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Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables Competencia entre las reacciones de Betti y de Pictet-Spengler Christian.

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1 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables Competencia entre las reacciones de Betti y de Pictet-Spengler Christian David Díaz-Oviedo Director: Prof. Dr. Rodolfo Quevedo Grupo “Hacia la Síntesis y Transformación de Metabolitos Secundarios” Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias – Departamento de Química Maestría en Ciencias-Química Septiembre 29 de 2014

2 Contenido general 1.Introducción y antecedentes 2.Hipótesis y objetivos 3.Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables –Formación de bases de Schiff –Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas –Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina 4.Síntesis de N-benciltiraminas 5.Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables –Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado –Reacción con formaldehído 6.Conclusiones 7.Recomendaciones y perspectivas 8.Producción científica Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

3 Contenido general 1.Introducción y antecedentes 2.Hipótesis y objetivos 3.Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables –Formación de bases de Schiff –Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas –Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina 4.Síntesis de N-benciltiraminas 5.Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables –Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado –Reacción con formaldehído 6.Conclusiones 7.Recomendaciones y perspectivas 8.Producción científica Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

4 β-Ariletilaminas Entidades presentes en la naturaleza Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 3

5 β-Ariletilaminas Entidades presentes en la naturaleza: Formadas a partir de aminoácidos proteinogénicos (Phe, Trp, His, Tyr). Poseen efectos sobre el SNC. Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 3

6 β-Ariletilaminas Entidades presentes en la naturaleza: Formadas a partir de aminoácidos proteinogénicos (Phe, Trp, His, Tyr). Poseen efectos sobre el SNC. Precursores biosintéticos de alcaloides. Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 3 Luk, Y.P.L.; et al. Biochemistry. 2007, 46,

7 Reacción de Pictet-Spengler Condensación entre una β-ariletilamina activada y un compuesto carbonílico, en medio ácido. Útil en síntesis de THIQs y THBCs, dos familias importantes de alcaloides. Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 4 Pictet, A.; Spengler, T. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44, Tatsui, G. J. Pharm. Soc. Jpn. 1928, 48, 92.

8 Reacción de Pictet-Spengler: mecanismo Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 5 Se requiere que el anillo aromático esté activado: Indol (triptaminas) Benceno con sustituyentes activantes (dopamina)

9 Reacción tipo Mannich aromática Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 6 Reacción de Mannich Reacción tipo Mannich aromática

10 Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 6 Reacción de Mannich Reacción tipo Mannich aromática

11 Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 6 Reacción tricomponente de aminometilación: Amina (primaria o secundaria) Formaldehído Compuesto con hidrógenos activos (cetona o anillo fenólico) Reacción de Mannich Reacción tipo Mannich aromática

12 Reacción de Betti Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 7 Reacción tipo Mannich aromática usando aldehídos distintos a formaldehído. Aldehído menos reactivo: requiere fenoles más activados. Littman, J.B.; Brode, W.R. J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, Betti, M. Gazzetta Chim. Ital. 1900, 30, Base de Betti enantioméricamente pura: Auxiliar quiral en reacciones de adición de organometálicos a cetonas. Ligante en catálisis asimétrica. Palmieri, G. Tetrahedron-Asymmetr. 2000, 11,

13 Antecedentes Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 8 Reacción de Pictet-Spengler entre β-(3-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos. El grupo hidroxilo en C-3 activa la posición para en que ocurre la ciclación: obtención regioselectiva de 6-hidroxi-THIQs. Quevedo, R.; Baquero, E.; Rodriguez, M. Tetrahedron Lett. 2010, 51, Vanden Eynden, M.J.; Stambuli, J.P. Org. Lett. 2008, 10,

