Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Γενετική ετερογένεια | Μορφές κληρονομικότητας.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Γενετική ετερογένεια | Μορφές κληρονομικότητας."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1

2

3 Γενετική ετερογένεια | Μορφές κληρονομικότητας

4 Γενετική ετερογένεια | Φυλοσύνδετο Alport

5 Άνδρας X-linked AS Κορίτσια ετεροζυγώτες Αγόρια υγιή Γυναίκα υγιής 1. Γυναίκα ετεροζυγώτης Άνδρας υγιής 50% πιθανότητα για αγόρι με X-linked AS 50% πιθανότητα για κορίτσι ετεροζυγώτη 2. Οι γυναίκες-φορείς είναι ετεροζυγώτες για τη μετάλλαξη και έχουν ένα ευρύ φάσμα κλινικής εμφάνισης, που εκτείνεται από την απουσία συμπτωμάτων και την μεμονωμένη αιματουρία έως τυπικό X-linked AS με εξέλιξη σε τελικό στάδιο νεφρικής νόσου Οι άνδρες-φορείς για το X-linked AS είναι ημιζυγώτες για τη μετάλλαξη και εκδηλώνουν την πλήρη κλινική εικόνα του συνδρόμου.

6 Γενετική ετερογένεια | Αυτοσωματικό Alport

7 Συσχέτιση της νόσου της λεπτής βασικής μεμβράνης με το αυτοσωματικό- υπολειπόμενο σύνδρομο Alport source: J Am Soc Nephrol 17: 813– 822, 2006

8 Συσχέτιση της νόσου της λεπτής βασικής μεμβράνης με το αυτοσωματικό- υπολειπόμενο σύνδρομο Alport source: J Am Soc Nephrol 17: 813– 822, 2006

9 ΔιμερέςΠρωτομερές Τριμερές NC1 1. Το NC1 τμήμα ‘ξεκινά’ και ελέγχει τη διαδικασία σχηματισμού του πρωτομερούς (επιλογή α-αλύσου). Οι δυνατοί συνδυασμοί συναρμολόγησης των α-αλύσων για το κολλαγόνο IV είναι 3: α1.α1.α2, α3.α4.α5 και α5.α5.α6 Εξαμερές NC1 Τετραμερές κολλαγόνου IV 7S περιοχή 2. Δύο τριμερή NC1 ενώνονται και σχηματίζουν εξαμερές NC1 (σχηματισμός διμερούς). Οι δυνατοί συνδυασμοί συναρμολόγησης των πρωτομερών είναι 3: (α1.α1.α2)x2, (α3.α4.α5)x2 και α1.α1.α2 - α5.α5.α6 3. Αλληλεπιδράσεις τεσσάρων 7S περιοχών (από διαφορετικά πρωτομερή) σχηματίζουν τετραμερές κολλαγόνο IV Εξαμερές NC1 7S περιοχή Αυτοσυναρμολόγηση των α-αλύσων | σχηματισμός κολλαγονικού δικτύου

10 Χρονική και χωρική κατανομή των ισομορφών του δικτύου κολλαγόνου IV κατά τη νεφρική οργανογένεση N. Engl. J. Med. (2004) 348, 2543–2556

11 Isoform switching of type IV collagen is developmentally arrested in X-linked Alport syndrome leading to increased susceptibility of renal basement membranes to endoproteolysis. J Clin Invest May 15;99(10): normalX-linked ASdiabeticIgA % hydroxproline release p ≤ 0.03 NS

12 Loss of collagen-receptor DDR1 delays renal fibrosis in hereditary type IV collagen disease Matrix Biol Jun;29(5): DDR1 +/+ COL4A3 -/- N=16 +29% DDR1 +/- COL4A3 -/- N=27 +47% DDR1 -/- COL4A3 -/- N=17 Survival in days* p < p < 0.01p < 0.05 * Death from progressing renal fibrosis

13 Loss of collagen-receptor DDR1 delays renal fibrosis in hereditary type IV collagen disease Matrix Biol Jun;29(5): proteinuria, g/l weeks of age * * * DDR1 +/+ COL4A3 −/− DDR1 +/− COL4A3 −/− DDR1 −/− COL4A3 −/− wild placebo

14 Figure 1 Potential mechanisms underlying chronic renal disease occurring in Alport syndrome Kruegel, J. et al. (2012) Alport syndrome—insights from basic and clinical research Nat. Rev. Nephrol. doi: /nrneph

