Δημήτριος Ι. Φωτιάδης Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

Παρουσίαση με θέμα: "Δημήτριος Ι. Φωτιάδης Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Δημήτριος Ι. Φωτιάδης Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων
Καθηγητής Βιοϊατρικής Τεχνολογίας Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Τμήμα Μηχανικών Επιστήμης Υλικών Μηχανική Καρδιάς

2 Περιεχόμενα Εισαγωγή Μοντελοποίηση
Φυσιολογία και λειτουργία της καρδιάς Μοντελοποίηση Μοντελοποίηση της ανατομίας Μοντελοποίηση της ηλεκτροφυσιολογίας Μοντελοποίηση της μηχανικής Μοντελοποίηση της μηχανικής-ηλεκτροφυσιολογίας Μοντελοποίηση καρδιακής ανεπάρκειας

3 Φυσιολογία και λειτουργία της καρδιάς

4 Η καρδιά Η καρδιά, είναι το κεντρικό όργανο της κυκλοφορίας. Είναι ένα κοίλο μυώδες όργανο, που δέχεται το αίμα πού προέρχεται από τις φλέβες και το ωθεί προς τις αρτηρίες. Η καρδιά βρίσκεται μέσα στη θωρακική κοιλότητα ανάμεσα στους δύο πνεύμονες. Περιβάλλεται από έναν υμένα από δύο φύλλα, το περικάρδιο, ενώ οι εσωτερικές της κοιλότητες καλύπτονται από μια λεπτή μεμβράνη, το ενδοκάρδιο. Ανάμεσα στο περικάρδιο και το ενδοκάρδιο βρίσκεται το παχύτερο τοίχωμα της καρδιάς που ονομάζεται μυοκάρδιο και αποτελείται από δυνατές μυϊκές ίνες. Ανατομία της καρδιάς1 1H. Gray and W. H. Lewis, Anatomy of the human body, Lea & Febiger, Philadelphia, 20 edition,

5 Η καρδιά Είναι μια καταπληκτική, «ακούραστη» αντλία, που χτυπά περισσότερο από 2 δισεκατομμύρια φορές κατά τη διάρκεια της ζωής.

6 2 1 Η καρδιά Χωρίζεται σε δύο μέρη.
Κάθε μέρος περιέχει έναν άνω θάλαμο (τον κόλπο), κι έναν κάτω θάλαμο (την κοιλία). Ο κόλπος συλλέγει αίμα από τα διάφορα μέρη του σώματος, 2 ενώ οι κοιλίες προωθούν το αίμα έξω από την καρδιά. 1

7 Η καρδιά Κόλποι Κοιλίες 1
1Adamimages.com: Your online Source of Medical Images.

8 Η καρδιά Περιβάλλεται από καρδιακό σάκο που περιλαμβάνει:
Περιβάλλεται από καρδιακό σάκο που περιλαμβάνει: Διπέταλο περικάρδιο που περιέχει το περικαρδιακό υγρό. Επικάρδιο.

9 Το τοίχωμα της καρδιάς Το τοίχωμα της καρδιάς αποτελείται από:
Το τοίχωμα της καρδιάς αποτελείται από: Ενδοκάρδιο Μυοκάρδιο Επικάρδιο

10 Η μορφολογία της καρδιάς
Adamimages.com: Your online Source of Medical Images.

11 Το εσωτερικό της καρδιάς
Ο δεξιός κόλπος επικοινωνεί με τη δεξιά κοιλία με το δεξιό κολποκοιλιακό στόμιο που φράσσεται με τη τριγλώχινη ή μηνοειδή βαλβίδα. Ο αριστερός κόλπος επικοινωνεί με την αριστερή κοιλία με το αριστερό κολποκοιλιακό στόμιο που φράσσεται με τη διγλώχινη ή μητροειδή βαλβίδα. Οι βαλβίδες δεν επιτρέπουν την παλινδρόμηση του αίματος από τις κοιλίες προς τους κόλπους.

12 Το εσωτερικό της καρδιάς
Οι βαλβίδες δεν επιτρέπουν την παλινδρόμηση του αίματος από τις κοιλίες προς τους κόλπους.

13 Τα αγγεία της σωματικής κυκλοφορίας
Από τη δεξιά κοιλία εκφύεται η πνευμονική αρτηρία που μεταφέρει φλεβικό αίμα στους πνεύμονες. Στον αριστερό κόλπο καταλήγουν οι πνευμονικές φλέβες που μεταφέρουν οξυγονωμένο αίμα.

14 Τα αγγεία της σωματικής κυκλοφορίας
Από την αριστερή κοιλία εκφύεται η αορτή που με τις διακλαδώσεις μεταφέρει το αρτηριακό αίμα σε όλο το σώμα. Τα στόμια της αορτής και της πνευμονικής αρτηρίας φράσσονται από μηνοειδείς βαλβίδες που εμποδίζουν την παλινδρόμηση του αίματος προς τις κοιλίες της καρδιάς.

15 Το κύριο κυκλοφορικό σύστημα της καρδιάς

16 Η καρδιά συμπεριφέρεται ως μια αντλία
Η ρυθμική δραστηριότητα της καρδιάς Η ρυθμική δραστηριότητα της καρδιάς χωρίζεται σε δύο φάσεις, τη συστολική και τη διαστολική. Το αίμα που επιστρέφει στην καρδιά από την άνω και την κάτω κοίλη φλέβα πηγαίνει στον δεξιό κόλπο και από τις πνευμονικές φλέβες στον αριστερό κόλπο α Μόλις γεμίσουν οι κόλποι το αίμα ρέει δια των κολποκοιλιακών βαλβίδων προς τις κοιλίες που βρίσκονται στη φάση της χαλάρωσης. Αυτή είναι η διαστολική φάση του καρδιακού κύκλου. Προς το τέλος της διαστολής οι κόλποι συσπώνται και αυξάνουν κατά 20% την πλήρωση των κοιλιών. β Μόλις γεμίσουν οι κοιλίες, αρχίζει η συστολική φάση του καρδιακού κύκλου. Οι κοιλίες συσπώνται, οι κολποκοιλιακές βαλβίδες κλείνουν, η αορτική και η πνευμονική βαλβίδα ανοίγουν και το αίμα προωθείται στην αορτή και στην πνευμονική αρτηρία. Η διάρκεια της συστολής είναι περίπου 2/3 της διάρκειας της διαστολής. γ Η καρδιά συμπεριφέρεται ως μια αντλία