14 Antecedentes Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 9 Macrociclación por medio de una doble reacción tipo Mannich aromática entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y formaldehído. Quevedo, R.; Moreno-Murillo, B. Tetrahedron Lett. 2009, 50, Nuñez-Dallos, N.; Reyes, A.; Quevedo, R. Tetrahedron Lett. 2012, 53, Quevedo, R.; González, M.; Díaz-Oviedo, C. Tetrahedron Lett. 2012, 53, La macrociclación se favorece por organización supramolecular del reactivo (“plantillas de macrociclación”) en disolución. Quevedo, R.; Nuñez-Dallos, N.; Wurst, K.; Duarte-Ruiz, Á. J. Mol. Struct. 2012, 1029, Nuñez-Dallos, N.; Díaz-Oviedo, C.; Quevedo, R. Tetrahedron Lett. 2014, 55,

15 Antecedentes Introducción y antecedentes Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 10 Serotonina = β-ariletilamina con anillo de 5-hidroxiindol. Competencia entre dos sitios altamente nucleofílicos: C-3: reacción de Pictet-Spengler. C-4: reacción de Betti o tipo Mannich aromática. La regioselectividad se puede controlar con el pH del medio de reacción. Somei, M.; Teranishi, S.; Yamada, K.; Yamada, F. Chem. Pharm. Bull. 2001, 49,

16 Contenido general 1.Introducción y antecedentes 2.Hipótesis y objetivos 3.Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables –Formación de bases de Schiff –Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas –Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina 4.Síntesis de N-benciltiraminas 5.Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables –Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado –Reacción con formaldehído 6.Conclusiones 7.Recomendaciones y perspectivas 8.Producción científica Hipótesis y objetivos Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

17 β-(4-Hidroxifenil)etilaminas + Aldehídos: hipótesis Hipótesis y objetivos Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 11

18 Objetivos Hipótesis y objetivos Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 12 Objetivo general: Estudiar la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas primarias y secundarias con aldehídos no enolizables. Objetivos específicos: Determinar el curso de la reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables, diferentes a formaldehído. Evaluar el efecto de grupos hidroxilo en el anillo de β-feniletilaminas sobre su reactividad ante formaldehído. Examinar la reactividad de N-benciltiramina frente a aldehídos aromáticos. Elucidar la estructura de los productos principales obtenidos por reacción de N-benciltiraminas con formaldehído.

19 Contenido general 1.Introducción y antecedentes 2.Hipótesis y objetivos 3.Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables –Formación de bases de Schiff –Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas –Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina 4.Síntesis de N-benciltiraminas 5.Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables –Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado –Reacción con formaldehído 6.Conclusiones 7.Recomendaciones y perspectivas 8.Producción científica Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

20 Objetivo: Síntesis de nuevos azaciclofanos fenólicos Reacción de Betti = reacción tricomponente. Tiramina: fenol y amina primaria. Reacción entre tiramina y aldehídos: ¿posible reacción de Betti (productos cíclicos o lineales)? Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 13 Reacción de Betti propuesta entre tiramina (fenol y amina) y aldehídos.

21 Tiramina + Aldehídos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 14 Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables AldehídoR–Rendimiento (%) BenzaldehídoC6H5–C6H5–72 4-Nitrobenzaldehído4-NO 2 -C 6 H 4 –80 3-Nitrobenzaldehído3-NO 2 -C 6 H 4 –98 4-Anisaldehído4-OMe-C 6 H 4 –55 Vainillina4-OH-3-OMe-C 6 H 3 –87 Tereftalaldehído(1,4) –C 6 H 4 –94 Furfural2-furilo87 trans-Cinamaldehído(E)-C 6 H 5 -CH=CH–46

22 Tiramina + Aldehídos: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 15 Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables AldehídoRend. (%) Benzaldehído72 4-Nitrobenzaldehído80 3-Nitrobenzaldehído98 4-Anisaldehído55 Vainillina87 Tereftalaldehído94 Furfural87 trans-Cinamaldehído46 Grupos electroatractores: aldehídos más electrofílicos efectos mesoméricos (resonancia), y/o efectos inductivos Grupo –NO 2 y –CHO: carácter –I y –M

23 Tiramina + Aldehídos: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 16 Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables AldehídoRend. (%) Benzaldehído72 4-Nitrobenzaldehído80 3-Nitrobenzaldehído98 4-Anisaldehído55 Vainillina87 Tereftalaldehído94 Furfural87 trans-Cinamaldehído46 Grupos electrodonores: Competencia entre efectos: efectos mesoméricos (resonancia): disminuyen electrofilia efectos inductivos: aumentan electrofilia Grupos –OH y –OR: carácter –I y +M

