Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΝΕΩΤΕΡΩΝ ΚΙΝΟΛΟΝΩΝ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ιωάννης Βακαλόπουλος FEBU Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Ουρολογίας.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Η ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΝΕΩΤΕΡΩΝ ΚΙΝΟΛΟΝΩΝ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ιωάννης Βακαλόπουλος FEBU Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Ουρολογίας."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Η ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΝΕΩΤΕΡΩΝ ΚΙΝΟΛΟΝΩΝ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ιωάννης Βακαλόπουλος FEBU Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Ουρολογίας ΑΠΘ

2

3 Φθοριοκινολόνες: “η κλασσική γνώση”

4 Ενίσχυση του αντιμικροβιακού φάσματος και της ενδογενούς δραστικότητας τους – Από κάλυψη Gram-αρνητικών σε κάλυψη και Gram-θετικών, αναερόβιων και άτυπων μικροβίων – Αποφυγή ειδικής και μη ειδικής στις κινολόνες αντίστασης Ενίσχυση των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών τους ιδιοτήτων – Βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας (Per os και IV μορφές) – Από πολλαπλές δόσεις σε δόση άπαξ ημερησίως – Βελτίωση της συγκέντρωσης των φαρμάκων στη θέση της λοίμωξης – Αποφυγή της δημιουργίας αντίστασης Ενίσχυση των κλινικών ενδείξεων Χρήση από UTI’s και σε συστηματικές και λοιμώξεις του αναπνευστικού Μείωση του συνολικού θεραπευτικού κόστους Φθοριοκινολόνες: Η εξέλιξη

5 Φθοριοκινολόνες : Φάσμα δράσης Enterobacter. S. aureus S. pneumoniae H. influenzae Atypical pathogens P. aeruginosa Anaerobes 1st generation Nalidixic acid nd generation Norfloxacin Pefloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin rd/4th generation Sparfloxacin Levofloxacin Gatifloxacin Moxifloxacin Group

6 Ταξινόμηση UTI’s και λοιμώξεων του ανδρικού γεννητικού συστήματος Οξεία μη επιπεπλεγμένη κυστίτις Οξεία Πυελονεφρίτις Μη επιπεπλεγμένη Επιπεπλεγμένη Επιπεπλεγμένες UTIs / Νοσοκομειακές UTIs Ουροσήψη Άλλες: ουρηθρίτις, προστατίτις, επιδυδιμίτις, ορχίτις

7 Οξεία μη επιπεπλεγμένη κυστίτις 20–30% των ενήλικων γυναικών εμφανίζουν ≥1 επεισόδιο δυσουρίας το χρόνο με τα περισσότερα επεισόδια να οφείλονται σε UTIs 1 Παθογόνα 2 –Escherichia coli (70–90%), Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella spp., Proteus mirabilis Αρχική εμπειρική θεραπεία 2 –Trimethoprim–sulphamethoxazole: 3 ημέρες –Trimethoprim: 5–7 ημέρες –Fluoroquinolone: 3 ημέρες –Fosfomycin trometamol: 1 ημέρα –Pivmecillinam: 7 ημέρες –Nitrofurantoin: 5–7 ημέρες 1 Sanford. Annu Rev Med 1975;26:485–98; 2 EAU guidelines, 2006 update;

8 Οξεία μη επιπεπλεγμένη κυστίτις levofloxacin vs ofloxacin Success rate (%) Levofloxacin 1 x 250 mg, 3 days Ofloxacin 2 x 200 mg, 3 days Clinical success Bacteriological success Adverse events (%) Levofloxacin 1 x 250 mg, 3 days Ofloxacin 2 x 200 mg, 3 days Richard et al. 1998; Proceedings of the Sixth International Symposium on New Quinolones, Denver, Colorado, US:S11-04 *

9 Οξεία πυελονεφρίτις Κλινική ταξινόμηση Μη επιπεπλεγμένη οξεία πυελονεφρίτις Χωρίς συνυπάρχουσα ουρολογική ή άλλη νόσο Επιπεπλεγμένη οξεία πυελονεφρίτις Με συνυπάρχουσα επιβαρυντική νόσο (π.χ διαβήτης) Με συνυπάρχουσα βλάβη νεφρικού παρεγχύματος (νεφροπάθεια) Με συνυπάρχουσα ουρολογική νόσο (αποφρακτική ουροπάθεια)