17 Η ρυθμική δραστηριότητα της καρδιάς
Η συστολή του τοιχώματος των κοιλιών οδηγεί σε αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης με αποτέλεσμα τη σύγκλιση των κολποκοιλιακών βαλβίδων και το άνοιγμα των βαλβίδων που βρίσκονται στην πνευμονική αρτηρία και στην αορτή. Η αύξηση της πίεσης στις κοιλιακές κοιλότητες και η σύγκλιση των κολποκοιλιακών βαλβίδων προκαλούν τον πρώτο καρδιακό τόνο, που ονομάζεται συστολικός. Η πίεση, που δημιουργείται από τη σύσπαση του μυϊκού συστήματος των κοιλιών ονομάζεται συστολική και όταν μετρηθεί στην αριστερή κοιλία είναι γύρω στα 150 mmHg. Η ίδια πίεση όταν μετρηθεί στις αρτηρίες των άνω άκρων είναι γύρω στα 120 mmHg. Η μείωση αυτή οφείλεται στις αντιστάσεις και στην τριβή στα αγγεία.

18 Μοντελοποίηση της ανατομίας
Τα τελευταία χρόνια γίνεται μοντελοποίηση της ανατομίας της καρδιάς βασιζόμενη σε ιατρικές εικόνες. Κυρίως χρησιμοποιείται ο υπέρηχος, η μαγνητική και η υπολογιστική τομογραφία για την απεικόνιση της καρδιάς. Προ-επεξεργασία των εικόνων με τεχνικές επεξεργασίας εικόνων παράγει το μοντέλο της ανατομίας. Η ποιότητα εξαρτάται από το είδος της επεξεργασίας καθώς και από τον αριθμό των στοιχείων που θα αναπαριστούν το μοντέλο.

19 Μοντελοποίηση της ανατομίας
Αναλυτικό μοντέλο αριστερής κοιλίας: (α) (β) Υπόδειγμα της ανατομίας αριστερής κοιλίας κομμένο μέσω δύο συνεστιακών κατατετμημένων ελλειψοειδών. Το (α) είναι το πλήρες και (β) το χωρισμένο υπόδειγμα του μοντέλου. Το μοντέλο αποτελείται από 30 x 30 x 38 κυβικά στοιχεία1 1Frank B. Sachse, Computational Cardiology: Modeling of Anatomy, Electrophysiology, and Mechanics. 2004, Springer-Verlag Berlin Heidelberg NewYorκ, Germany

20 Μοντελοποίηση της ανατομίας
Μοντελοποίηση Προσανατολισμού και Έλασης μυοκυττάρων Η μέθοδος μπορεί να βασίζεται στη χρήση μετρήσεων χαρακτηριστικών από ιστολογικές παρατηρήσεις και απεικονιστικές (diffusion weighted magnetic resonance tomography – επιτρέπει τη μέτρηση του προσανατολισμού). Επίσης μπορεί να βασίζεται σε κανόνες που εξήχθησαν από ανατομικές μελέτες. Αρχικά ένας ειδικός δηλώνει τον προσανατολισμό και στη συνέχεια αλγόριθμοι που βασίζονται σε προϋπάρχουσα πληροφορία εντοπίζουν τον προσανατολισμό στις υπόλοιπες περιοχές.

21 Μοντελοποίηση της ανατομίας
Μοντέλα από το Visible Human Project1 Πτώματα από άντρα 38 ετών και γυναίκα 59 ετών χρησιμοποιούνται για την τρισδιάστατη ανακατασκευή. Ένα 3Δ σύνολο δεδομένων παράγεται ύστερα από την προ-επεξεργασία των 2Δ εικόνων. Συνδυασμός των CT εικόνων και των παγωμένων εικόνων με μεθόδους επεξεργασίας εικόνας παράγει 4 σύνολα δεδομένων που αντιστοιχούν στο κόκκινο, πράσινο και μπλε φάσμα των παγωμένων εικόνων και στις τιμές Hounsfield του CT. Το 3Δ σύνολο ταξινομείται στα διάφορα είδη ιστών. Κάθετη τομή στο σημείο της καρδιάς ύστερα από επεξεργασία του σώματος ώστε να παγώσει1 1M. J. Ackerman, “Viewpoint: The Visible Human Project,” J. Biocommunication, vol. 18, no. 2, pp. 14, 1991.

22 Μοντελοποίηση της ανατομίας
Ταξινόμηση των ιστών Interactively deformable meshes, thresholding, region growing, and morphological operators είναι μερικές από τις τεχνικές που χρησιμοποιούνται. Οι κοιλίες, οι κόλποι και η αορτή κατασκευάζονται με χρήση από διαδραστικά παραμορφώσιμα 2Δ splines (το αρχικό πλέγμα γίνεται χειροκίνητα). Στη συνέχεια τα παραπάνω όρια χρησιμοποιούνται ως μάσκα για τον εντοπισμό του αίματος, του μυοκαρδίου και άλλων ιστών. Region growing techniques χρησιμοποιούνται για την κατασκευή αγγείων όπως τα στεφανιαία. Μοντέλο ανθρώπινης καρδιάς1 1C. D. Werner, Simulation der elektrischen Erregungsausbreitung in anatomischen Herzmodellen mit adaptiven zellul¨aren Automaten, Ph.D. thesis, Universit¨at Karlsruhe (TH), Institut f¨ur Biomedizinische Technik, Berlin, 2001.

23 Μοντελοποίηση της ανατομίας
Μοντελοποίηση Προσανατολισμού και Έλασης μυοκυττάρων1 1F. B. Sachse, M. Wolf, C. D. Werner, and K. Meyer-Waarden, “Extension of anatomical models of the human body: Three dimensional interpolation of muscle fiber orientation based on restrictions,” Journal of Computing and Information Technology, vol. 6, no. 1, pp. 95–101, 1998. 2R. Schulte, F. B. Sachse, C. D. Werner, and O. Dossel, “Rule based assignment of myocardial sheet orientation,” in Biomedizinische Technik, 2000, vol. 45-2, pp. 97–102.