24 Tiramina + Aldehídos: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 17 Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables AldehídoRend. (%) Benzaldehído72 4-Nitrobenzaldehído80 3-Nitrobenzaldehído98 4-Anisaldehído55 Vainillina87 Tereftalaldehído94 Furfural87 trans-Cinamaldehído46 Aldehído α,β-insaturado: Dos sitios potencialmente electrofílicos Reacción sobre el carbono carbonílico: se conserva conjugación con el anillo aromático Aldehído menos electrofílico: estabilización por resonancia con la insaturación y con el anillo aromático

25 Tiramina vs. Fenetilamina: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 18 Reacción entre β-feniletilaminas y aldehídos no enolizables

26 Tiramina vs. Fenetilamina: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 18 Aldehído Rendimiento (%) TiraminaFenetilamina Benzaldehído Nitrobenzaldehído98 Vainillina8791 Tereftalaldehído94Cuant. trans-Cinamaldehído4690 Reacciones lentas (24 h), a reflujo Reacciones rápidas (2-6 h), temp. ambiente Diferencia en la nucleofilia del grupo amino entre tiramina y fenetilamina: ¿efecto del grupo hidroxilo fenólico? Reacción entre β-feniletilaminas y aldehídos no enolizables

27 Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 19 Orbitales HOMO de β-feniletilaminas y coeficientes S 2 del átomo de nitrógeno (DFT B3LYP/6-31G(d,p)) S 2 =0,46250,01640,0127 La hidroxilación en el anillo disminuye la nucleofilia del átomo de nitrógeno

28 Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 20 La hidroxilación en el anillo cambia el patrón de activación: diferentes cursos de reacción Quevedo, R.; Baquero, E.; Rodriguez, M. Tetrahedron Lett. 2010, 51,

29 Intentos de S E Ar de bases de Schiff de tiramina Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 21 El anillo fenólico de las iminas no es suficientemente nucleofílico para adicionarse al grupo azometino

30 Tiramina: ¿posible fenol en reacción de Betti? Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 22 Betti, M. Gazzetta Chim. Ital. 1900, 30,

31 Bases de Schiff + fenol activado Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 23 Reacción de Betti propuesta entre bases de Schiff de tiramina con β-naftol.

32 Bases de Schiff + fenol activado Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 23 Reacción de Betti propuesta entre bases de Schiff de tiramina con β-naftol. Temperatura ambiente Reflujo Con p-TSA catalítico, a reflujo Iminas derivadas de tiramina son electrófilos muy débiles: efecto del hidroxilo fenólico

33 Contenido general 1.Introducción y antecedentes 2.Hipótesis y objetivos 3.Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables –Formación de bases de Schiff –Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas –Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina 4.Síntesis de N-benciltiraminas 5.Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables 1.Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado 2.Reacción con formaldehído 6.Conclusiones 7.Recomendaciones y perspectivas 8.Producción científica Síntesis de N-benciltiraminas Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

34 Aminas secundarias: mayor nucleofilia Aminas secundarias: más nucleofílicas que aminas primarias (efecto inductivo). Enlace C=N más polarizado en iones iminio que en iminas: iones iminio son más electrofílicos. Síntesis de N-benciltiraminas Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 24

35 N-Benciltiramina Síntesis de N-benciltiraminas Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 25 Esquemas de retrosíntesis para N-benciltiramina Acilación de aminas y posterior reducción: Protección del grupo hidroxilo (evitar mezclas de N- y O-acilación). Preparación previa del cloruro de ácido (SOCl 2, tóxico). Reducción de amidas con LiAlH 4 en condiciones anhidras. Aminación reductiva: Uso de NaBH 4 en MeOH. No requiere preparación previa de reactivos y se puede hacer en un solo paso.

