ορωδών καρκινωμάτων ωοθήκης η συχνότητα αυξάνεται με την αύξηση του σταδίου και του grade ανεξάρτητος παράγοντας κακής πρόγνωσης πρώϊμο γεγονός στην παθογένεση των ορωδών καρκινωμάτων της ωοθήκης

83 ΟΡΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ   WT1ειδικός δείκτης ωοθηκικού, σαλπιγγικού και πρωτοπαθούς περιτοναϊκού ορώδους καρκινώματος   WT1γονίδιο στο 11p13κωδικοποιεί 4 ισόμορφες πρωτείνες εμπλέκεται στην ανάπτυξη των ουρογεννητικών ιστών   WT1 χρήσιμος δείκτης για όγκους ουρογεννητικής ή μεσοθηλιακής προέλευσης   WT1για τη διάκριση αδενοκαρκινώματοςωοθήκης (+) μαστού (-) παγκρέατος (-) ορώδους θηλώδους της μήτρας(-)

84 ΟΡΩΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΩΟΘΗΚΗΣ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΑΚΟΗΘΟΥΣ ΔΥΝΑΜΙΚΟΥ   Ορώδεις όγκοι οριακής κακοήθειαςΜεταλλάξεις KRAS και BRAF   Χαμηλόβαθμα διηθητικάΣπάνια μεταλλάξεις ορώδη καρκινώματαTP53

85 ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΕΙΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ Wnt παθογενετική οδός>40% αποδιοργάνωση της β-κατενίνης συσσώρευση στον πυρήνα μεταλλάξεις στο εξόνιο 3 του CTNNB1 Ενεργοποίηση APC γονιδίου (γονίδιο συχνά απενεργοποιημένο στο ορθοπρωκτικό καρκίνωμα) ΔΙΑΥΓΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ Χωρίς ειδικούς δείκτες

86 ΒΛΕΝΝΩΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΗΣ   50% ενεργείς μεταλλάξεις του KRAS, πιο συχνά στα κωδικόνια 12, 13 και 61 (στους διηθητικούς και ενδιάμεσης κακοήθειας όγκους)   Δ/δ βλεννώδους καρκινώματος ωοθήκης / μεταστατικού από ΓΕΣ, πάγκρεας και χοληφόρα   CK7 (+)πρωτοπαθής βλεννώδης CK20 (-)όγκος ωοθήκης   CK7 (-)καρκίνωμα CK20 (+)κατώτερου ΓΕΣ

87 ΒΛΕΝΝΩΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΗΣ 74% των πρωτοπαθών βλεννωδών όγκων ωοθήκης   CK7 (+)78% των καρκινωμάτων του ανώτερου ΓΕΣ CK20 (+)88% των ενδοτραχηλικών αδενοκαρκινωμάτων 11% των ορθοκολικών καρκινωμάτων 35% των καρκινωμάτων της σκωληκοειδούς απόφυσης   CK7 (+) (διάχυτη χρώση)βλεννώδης όγκος CK20 (+) (εστιακή χρώση)ωοθήκης   CK7 (+) (εστιακά)όγκος του CK20 (+) (διάχυτα)κατώτερου ΓΕΣ

88 ΒΛΕΝΝΩΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΗΣ   CK7 (+) CK20 (+)ενδοτραχηλικό καρκίνωμα p16 (+)   CDX2 έκφραση στους βλεννώδεις όγκους ωοθήκης 40% έκφραση σε μετάσταση από το ανώτερο (74%) και το κατώτερο (90%) ΓΕΣ   CK7 (+)συχνός συνδυασμός στο CDX2 (-)βλεννώδη όγκο της ωοθήκης

89 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Οι γενετικές διαφορές των διαφόρων υποτύπων σχετίζονται με τη διαφορετική συμπεριφορά των όγκων ίδιας εντόπισης Διαφορετικοί παθογενετικοί μηχανισμοί

90


Κατέβασμα ppt "ΜΟΡΙΑΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΜΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ & ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Νόννη Αφροδίτη Ιατρός Παθολογοανατόμος."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google