10 Οξεία μη επιπεπλεγμένη πυελονεφρίτις Συνήθη παθογόνα Escherichia coli Proteus spp. Klebsiella spp. Other enterobacteria Staphylococcus spp. Εμπειρική θεραπεία *Fluoroquinolones Cephalosporin (τρίτης γενεάς) *Aminopenicillin + αναστολέας β-λακταμάσης Aminoglycoside *Co-trimoxazole *Μόνο επί ευαισθησίας των παθογόνων EAU guidelines, 2006 update (www.uroweb.org ) Διάρκεια θεραπείας 7-10 ημέρες

11 Ciprofloxacin-resistance of E. coli Urologic Clinic, Straubing, 1990–2005 Ciprofloxacin-resistant E. Coli (%) 80 * *n; total numberof E. coli isolates (each patient entered only once) First isolate of each patient, MIC  4mg/L Wagenlehner et al. Int J Antimicrob Agents. In press

12 Urology 1998; 52:51-55 Στην οξεία πυελονεφρίτιδα Λεβοφλοξασίνη 250mg p.o. od, για 7 ημ. Σιπροφλοξασίνη 500mg p.o. bid, για 10 ημ. 92 % 94% 88% 94% Ανεπιθύμητες ενέργειες Η λεβοφλοξασίνη αποτελεί άριστη επιλογή για την εμπειρική θεραπεία της οξείας πυελονεφρίτιδας.

13 Νοσοκομειακές και επιπεπλεγμένες UTIs Αίτια Παράγοντες επιπλοκής (π.χ απόφραξη, λιθίαση) Ουρολογικές επεμβάσεις Καθετήρες η stents Εντόπιση Λοιμώξεις κατώτερου ουροποιητικού Λοιμώξεις ανώτερου ουροποιητικού Προβλήματα Αλλαγή παθογόνου Ανάπτυξη αντοχής Δημιουργία Biofilm

14 Νοσοκομειακές και επιπεπλεγμένες UTIs ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ Escherichia coli Enterococcus spp. Pseudamonas spp. Staphylococcus spp. Klebsiella spp. Proteus spp. Enterobacter spp. Άλλα enterobacteria Candida spp. ΑΡΧΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Fluoroquinolone Cephalosporin 3a Aminopenicillin +  -lactamase inhibitor Aminoglycoside Σε περίπτωση σοβαρής λοίμωξης (π.χ ουροσήψη), θεραπευτικής αποτυχίας, μόνιμου καθετήρα ή προηγούμενης αντιβιοτικής αγωγής: Acylaminopenicillin +  -lactamase inhibitor Cephalosporin 3b, 4 Carbapenem ± aminoglycoside Flucanozole, Amphotericin B Διάρκεια θεραπείας: 3–5 ημέρες μετά από απυρεξία ή αντιμετώπιση των επιπλοκών EAU, UTI guidelines 2006 (www.uroweb.org )

15 Καθετήρες Teflon δημιουργία & biofilm Goto et al. Int J Antimicrob Agents 1999;11:227–31 Day 0 Day 4 Day 8

16 Goto et al. Int J Antimicrob Agents 1999;11:227–31

17 Κλινική επιτυχία n= mg PO OD X 10 ημέρες 500mg PO ΒΙD X 10 ημέρες Clin. Infect. Dis. 1996; 23:914 Λεβοφλοξασίνη έναντι σιπροφλοξασίνης σε επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουρογεννητικού  Τυχαιοποιημένη συγκριτική διπλή- τυφλή,πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς (n=385) με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουρογεννητικού.  Τα κυριότερα παθογόνα ήταν : E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis. Η λεβοφλοξασίνη 250mg μία φορά την ημέρα είναι εξίσου αποτελεσματική και καλά ανεκτή με την σιπροφλοξασίνη (500mg δύο φορές την ημέρα) στη θεραπεία των επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιογεννητικού.