36 Reducción de iminas Síntesis de N-benciltiraminas Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 26 Aunque las iminas derivadas de tiramina son electrófilos débiles, se reducen con buenos rendimientos. Anión borohidruro: nucleófilo muy fuerte. Ar–Rendimiento (%) Ph–92 4-OMe-Ph–97 3-NO 2 -Ph–92

37 N-Benciltiramina Síntesis de N-benciltiraminas Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 27 Sin aislar la imina intermediaria se obtuvo mejor rendimiento global: posibles pérdidas de imina durante su purificación. Al intentar unificar ambos pasos en un único disolvente, se obtuvo menor rendimiento: diferencia de temperaturas en reflujos de MeOH y de EtOH. Disolvente para condensación ¿Se aisló la imina? Rendimiento global (%) EtOHSí53 EtOHNo68 MeOHNo59

38 Contenido general 1.Introducción y antecedentes 2.Hipótesis y objetivos 3.Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables –Formación de bases de Schiff –Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas –Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina 4.Síntesis de N-benciltiraminas 5.Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables –Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado –Reacción con formaldehído 6.Conclusiones 7.Recomendaciones y perspectivas 8.Producción científica Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

39 N-Benciltiramina + Aldehído aromático Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 28 Posibles caminos de reacción entre N-benciltiramina y aldehídos aromáticos.

40 N-Benciltiramina + Aldehído aromático Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 29 Cantidades catalíticas de ácido favorecen la formación de iones iminio. Como no ocurrió reacción en etanol, se ensayó un disolvente polar de mayor punto de ebullición: N,N-dimetilformamida (DMF).

41 N-Benciltiramina: reacción de Leuckart-Wallach Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 30 Reacción de transamidación con el disolvente, catalizada por ácido: derivado N-formilado. Reducción del derivado formilado con ácido fórmico generado in situ: reacción de Leuckart-Wallach que produce el derivado N-metilado. Mecanismo propuesto para la obtención de N-bencil-N-formiltiramina

42 N-Benciltiramina: reacción de Leuckart-Wallach Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 31 Mecanismo propuesto tipo Leuckart-Wallach para la obtención de N-bencil-N-metiltiramina

43 N-Benciltiramina + Aldehído aromático + β-Naftol La amina secundaria y el aldehído aromático sí generan el ión iminio correspondiente, que reacciona con el fenol activado produciendo la base de Betti. N-CH 2 -Ph: Hidrógenos diastereotópicos (presencia de un carbono quiral). Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 32 Reacción de Betti entre N-benciltiramina, 3-nitrobenzaldehído y β-naftol. N-Benciltiramina y aldehídos aromáticos forman iones iminio débilmente electrofílicos: efecto del hidroxilo fenólico

44 N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 33 Posibles caminos de reacción entre N-benciltiramina y formaldehído.

45 N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 34 Antecedente: Macrociclación por reacción tipo Mannich aromática entre tiramina y formaldehído. ¿Qué efecto tiene la inserción de un segundo sustituyente en el átomo de nitrógeno de tiramina sobre el proceso de asociación intermolecular de ésta en disolución?

46 N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 35 Se optimizaron dos confórmeros de N-benciltiramina (NBnT): anti y gauche (Firefly, B3LYP/6-31G(d,p)) Se construyeron dímeros por puentes de hidrógeno O–H···N: Simulando macrociclización (a) Arreglo cíclico anti (ACa) (b) Arreglo cíclico gauche (ACg) Simulando polimerización (c) Arreglo lineal anti (ALa) Estructuras optimizadas de asociaciones diméricas de N-benciltiramina (PM6-DH+, MOPAC2012).