24 Μοντελοποίηση της ανατομίας
Τρισδιάστατη ανακατασκευή με χρήση εικόνων Εικόνες MRI από καρδιά σκύλου χρησιμοποιούνται για την ανακατασκευή. Ο θόρυβος των εικόνων proton density μειώνεται με προ-επεξεργασία εικόνας. Interactively deformable meshes, thresholding, region growing, and morphological operators είναι τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την κατάτμηση. Εικόνες MRI από καρδιά σκύλου (εμπρόσθια και πλευρική λήψη)1 1P. Zerfass, F. B. Sachse, C. D. Werner, and O. D¨ossel, “Deformation of surface nets for interactive segmentation of tomographic data,” in Biomedizinische Technik, Sep. 2000, vol. 45-1, pp. 483–484.

25 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς συνδέεται με την κατανόηση φυσιολογικών και παθολογικών συμπεριφορών. Επίσης συνδέεται με την κίνηση της καρδιάς, άλλων μηχανισμών καθώς και με την άντληση και μεταφορά του αίματος. Τα μυοκύτταρα είναι το κέντρο της ηλεκτρικής δραστηριότητας, τα οποία είναι υπεύθυνα και για την κίνηση. Πολλά πειράματα διεξάγονται για τον εμπλουτισμό της γνώσης γύρω από το πεδίο: Τάση μεταξύ των μεμβρανών, μεταφορά και συγκέντρωση ιόντων. Η κυτταρική μεμβράνη, ιοντικά κανάλια, αντλίες και εναλλάκτες είναι απαραίτητα για την κατανόηση των μηχανισμών. 1Frank B. Sachse, Computational Cardiology: Modeling of Anatomy, Electrophysiology, and Mechanics. 2004, Springer-Verlag Berlin Heidelberg NewYorκ, Germany

26 Μοντελοποίηση της καρδιακής ηλεκτροφυσιολογίας
Μοντελοποίηση της καρδιακής ηλεκτροφυσιολογίας

27 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Απεικόνιση του ενεργού δυναμικού στη μεμβράνη ενός μυοκυττάρου1 Depolarization: γρήγορη εκπόλωση Overshoot: σύντομο στάδιο όπου κλείνουν κανάλια ιόντων υπεύθυνα για την εκπόλωση Plateau-phase: σταθεροποίηση του καρδιακού παλμού λόγω ισορροπίας της κίνησης των ιόντων Repolarization: επαναπόλωση και δημιουργία δυναμικού ηρεμίας 1H. Antoni, “Erregungsphysiologie des Herzens,” in Physiologie des Menschen, R. F. Schmidt, G. Thews, and F. Lang, Eds., chapter 23, pp. 472–497. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, 2000.

28 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Μοντελοποίηση της κυτταρικής μεμβράνης ως κύκλωμα με αντίσταση – πυκνωτή Το δυναμικό δίνεται: Η αλλαγή του τρανσ-μεμβρανικού δυναμικού μπορεί να δοθεί σε σχέση με την χωρητικότητα: Η αντίσταση ορίζεται ως: Q: φορτίο, V: δυναμικό, C: χωρητικότητα πυκνωτή I: το ρεύμα R: αντίσταση

29 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Δυναμικά ισορροπίας στην κυτταρική μεμβράνη Παράγεται δυναμικό λόγω της διαφοράς συγκέντρωσης ιόντων στις δύο πλευρές της μεμβράνης Εξίσωση Nerst: Ισορροπία επιτυγχάνεται όταν Η ροή ορίζεται από: (Ροή λόγω διάχυσης) R, F σταθερές αερίων και Faraday αντίστοιχα, zk το σθένος του ιόντος και k οι συγκεντρώσεις σε κάθε περιοχή Όταν το άθροισμα της ροής των ιόντων είναι μηδενικό ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ 1Frank B. Sachse, Computational Cardiology: Modeling of Anatomy, Electrophysiology, and Mechanics. 2004, Springer-Verlag Berlin Heidelberg NewYorκ, Germany. 2B. Hille, Ionic channels of excitable membranes, 1992 Sinauer Associates, 2 edition.

30 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Δυναμικά ισορροπίας στην κυτταρική μεμβράνη Ροή έχουμε επίσης λόγω ηλεκτρικών δυνάμεων: Τα παραπάνω καταλήγουν στην εξίσωση Nerst-Planck: Η εξίσωση έχει το μειονέκτημα ότι δέχεται μόνο ένα ιόν Για αυτό το λόγο αναπτύχθηκε η εξίσωση Goldman- Hodgkin-Katz όπου μπορεί να μοντελοποιήσει περισσότερα ιόντα Το δυναμικό ισορροπίας ορίζεται από: Για κάθε ιόν έχουμε το ρεύμα εισόδου και εξόδου uk είναι η ιοντική κινητικότητα και φ είναι το ηλεκτρικό δυναμικό Μοντέλο Goldman-Hodgkin-Katz1 P είναι η διαπερατότητα καλίου, νατρίου και χλωρίου 1Flax, Matt R. and Holmes, W.Harvey (2008) Goldman-Hodgkin-Katz Cochlear Hair Cell Models - a Foundation for Nonlinear Cochlear Mechanics, Conference proceedings: Interspeech, 2008

31 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Ιοντικά κανάλια Τα ιοντικά κανάλια μπορούν να μοντελοποιηθούν περιγράφοντας με συναρτήσεις τη μετάβαση μεταξύ καταστάσεων (άνοιγμα-κλείσιμο καναλιών) Αν υποθέσουμε ότι η πιθανότητα του ανοιχτού καναλιού είναι Oi και του κλειστού Ci τότε: Σε ισορροπία ισχύει: Το μοντέλο Hodgkin και Huxley υπολογίζει το δυναμικό και το ρεύμα με βάση: Mοντέλο Hodgkin και Huxley1 1A. L. Hodgkin and A. F. Huxley, “A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve,” J. Physiol, vol. 177, pp. 500–544, 1952.

32 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Μοντέλα καρδιακών μυοκυττάρων Τα περισσότερα μοντέλα βασίζονται σε πειραματικά δεδομένα και στην μαθηματική ανάπτυξη του μοντέλου Hodgkin και Huxley. Τα πιο σύγχρονα μοντέλα βασίζονται στη περιγραφή των ενδοκυτταρικών δομών, την επιρροή φαρμάκων και ουσιών καθώς και τη μηχανική των κυττάρων. Οι προσεγγίσεις μοντελοποίησης συνδυάζονται για να μοντελοποιήσουν τη λειτουργία όλου του κυττάρου.