15 Νεφρικές εκδηλώσεις | αιματουρία και πρωτεϊνουρία

16 X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a "European Community Alport Syndrome Concerted Action" study. male (m=315) female with known renal status (n=288) all female (n=349) Probability of ESRF, % Age, years J Am Soc Nephrol Oct;14(10):

17 X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a "European Community Alport Syndrome Concerted Action" study. J Am Soc Nephrol Oct;14(10): Age, years Probability of ESRF, % with proteinuria (n=119) without proteinuria (n=43) Probability of ESRF, % with hearing loss (n=55) without hearing loss (n=165)

18 Genotype–phenotype correlation in X-linked Alport syndrome J Am Soc Nephrol May;21(5): Cumulative proportion without ESRD Age, years affected male participants with XLAS from 175 US families Μεγάλη διαγραφή Μετάλλαξη ματίσματος Μικρή διαγραφή Παρερμηνεύσιμες μεταλλάξεις Μετάλλαξη αποκοπής

19 Genotype–phenotype correlation in X-linked Alport syndrome J Am Soc Nephrol May;21(5): Cumulative proportion without ESRD Age, years signal peptide + NC2 (bp position 203 to 322)>22 έτη collagenous domain (bp position 323 to 4570)>36 έτη NC1 (bp position 4583 to 5257)>29 έτη 681 affected male participants with XLAS from 175 US families

20 Εξωνεφρικές εκδηλώσεις | νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, οφθαλμός

21 Διάγνωση

22 Σύνδρομο Alport: οπτικό μικροσκόπιο (νεφρός)

23 Σύνδρομο Alport: ηλεκτρονικό μικροσκόπιο (νεφρός) us gbm cap Σύνδρομο Alport bars: 500 nm Φυσιολογικό σπείραμα cap us gbm

24 Σύνδρομο Alport: ανοσοφθορισμός (νεφρός) Α: φυσιολογικό Β: γυναίκα φορέας του φυλοσύνδετου Alport C. Αυτοσωματικό AS D. Άνδρας με φυλοσύνδετο Alport

25 Σύνδρομο Alport: ανοσοφθορισμός στο δέρμα Φυσιολογικός Φυλοσύνδετο Alport | άνδρας Φυλοσύνδετο Alport | γυναίκα Αυτοσωματικό υπολειπόμενο AS

26 Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy Nephrol Dial Transplant Aug;26(8): Percent on renal replacement therapy Time to dialysis, years no therapy T-III T-II T-I 283 patients carriers

27 Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy Nephrol Dial Transplant Aug;26(8): Age at onset RRT, in years early therapy 0 Percent on renal replacement therapy later or no therapy 15 sibling pairs with identical mutations and environment

28 Efficacy and safety of losartan in children with Alport syndrome—results from a subgroup analysis of a prospective, randomized, placebo- or amlodipine- controlled trial 0 Nephrol Dial Transplant Aug;26(8): Percent reduction from baseline pr/cr Change from baseline in SBP losartan (n=15)amlodipine/placebo (n=15)

29 Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome: a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative Pediatr Nephrol January; 28(1): 5–11.

30

31 ΣτάδιοΟρισμός 0Μικροσκοπική αιματουρία χωρίς μικροαλβουμινουρία (συνήθως κατά τη γέννηση) IΜικροαλβουμινουρία (ACR 30–300mg/g) IIΠρωτεϊνουρία ACR >300mg /g III>25% ελάττωση της φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης) IVΤελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας(ESRF) Κύρια τελικά σημεία Αποτελεσματικότητας | χρόνος μετάβασης σε επόμενο στάδιο της νόσου Ασφάλειας | επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων σχετιζόμενων με το φάρμακο πριν τη μετάβαση σε επόμενο στάδιο Safety and Efficacy of the ACE-Inhibitor Ramipril in Alport Syndrome: The Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Multicenter Phase III EARLY PRO-TECT Alport Trial in Pediatric Patients ISRN Pediatr. 2012;2012:436046

32 Outcomes of male patients with Alport syndrome undergoing renal replacement therapy 0 Clin J Am Soc Nephrol Dec;7(12):

33 anti-GBM νόσος μετά από μεταμόσχευση νεφρού σε ασθενείς με Alport

34 Outcomes of male patients with Alport syndrome undergoing renal replacement therapy 0 Clin J Am Soc Nephrol Dec;7(12): patientgraft ERA-EDTA Registry


Κατέβασμα ppt "Γενετική ετερογένεια | Μορφές κληρονομικότητας."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google