47 N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 36 La formación de arreglos cíclicos está más favorecida que la de arreglos lineales. Energías de asociación de N-benciltiramina en forma de dímeros (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2012) ArregloMedioΔH (kcal mol -1 ) 2 NBnT  ACa Vacío-16,21719 Agua-10,41497 Etanol-10, NBnT  ACg Vacío-18,61862 Agua-13,60405 Etanol-13, NBnT  ALa Vacío-12,43282 Agua-10,17655 Etanol-10,18485

48 N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 37 Disolventes con alta constante dieléctrica favorecen el carácter iónico de los dímeros: uniones más fuertes entre las moléculas de N-benciltiramina. Dependencia del disolvente en parámetros geométricos de dímeros de N-benciltiramina (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2012) Distancias interatómicas (Å) Dímero MedioAguaEtanolCloroformo1,4-DioxanoVacío Cte. Diel. (ε)78,424,64,82,10,0 ACa O–H1,1441,1401,1011,0411,023 H···N1,4831,4961,6071,8622,010 ACg O–H1,1471,1441,1211,0781,047 H···N1,4531,4631,5251,6501,763 ALa O–H1,1391,1341,0991,0561,038 H···N1,4691,4841,5791,7301,790

49 N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 38 Disolución saturada de NBnT en EtOH: [NBnT] = 88 mM. Producto mayoritario tras CC (CHCl 3 /MeOH 99:1  90:10): N-bencilazaciclofano fenólico: 3,12-dibencil-9,18-dihidroxi-3,12- diazatriciclo[ ,10 ]eicosa- 1(18),6,8,10(20),15(19),16-hexaeno. Estructura optimizada del N,N’-dibencilazaciclofano fenólico: generación de una cavidad entre los anillos fenólicos

50 N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 39 Correlaciones más importantes observadas en el experimento HMBC para el azaciclofano fenólico (CDCl 3 ) Correlaciones en HMBC permiten concluir: estructura correspondiente a la unión de dos unidades de N-benciltiramina. sustitución en posición orto al hidroxilo. El espectro de masas (EI-MS) confirma el peso molecular esperado (C 32 H 34 N 2 O 2, 478,3 g mol -1 ). Pico base: m/z 91,1 (catión PhCH 2 + que se rearregla al catión tropilio).

51 N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 40 Estructura optimizada del azaciclofano (Firefly, B3LYP/6-31G(d,p)): (a) vista frontal, (b) vista superior Número bajo de señales en espectros de RMN: ¿simetría en la molécula? La estructura optimizada del azaciclofano muestra simetría C 2 (existe un eje de orden 2 que atraviesa a la cavidad entre los anillos fenólicos). Se observa también formación de puentes de hidrógeno O–H···N intramoleculares, que confieren rigidez al sistema tricíclico.

52 N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 41 Espectro FT-IR del azaciclofano fenólico (pastilla de KBr) Banda ancha en cm -1 : grupos O–H involucrados en puentes de hidrógeno.

53 N-Benciltiramina + Formaldehído: condiciones de reacción Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 42 [NBnT]Rendimiento 88 mM66% 20 mM45% eq. HCHORendimiento , % Efecto de la concentración de amina de partida y de la cantidad de formaldehído en la obtención del azaciclofano fenólico. Plantilla muy estable: aún a bajas concentraciones las moléculas tienden a asociarse en dímeros cíclicos. Las tiraminas son débilmente nucleofílicas (efecto del hidroxilo fenólico): la reacción de macrociclación requiere exceso de formaldehído y tiempos largos.

54 N-Benciltiraminas sustituidas + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 43

55 N-(3-Nitrobencil)tiramina: reacción de Eschweiler-Clarke Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 44 Mecanismo propuesto tipo Eschweiler-Clarke para la obtención de derivados lineales N-metilados por reacción de N-(3-nitrobencil)tiramina con formaldehído. Reacción muy lenta (7 días) y con gran exceso de HCHO (100 equiv): N-(3-nitrobencil)tiramina es menos nucleofílica que N-benciltiramina. N-(4-metoxibencil)tiramina: más nucleofílica que N-benciltiramina. ¿Por qué la diferencia?

56 Efecto de sustituyentes en el grupo N-bencilo Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 45 R- 4-OMe-Bn- Bn- 3-NO 2 -Bn- S 2 0,0688 0,0262 0,0125 Orbitales HOMO de N-benciltiraminas y coeficientes S 2 del átomo de nitrógeno (DFT B3LYP/6-31G(d,p))

57 Tiraminas + Formaldehído + Fenol activado Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 46 ¿Qué dirige la reacción de tiramina con formaldehído si hay un fenol más activo presente: la formación de arreglos supramoleculares (control termodinámico) o la mayor nucleofilia del nuevo fenol (control cinético)?