33 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Μοντέλο Beeler και Reuter Περιγράφει την ηλεκτροφυσιολογία κοιλιακού μυοκυττάρου. Το ρεύμα του Να είναι υπεύθυνο για τη γρήγορη αύξηση του δυναμικού. Οι μετρήσεις του μοντέλου είναι: Μοντέλο Beeler και Reuter1 Υπολογίζει το συνολικό ρεύμα από τις μετρήσεις του ρεύματος του Νατρίου και των άλλων ιόντων. Οι παράμετροι m, h, j, d, f, και x1 είναι για την ενεργοποίηση-απενεργοποίηση της αγωγιμότητας της μεμβράνης. 1G. W. Beeler and H. Reuter, “Reconstruction of the action potential of ventricular myocardial fibres,” J. Physiol., vol. 268, pp. 177–210, 1977.

34 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Μοντέλα Luo και Rudy Βασίζεται σε δεδομένα από μετρήσεις σε κύτταρα και κανάλια κυττάρων Οι παράμετροι του μοντέλου ελέγχονται από την εξίσωση Hodgkin-Huxley επιλέγοντας τους κατάλληλους συντελεστές μεταφοράς Τα δύο μοντέλα των Luo και Rudy. Το πρώτο μοντέλο υπολογίζει τα 6 ρεύματα, το δυναμικό και τη συγκέντρωση ασβεστίου. Στο δεύτερο μοντέλο 11 ρεύματα διαμέσου του σαρκολέμματος και 4 του σαρκοπλασματικού δικτύου υπολογίζονται. Επίσης υπολογίζονται 6 συγκεντρώσεις διαφορετικών ιόντων σε αντίστοιχες περιοχές. C.-H. Luo and Y. Rudy, “A model of the ventricular cardiac action potential,” Circ Res., vol. 68, no. 6, pp. 1501–1526, 1991.

35 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Μοντέλο Noble, Varghese, Kohl και Noble1 Περιγράφει την ηλεκτροφυσιολογία κυττάρου κοιλίας γουρουνιού. Περιέχει επίσης την επίδραση του ATP και ακετυλοχολίνης στα ιοντικά κανάλια. Υπολογίζει το τρανσ-μεμβρανικό δυναμικό, τα ρεύματα διαμέσου του σαρκολέμματος και του σαρκοπλασματικού δικτύου (δίκτυο μεμβρανών εντός του κυττάρου) καθώς και ενδο- και εξω- κυτταρικών συγκεντρώσεων. Τέλος, λαμβάνει υπόψη μηχανικές παραμορφώσεις του σαρκοπλάσματος. 1D. Noble, A. Varghese, P. Kohl, and P. Noble, “Improved guinea-pig ventricular cell model incorporating a diadic space, IKr and IKs, and length- and tensiondependend processes,” Can. J. Cardiol., vol. 14, no. 1, pp. 123–134, Jan

36 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Διάδοση διέγερσης Η διάδοση συνήθως μετριέται με χρονική και χωρική καταγραφή των τάσεων που προκύπτουν από την καρδιακή ροή του ρεύματος. Η μέτρηση γίνεται με ηλεκτροκαρδιογράφημα (κυρίως στην κλινική διάγνωση), μαγνητοκαρδιογραφημα και οπτικά συστήματα. Η διάδοση μπορεί να υπολογιστεί σε κυτταρικό αλλά και σε πολύ-κυτταρικό επίπεδο. Η ηλεκτρική διέγερση είναι κυκλική και προηγείται της μηχανικής συστολής. Οι μέθοδοι μοντελοποίησης είναι: Αυτόματα κυψελοειδή (cellular automata) Συστήματα αντίδρασης-διάχυσης

37 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Αυτόματα κυψελοειδή (cellular automata)1-3 Αποτελούν μοντέλα φυσικών διεργασιών. Μπορούν να μοντελοποιήσουν την ηλεκτρική διάδοση στην καρδιά. Μπορούν να διακριθούν δύο κατηγορίες Διακριτό άπειρο δίκτυο που προσομοιώνει τη χωρική δομή. Πεπερασμένο αυτόματο που δουλεύει σε κάθε κόμβο του δικτύου. Κάθε κόμβος – κελί επικοινωνεί με πεπερασμένο αριθμό γειτονικών κελιών. Cellular automata με 6 (α) και 26 (β) γείτονες 1P. Siregar, J. P. Sinteff, M. Chahine, and P. Le Beux, “A cellular automata model of the heart and its coupling with a qualitative model,” Computers and Biomedical Research, vol. 29, pp. 222–246, 1996. 2C. D. Werner, F. B. Sachse, and O. D¨ossel, “Applications of the Visible Man dataset in electrocardiology: Simulation of the electrical excitation propagation,” in Proc. Second Users Conference of the National Library of Medicine’s Visible Human Project, 1998, pp. 69–79. 3P. Siregar, J. P. Sinteff, N. Julen, and P. Le Beux, “An interactive 3D anisotropic cellular automata model of the heart,” Computers and Biomedical Research, vol. 31, pp. 323–347, 1998.

38 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Αυτόματα κυψελοειδή (cellular automata) Κατανομή τρανσ-μεμβρανικού δυναμικού στην καρδιά όπως μοντελοποιήθηκε Παρουσιάζονται διαφορετικές χρονικές τιμές Ξεκινά από τον πάνω δεξιό κόλπο προς το μυοκάρδιο του κόλπου και τέλος στο μυοκάρδιο της κοιλίας Χωρική απεικόνιση του τρανσ-μεμβρανικού δυναμικού Χωρική απεικόνιση της πυκνότητας του ρεύματος στον ίδιο φλεβοκομβικό ρυθμό 1C.D. Werner, Simulation der elektrischen Erregungsausbreitung in anatomischen Herzmodellen mit adaptiven zellul¨aren Automaten, Ph.D. thesis, Universit ¨at Karlsruhe (TH), Institut fur Biomedizinische Technik, Berlin, 2001.

39 Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Συστήματα αντίδρασης – διάχυσης Μη-γραμμικές μερικές διαφορικές εξισώσεις χρησιμοποιούνται για την μοντελοποίηση της ηλεκτρικής διάδοσης Οι εξισώσεις έχουν τη μορφή: Η μεταβλητή ui αντιστοιχεί στο δυναμικό, στη συγκέντρωση, στην αγωγιμότητα κ.τ.λ. Η αλλαγή στην κατάσταση ορίζεται από το fi και τον όρο της διάχυσης Όρος διάχυσης Model of FitzHugh and Nagumo1 Υπολογίζει το τρανσ-μεμβρανικό δυναμικό και την παρεμπόδιση Model of Rogers and McCulloch2 Χρησιμοποιεί επιπρόσθετες παραμέτρους που περιγράφουν την πορεία των ιόντων 1R. A. FitzHugh, “Impulses and physiological states in theoretical models of nerve membran,” Biophys J, vol. 1, pp. 445–466, 1961. 2J. Rogers, M. Courtemanche, and A. McCulloch, “Finite element methods for modelling impulse propagation in the heart,” in Computational Biology of the Heart, A. Panfilov and A. V. Holden, Eds., chapter 7, pp. 217–234. John Wiley & Sons, Chichester, 1997.

40 Μηχανική καρδιάς Η καρδιά αποτελεί μία αντλία που μεταφέρει αίμα σε όλο το σώμα λόγω της συρρίκνωσης των μυοκυττάρων της αριστερής και δεξιάς κοιλίας. Το αίμα επιστρέφει στους κόλπους που έχουν παρόμοια δομή με τις κοιλίες, αλλά με λιγότερα μυοκύτταρα. Πολλές διαφορετικές βαλβίδες ρυθμίζουν τη ροή του αίματος. Ηλεκτρικά ερεθίσματα προκαλούν μηχανικές διεγέρσεις. Η μηχανική της καρδιάς σχετίζεται κυρίως με τις μηχανικές ιδιότητες του μυοκαρδίου καθώς και με την μοντελοποίηση της δύναμης που αναπτύσσεται.

41 Μηχανική καρδιάς Τα πρώτα δεδομένα για τις μηχανικές ιδιότητες της καρδιάς προήλθαν από εργαστηριακά πειράματα. Σχεδιάστηκαν διάφορες διατάξεις γι’ αυτό το σκοπό. Οι μηχανικές ιδιότητες βρέθηκε ότι είναι μη-γραμμικές, ανισοτροπικές και ιξωδοελαστικές. Τα πεπερασμένα στοιχεία είναι η μέθοδος που χρησιμοποιείται κυρίως για τη μοντελοποίηση της μηχανικής της καρδιάς. Δείγμα ιστού τοποθετείται το οποίο δέχεται πιέσεις μετακινώντας την κάτω επιφάνεια του ιστού και ένας υπολογιστής μετρά τις δυνάμεις που αναπτύσσονται Προσομοίωση της λειτουργίας της καρδιάς. Μία αντλία στέλνει υγρό στο δείγμα της καρδιάς η οποία παραμορφώνεται. Γίνεται απεικόνιση με MRI και στη συνέχεια αναπτύσσονται μοντέλα πεπερασμένων στοιχείων για τον υπολογισμό των μηχανικών ιδιοτήτων. 1S. Dokos et al, “A triaxialmeasurement shear-test device for soft biological tissues,” J. Biomedical Engineering, vol. 122, pp. 471–478, 2000. 2R. J. Okamoto et al “Epicardial suction: A new approach to mechanical testing of the passive ventricular wall,” J. Biom. Eng, 122, 479–487, 2000.

42 Μηχανική καρδιάς Μοντελοποίηση με τη μέθοδο των πεπερασμένων στοιχείων
Αρχικά ήταν πολύ δύσκολη η επίτευξη λόγω της μη-γραμμικότητας και των μεγάλων μετατοπίσεων – χρειαζόταν ένα επαναληπτικό σχήμα επίλυσης. Το πρώτο κύριο κομμάτι της μεθόδου είναι η δημιουργία του πλέγματος. 1Dyedov V, Einstein DR, Jiao X, Kuprat AP, Carson JP, del Pin F. Variational generation of prismatic boundary-layer meshes for biomedical computing. Int J Numer Methods Eng. 2009

43 Μηχανική καρδιάς Κύριες εξισώσεις ελαστικότητας Για σταθερό φορτίο q η δύναμη που αναπτύσσεται δίνεται από: Η τάση για δύναμη που ασκείται σε επιφάνεια Α είναι: Δύναμη ανά μονάδα επιφάνειας (για απειροελάχιστα Ν, Α) Η γραμμική παραμόρφωση ε σε σχέση με τη μετατόπιση u δίνεται από: Η σχέση τάσης-παραμόρφωσης είναι: Όπου Ε: Young Modulus

44 Μηχανική καρδιάς Κύριες εξισώσεις ελαστικότητας Η κίνηση του σημείου P ορίζεται από: Η κλίση της παραμόρφωσης μετατρέπει ένα τμήμα από μία διαμόρφωση σε μία άλλη όπου Τανυστές παραμόρφωσης: 1. Cauchy-Green right dilation tensor: 2. Cauchy strain tensor: 3. Langrangian strain tensor: Περιγράφει τη μετατόπιση των τετραγώνων των μηκών σε Εulerian διάταξη Περιγράφει τη μετατόπιση των τετραγώνων των μηκών σε Lagrangian διάταξη Περιγράφει τη διαφορά των τετραγώνων των δύο παραπάνω

45 Μηχανική καρδιάς Κύριες εξισώσεις ελαστικότητας Τανυστές τάσης: Cauchy stress tensor: First Piola-Kirchhoff stress tensor: Ελαστικότητα και ιξωδο-ελαστικότητα: Το υλικό μπορεί να είναι: Τα διαγώνια στοιχεία είναι οι κάθετες τάσεις, τα μη διαγώνια είναι οι διατμητικές τάσεις Για μικρές παραμορφώσεις όλα τα υλικά μπορούν να περιγραφούν από γραμμικά ή μη-γραμμικά μοντέλα Για μεγάλες παραμορφώσεις μπορούν να περιγραφούν από υποελαστικά ή υπερελαστικά μοντέλα (λάστιχο, ιστοί οργάνων) Γραμμικά ελαστικό Μη-γραμμικά ελαστικό Υποελαστικό Υπερελαστικό

46 Μηχανική καρδιάς Κύριες εξισώσεις ελαστικότητας Νόμος του Hooke: Για ισοτροπικό μέσο το μητρώο ελαστικότητας δίνεται: Ο γενικευμένος νόμος του Hooke για μεγάλες μετατοπίσεις δίνεται από: Μη γραμμικό μοντέλο: Η τάση είναι ανάλογη της παραμόρφωσης Mooney Rivlin strain energy density function