58 Tiraminas + Formaldehído + Fenol activado Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 47 ¿Qué dirige la reacción de N-benciltiramina con formaldehído si hay un fenol más activo presente: la formación de arreglos supramoleculares (control termodinámico) o la mayor nucleofilia del nuevo fenol (control cinético)?

59 Contenido general 1.Introducción y antecedentes 2.Hipótesis y objetivos 3.Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables –Formación de bases de Schiff –Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas –Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina 4.Síntesis de N-benciltiraminas 5.Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables –Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado –Reacción con formaldehído 6.Conclusiones 7.Recomendaciones y perspectivas 8.Producción científica Conclusiones Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

60 Conclusiones Una comparación entre las reacciones de tiramina y fenetilamina con aldehídos no enolizables, que en todos los casos condujo a la formación de bases de Schiff, junto con un estudio de orbitales moleculares permitió demostrar que el grupo hidroxilo fenólico es el responsable de la baja nucleofilia del grupo amino en tiramina. Conclusiones Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 48 FenetilaminaTiraminaDopamina

61 Conclusiones Se sintetizaron N-benciltiraminas a partir de tiramina y aldehídos aromáticos por reacción de aminación reductiva indirecta. Las mejores condiciones implicaban efectuar la condensación amina-aldehído en etanol a reflujo y que el posterior paso de reducción se realizara en metanol a temperatura ambiente. Conclusiones Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 49

62 Conclusiones En las condiciones ensayadas de reacción entre N-benciltiramina y 3- nitrobenzaldehído no se obtuvo ningún producto, excepto al utilizar DMF como disolvente, donde se obtuvo el producto de transamidación y el de posterior reducción tipo Leuckart-Wallach. Conclusiones Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 50

63 Conclusiones La reacción entre N-benciltiramina y formaldehído condujo a la obtención de un N,N’-dibencilazaciclofano fenólico por una macrociclación favorecida por arreglos supramoleculares de la amina en disolución. Conclusiones Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 51

64 Conclusiones La presencia de grupos electrodonores favoreció el proceso de macrociclación al aumentar la densidad electrónica en el átomo de nitrógeno. Por el contrario, grupos electroatractores alteraron la formación de plantillas supramoleculares y dieron lugar solo a productos lineales. Conclusiones Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 52

65 Contenido general 1.Introducción y antecedentes 2.Hipótesis y objetivos 3.Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables –Formación de bases de Schiff –Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas –Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina 4.Síntesis de N-benciltiraminas 5.Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables –Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado –Reacción con formaldehído 6.Conclusiones 7.Recomendaciones y perspectivas 8.Producción científica Recomendaciones y perspectivas Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

66 Recomendaciones Aumentar la electrofilia de las iminas derivadas de tiramina usando ácidos de Lewis y/o agentes acilantes para simular condiciones de reacción de acil-Pictet-Spengler como posible método de síntesis de 7- hidroxi-THIQs. Sintetizar nuevas N-benciltiraminas por preparación y posterior reducción de otras bases de Schiff y evaluar su reactividad ante formaldehído, para entender mejor el efecto de los sustituyentes en el grupo N-bencilo sobre la reacción de macrociclación. Recomendaciones y perspectivas Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 53

67 Perspectivas Sintetizar aldehídos unidos a estructuras típicas de fluoróforos (cumarinas, julolidinas, entre otros) y ensayarlos con tiramina en la secuencia condensación-reducción-reacción tipo Mannich aromática: obtención de azaciclofanos fenólicos fluorescentes. Obtener ω-(4-hidroxifenil)alquilaminas (alquil = metil, propil: cadenas más cortas o más largas que las de tiramina) y evaluar su reactividad ante aldehídos no enolizables: obtención de azaciclofanos fenólicos con tamaños variables de cavidad. Recomendaciones y perspectivas Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables 54

68 ¡Muchas gracias por su atención! Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables


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