47 Μηχανική καρδιάς Κύριες εξισώσεις ελαστικότητας στην καρδιά
Η συνάρτηση ψευδο-παραμόρφωση-ενέργεια χρησιμοποιείται: Οι παράμετροι αijkl, β0, βmnpq, γij, και κmnpq υπολογίζονται εμπειρικά και Eij είναι ο 3Δ Green τανυστής παραμόρφωσης Οι σταθερές υπολογίζονται με χρήση ενός κυλινδρικού μοντέλου. Η τελική εξίσωση έχει τη μορφή: C, bf, bt, και bfs είναι σταθερές, ο δείκτης 1 δηλώνει τη διεύθυνση των μυϊκών ινών, το 2 τη διεύθυνση των σταυρωτών ινών, το 3 την ακτινική – διατοιχωματική διεύθυνση Χρησιμοποιώντας κυλινδρικά μοντέλα υπολογίζονται: C = 0.88 kPa, bf = 18.5, bt = 3.56, και bfs = 1.63.

48 Μηχανική καρδιάς Μοντελοποίηση της κίνησης του μυοκαρδίου της κοιλίας
Μοντελοποίηση της κίνησης του μυοκαρδίου της κοιλίας Για να γίνει αυτό πρέπει να υπολογίσουμε τη συνολική τάση του μυοκαρδίου ως άθροισμα των: Παθητικών 3Δ μυοκαρδιακών τάσεων. Ενεργών τάσεων που είναι συνάρτηση του μήκους του σαρκομερούς, του ασβεστίου και του χρόνου. Επίδραση εξωτερικού ασβεστίου1 Guccione JM, McCulloch AD. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I – Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation. J Biomech Eng. 1993;115:72–81.

49 Μηχανική καρδιάς Μοντελοποίηση της κίνησης του μυοκαρδίου της κοιλίας σε κύλινδρο Προσομοίωση παραμόρφωσης μυοκαρδίου με χρήση κυλίνδρου1 Guccione JM, Waldman LK, McCulloch AD. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II – Cylindrical models of the systolic left ventricle. J Biomech Eng. 1993;115:82–90.

50 Μηχανική καρδιάς Σύζευξη παθητικής μηχανικής και ανάπτυξης δύναμης
Για ασυμπίεστα, υπερελαστικά υλικά Ο Piola-Kirchhoff τανυστής τάσης δίνεται από: W: συνάρτηση ενέργειας παραμόρφωσης Ε: τανυστής παραμόρφωσης Green-Lagrange δ: δέλτα Kronecker p: η υδροστατική πίεση Προσανατολισμός μυοκυττάρων σε κάθετες κατά πλάτος και κατά μήκος τομές J. M. Guccione, A. D. McCulloch, and L. K.Waldman, “Passive material properties of intact ventricular myocardium determined from a cylindrical model,” J. Biomechanical Engineering, vol. 113, pp. 42–55, Feb

51 Μηχανική καρδιάς Ο προσανατολισμός των μυοκυττάρων είναι υπεύθυνος για την κίνηση. Ο προσανατολισμός είναι ανάλογος του βάθους στο οποίο βρίσκονται τα μυοκύτταρα. Η παραμόρφωση είναι εντονότερη προς το εξωτερικό. Οι ορθοτροπικές ιδιότητες καθορίζονται από τη σχέση (νόμος του Guccione): - Απαραίτητες συνοριακές συνθήκες ορίζονται. - Το παραγόμενο σύστημα γραμμικών εξισώσεων λύνεται με τη μέθοδο συζυγών κλίσεων. Το C και Q εξαρτώνται από τον τανυστή παραμόρφωσης Green-Lagrange E, Οι δείκτες δείχνουν τον προσανατολισμό του μυοκυττάρου

52 Μηχανική καρδιάς Παραμόρφωση κοιλίας
Ο πρασανατολισμός των ενδοκαρδιακών, μέσω και επικαρδιακών μυοκυττάρων είναι -45, -45, -45 μοιρες αντίστοιχα. Ο πρασανατολισμός των ενδοκαρδιακών, μέσω και επικαρδιακών μυοκυττάρων είναι -45, 0, 45 μοιρες αντίστοιχα. Ο πρασανατολισμός των ενδοκαρδιακών, μέσω και επικαρδιακών μυοκυττάρων είναι 0, 0, 0 μοιρες αντίστοιχα. 2. 1. 3. F. B. Sachse, G. Seemann, M. B. Mohr, and Arun V. Holden, “Mathematical modeling of cardiac electro-mechanics: From protein to organ,” Int. J. Bifurc. Chaos, vol. 13, no. 12, pp. 3747–3755, 2003.

53 Ηλεκτρο – μηχανική καρδιάς
Τα ηλεκτρομηχανικά μοντέλα μπορούν να αναπτυχθούν σε κυτταρικό, μακροσκοπικό αλλά και σε ολοκληρωτικά καρδιακό επίπεδο. Η λειτουργία της καρδιάς απαιτεί συνεχή αναπροσαρμογή. Αυτό επιτυγχάνεται με αλληλεπίδραση κυτταρικής ηλεκτροφυσιολογίας, ενδοκυττάριας διέγερσης και κυτταρική ανάπτυξη δύναμης. Μηχανοηλεκτροφυσιολογικοί παράγοντες ελέγχουν την αναπροσαρμογή της καρδιάς.

54 Ηλεκτρο – μηχανική καρδιάς
Ηλεκτροφυσιολογία και ανάπτυξη δύναμης σε κυτταρικό επίπεδο Ο έλεγχος της δύναμης στα μυϊκά κύτταρα γίνεται μέσω της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης ασβεστίου. Αρχικά το κυτοπλασματικό ασβέστιο συνδέεται στην τροπονίνη C και στη συνέχεια αποδεσμεύεται για να απελευθερωθεί πάλι στο κυτταρόπλασμα. Η αλληλεπίδραση αυτή έχει μοντελοποιηθεί επιτυχώς με διάφορα μοντέλα: Luo-Rudy phase-2 Noble-Varghese-Kohl-Noble 3rd Rice-Winslow-Hunter Τα μοντέλα των Glanzel-Sachse-Seemann και Priebe-Beuckelmann στοχεύουν στην ανακατασκευή πολλών φαινομένων της ηλεκτρομηχανικής των κοιλιακών μυοκυττάρων.

55 Ηλεκτρο – μηχανική καρδιάς
Το κυτταρικό αυτόματο (cellular automaton) μπορεί να μοντελοποιήσει την ανάπτυξη της δύναμης σε περιοχές του μυοκαρδίου αλλά και όλης της καρδιάς. Μπορεί να υπολογίσει τις δυνάμεις που θα αναπτυχθούν λόγω ηλεκτρικής διέγερσης. Μοντελοποίηση της ανάπτυξης δύναμης στην καρδιά με χρήση κανόνων με βάση κυτταρικό αυτόματο. F. B. Sachse, G. Seemann, M. B. Mohr, L. G. Bl¨umcke, and C. D. Werner, “Models of the human heart for simulation of clinical interventions,” in Proc. CARS 2002, 2002, pp. 43–48.

56 Ηλεκτρο – μηχανική καρδιάς
Κυτταρικό αυτόματο Η ανάπτυξη του δυναμικού στην καρδιακή επιφάνεια ΟΔΗΓΕΙ Στην ανάπτυξη δύναμης από τα μυοκύτταρα F. B. Sachse, G. Seemann, M. B. Mohr, L. G. Bl¨umcke, and C. D. Werner, “Models of the human heart for simulation of clinical interventions,” in Proc. CARS 2002, 2002, pp. 43–48.

57 Ηλεκτρο – μηχανική καρδιάς
Ηλεκτρομηχανική στο μυοκάρδιο Τα προηγούμενα μοντέλα διευρύνονται και πλέον αποτελούνται: Ένα κυτταρικό ηλεκτροφυσιολογικό μοντέλο πιθανά εξαρτώμενο από την τάνυση. Ένα μοντέλο μετάδοσης της διέγερσης λαμβάνοντας υπόψη την τάνυση. Ένα κυτταρικό μοντέλο ανάπτυξης δύναμης με ένταξη της τάνυσης. Ένα ελαστομηχανικό μοντέλο. 1Frank B. Sachse, Computational Cardiology: Modeling of Anatomy, Electrophysiology, and Mechanics. 2004, Springer-Verlag Berlin Heidelberg NewYorκ, Germany.

58 Ηλεκτρο – μηχανική καρδιάς
Ηλεκτρομηχανικό μοντέλο αριστερής κοιλίας Οι προσομοιώσεις παρουσιάζουν την ηλεκτρική πόλωση και διέγερση-αποδιέγερση για έναν καρδιακό κύκλο. Ο προσανατολισμός των μυοκυττάρων είναι -70, 0, -70 μοίρες. Συνοριακές συνθήκες που προσομοιώνουν τις πραγματικές ορίστηκαν: Οι μετατοπίσεις γίνονται ακτινικά Δεν επιτρέπονται κατά μήκος της κοιλίας μετατοπίσεις Τα τρανσμεμβρανικά δυναμικά και το ενδοκυττάριο ασβέστιο δεν επηρεάζονται σημαντικά από τις διαφορετικές τιμές τάνυσης. Η παραμόρφωση προκαλεί σημαντική μείωση του όγκου του μυοκαρδίου και αύξηση του πάχους του τοιχώματος. 1Frank B. Sachse, Computational Cardiology: Modeling of Anatomy, Electrophysiology, and Mechanics. 2004, Springer-Verlag Berlin Heidelberg NewYorκ, Germany.

59 Ηλεκτρο – μηχανική καρδιάς
Ηλεκτρομηχανικό μοντέλο δύο κοιλίων Μηχανικές συνοριακές συνθήκες ορίστηκαν μόνο στην αριστερή κοιλία. Ηλεκτρικές συνοριακές συνθήκες ορίστηκαν στη δεξιά κοιλία. Μοντέλο βασισμένο σε MRI Οι παραπάνω προσομοιώσεις χρειάστηκαν από 32 μέχρι 120 ώρες για να ολοκληρωθούν Ανάπτυξη δύναμης εξαιτίας της ηλεκτρικής διέγερσης F. B. Sachse, G. Seemann, and M. B. Mohr, “Multilevel integrative description of cardiac electro-mechanics,” Medical Image Analysis, 2004

60 Καρδιακή ανεπάρκεια Η αναδιάρθρωση της αριστερής κοιλίας έπειτα από έμφραγμα είναι πολύ σημαντική στην πρόοδο της καρδιακής ανεπάρκειας λόγω των μεταβολών που υπόκειται η κοιλία. Επομένως, η μοντελοποίηση μπορεί να οδηγήσει σε σωστότερη λήψη απόφασης για θεραπεία ή σχεδιασμό επέμβασης. Η εκτίμηση της αναδιάρθρωσης βασίζεται στον υπολογισμό της αλλαγής του σχήματος, των διατμητικών τάσεων και λειτουργίας. Η δομική αναδιάρθρωση σχετίζεται με κυτταρικές και μοριακές αλλαγές. Το αποτέλεσμα είναι η σημαντική αύξηση του όγκου και της μάζας της αριστερής κοιλίας. Zhong L, Ghista DN, Ng EY, Lim ST. Passive and active ventricular elastances of the left ventricle. Biomed Eng Online. 2005; 4(1):14.

61 Καρδιακή ανεπάρκεια Εμφύτευση βιοϋλικών στο μυοκάρδιο.
Τα τελευταία χρόνια γίνεται εμφύτευση βλαστοκυττάρων για να αποφευχθεί η καρδιακή ανεπάρκεια. Τα βλαστοκύτταρα εμπεριέχονται μέσα σε ένα σάκο από βιοϋλικό. Παρατηρήθηκε (τυχαία) ότι τα βιοϋλικά είναι αυτά που βελτιώνουν τη λειτουργία και όχι τα βλαστοκύτταρα. Για αυτό το λόγο γίνεται μοντελοποίηση με πεπερασμένα στοιχεία για την ακριβέστερη θέση εμφύτευσης του βιοϋλικού. Αυξημένη τάση στην αριστερή κοιλία είναι σημάδι καρδιακής ανεπάρκειας. Στόχος είναι η πτώση της τάσης.

62 Καρδιακή ανεπάρκεια Εμφύτευση βιοϋλικών στο μυοκάρδιο
Τάσεις πριν την εμφύτευση Τάσεις μετά την εμφύτευση Διαφορά τάσης μεταξύ των δύο περιπτώσεων. Οι περιοχές 1-4 δείχνουν τις περιοχές που έχει μειωθεί σημαντικά η τάση Wall ST, Walker JC, Healy KE, Ratcliffe MB, Guccione JM. Theoretical impact of the injection of material into the myocardium: a finite element model simulation. Circulation ;114(24):2627–

63 Καρδιακή ανεπάρκεια Θεραπεία επανασυγχρονισμού καρδιάς (ΘΕΚ).
Τα τελευταία χρόνια το πρόβλημα της καρδιακής ανεπάρκειας λόγω διαταραχής της αγωγιμότητας μπορεί να θεραπευτεί. Ωστόσο το 30% των ασθενών δεν αντιδρά θετικά στη θεραπεία. Οι υπολογιστές και οι απεικονιστικές μέθοδοι ώθησαν στην ανάπτυξη μοντέλων ασθενών για την επιτυχία της ΘΕΚ. Πολλές παθολογικές καταστάσεις (έμφραγμα, αθηροσκλήρωση) μπορούν να οδηγήσουν σε αποσυντονισμό της καρδιάς. Βηματοδότης τοποθετείται κοντά στη φλέβα της αριστερής κοιλίας που οδηγεί στην δεξιά κοιλία και κόλπο. Το μοντέλο πρέπει να περιέχει την ανατομία, τον προσανατολισμό των ινών και ένα μοντέλο ώθησης της αγωγιμότητας. Επίσης, απαιτούνται ακριβείς ιδιότητες των υλικών και τέλος η μοντελοποίηση της ροής στο κοντινό κυκλοφορικό σύστημα.

64 Καρδιακή ανεπάρκεια Μοντελοποίηση επανασυγχρονισμού της καρδιάς
Η ανατομία και ο προσανατολισμός της καρδιάς και των ινών μπορεί να επιτευχθεί με χρήση CT και MRI αντίστοιχα. Η μοντελοποίηση της αγωγιμότητας μπορεί να γίνει με ηλεκτροκαρδιογράφημα (μη ακριβές). Καλύτερες προσεγγίσεις αφορούν κλινικά εργαλεία ηλεκτροανατομικής χαρτογράφησης. Vetter FJ, McCulloch AD. Three-dimensional analysis of regional cardiac function: a model of rabbit ventricular anatomy. Prog Biophys Mol Biol. 1998;69:157–83. Helm PA, Younes L, Beg MF, Ennis DB, Leclercq C, Faris OP, McVeigh ER, Kass DA,Miller MI,Winslow RL. Evidence of structural remodeling in the dyssynchronous failing heart. Circ Res. 2006;98:125–132.

65 Καρδιακή ανεπάρκεια Μοντελοποίηση επανασυγχρονισμού της καρδιάς
Μοντελοποίηση της καρδιακής μηχανικής και των ιδιοτήτων των υλικών Εκθετικά ανισοτροπική συνάρτηση μετατόπισης-ενέργειας για τη μηχανική. Μοντέλο δυσκαμψίας εξαρτώμενο από το χρόνο, το μήκος του σαρκομερούς και τη συγκέντρωση ασβεστίου για την τάση, κ.ά.). MRI και CT μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τις ιδιότητες των υλικών, αλλά και του όγκου της κοιλίας (μετρώντας σε διαστολικές και συστολικές χρονικές στιγμές). Μοντελοποίηση της ρευστοδυναμικής Η ροή του αίματος μπορεί να γίνει σε συγκεντρωτικά συστήματα παραμέτρων. Κανόνες προσαρμογής των αγγείων χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της αντίστασης και τιμών παραμέτρων συμμόρφωσης σε όλο το κυκλοφορικό της καρδιάς.

66 Καρδιακή ανεπάρκεια Μοντελοποίηση της βαλβίδας της αορτής
Η κίνηση της βαλβίδας οφείλεται στις ίνες ελαστίνης και κολλαγόνου Μοντέλο πεπερασμένων στοιχείων της βαλβίδας Κατανομή τάσεων για διαφορετικές χρονικές στιγμές Grande-Allen KJ, Cochran RP, Reinhall PG, Kunzelman KS. J Thorac Cardiovasc Surg. 2001;122:946–54. Howard IC, Patterson EA, Yoxall A. J Med Eng Technol. 2003;27:259–66. Mendelson K, Schoen FJ. Ann Biomed Eng. 2006;34:1799–819.

67 Βιβλιογραφία Grande-Allen KJ, Cochran RP, Reinhall PG, Kunzelman KS. J Thorac Cardiovasc Surg.,122:946–54, 2001. Dyedov V, Einstein DR, Jiao X, Kuprat AP, Carson JP, del Pin F. Variational generation of prismatic boundary-layer meshes for biomedical computing. Int J Numer Methods Eng., 2009. Howard IC, Patterson EA, Yoxall A. J Med Eng Technol.,27:259–66, 2003. Mendelson K, Schoen FJ. Ann Biomed Eng., 34:1799–819, 2006. Wall ST, Walker JC, Healy KE, Ratcliffe MB, Guccione JM. Theoretical impact of the injection of material into the myocardium: a finite element model simulation. Circulation. ,114(24):2627–35, 2006. F. B. Sachse, G. Seemann, M. B. Mohr, L. G. Bl¨umcke, and C. D. Werner, “Models of the human heart for simulation of clinical interventions,” in Proc. CARS 2002, pp. 43–48, 2002. J. M. Guccione, A. D. McCulloch, and L. K.Waldman, “Passive material properties of intact ventricular myocardium determined from a cylindrical model,” J. Biomechanical Engineering, vol. 113, pp. 42–55, 1991. R. A. FitzHugh, “Impulses and physiological states in theoretical models of nerve membran,” Biophys J, vol. 1, pp. 445–466, 1961. J. Rogers, M. Courtemanche, and A. McCulloch, “Finite element methods for modelling impulse propagation in the heart,” in Computational Biology of the Heart, A. Panfilov and A. V. Holden, Eds., chapter 7, pp. 217–234. John Wiley & Sons, Chichester, 1997. Frank B. Sachse, Computational Cardiology: Modeling of Anatomy, Electrophysiology, and Mechanics, Springer-Verlag Berlin Heidelberg NewYorκ, Germany, 2004. Guccione JM, McCulloch AD. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part I – Constitutive relations for fiber stress that describe deactivation. J Biomech Eng., 115:72–81, 1993.