18 Urinary bactericidal titres (n=11) levofloxacin (500 mg) vs ciprofloxacin XR (1000 mg) XR, extended release 0–40–44–84–88–1212–1616–2424–2828–3232– Levofloxacin; MIC 2.0 mg/L Ciprofloxacin; MIC 0.5 mg/L P. aeruginosa (# 568) Time (hours) Median urinary bactericidal titres Wagenlehner et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:3947–9

19 Σύνδρομα προστατίτιδας Ταξινόμηση NIH Ταξινόμηση NIH 1. Οξεία βακτηριακή προστατίτις 2. Χρόνια βακτηριακή προστατίτις 3. Σύνδρομα χρόνιου πυελικού άλγους (CPPS) 3a. Φλεγμονώδη CPPS 3b. Μη φλεγμονώδη CPPS 4. Ασυμπτωματική προστατίτις National Institute of Health (NIH): Chronic Prostatitis Workshop, 1995, Maryland, US

20 Οξεία βακτηριακή προστατίτις Σοβαρή λοίμωξη κυρίως από gram αρνητικά Συνήθως απομόνωση των μικροβίων από τα ούρα Η προστατική μάλαξη και συνεπώς το test των 4 ποτηριών αντενδείκνυται Wagenlehner, Naber. Urologe A 2001;40:24–8

21 Θεραπεία οξείας προστατίτιδας Εμπειρική θεραπεία με φθοριοκινολόνες ή β-λακταμικά αντιβιοτικά Προσαρμογή θεραπείας ανάλογα με το test ευαισθησίας των αντιβιοτικών Συνέχιση της θεραπείας μετά τη βελτίωση των συμπτωμάτων για εβδομάδες Wagenlehner, Naber. Urologe A 2001;40:24–8

22 Χρόνια βακτηριακή προστατίτις Η συχνότερη αιτία υποτροπιαζουσών UTI’s στους άνδρες Ενδιάμεσα των εξάρσεων είναι συνήθως ασυμπτωματική Η διάγνωση γίνεται με το test των 4 ποτηριών (Meares-Stamey) Μόνο το 5%-10% του συνδρόμου του χρόνιου πυελικού άλγους είναι ΧΒΠ Krieger. J New Rem Clin 1998;47:4–15; Schaeffer. Int J Antimicrob Agents 1999;11:205–11

23 Levofloxacin profiles συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα και στο προστάτη Drusano et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2046– Time (hours) Concentration (mg/L o mg/gm) Prostate Plasma

24 Συγκεντρώσεις στα σωματικά υγρά 3 ώρες μετά τη πρόσληψη Σωματικό υγρό Levofloxacin 250 mg single dose mg/L (n) Ciprofloxacin 250 mg single dose mg/L (n) Πλάσμα (C max ) 3.10 (15)* 1.37 (15)* Προστατικό υγρό 0.89 (8)* 0.16 (7)* Σπερματικό υγρό 3.25 (8) 2.59 (8) Ολικό σπέρμα 3.21(8) 2.63 (5) * p<0.05 Bulitta et al. Abstract presented at 40 th ICAAC, Toronto, Canada, 17–20 September 2000

25 Τίτλος μελέτης: Προοπτική, πολυεθνική, πολυκεντρική, μη συγκριτική, ανοικτή μελέτη με 6μηνο follow- up για την ανάδειξη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της levofloxacin, 500 mg άπαξ ημερησίως, για τη θεραπεία της ΧΒΠ Συμμετοχή : Γαλλίας, Ουγγαρίας, Γερμανίας, Ελλάδας, Ιταλίας, Ρωσίας, Ισπανίας Αριθμός117 ασθενών: Διάρκεια4 εβδομάδες θεραπείας:

26 Σχεδιασμός μελέτης Day -7 to –165–12 28 ± 3 3m ± 1w 6m ± 1w 4-weeks treatment with 500mg OD Post treatment period Visit Assess- ments: MBE MBE CE CE SA SA U,L U,L CE CE SA SA Q CE CE SA SA Q,U,L Q,U,L MBE MBE CE+R CE+R SA SA Q,U,L Q,U,L CE+ R CE+ R SA SA Q,U Q,U MBE MBE CE+R CE+R SA SA Q,U,L Q,U,L End of treatment Study day 28 MBE=Microbiological evaluation CE=Clinical evaluation CE+R=Clinical evaluation incl. relapse rate SA= Safety assessment Q= Symptom assessment questionnaire U= Urinalysis L= Clinical safety laboratory

27 Μικροβιολογική αποτελεσματικότητα Πρωτογενής σκοπός: Ποσοστό εκρίζωσης 1 μήνα μετά τη θεραπεία: –Μικροβιολογική εκρίζωση 82/104 (78.8%) (95% CI [69.7, 86.2]%) in the ITT data set Δευτερογενής σκοπός: Ποσοστό συνεχιζόμενης εκρίζωσης 6 μήνες μετά θεραπεία: –Μικροβιολογική εκρίζωση 46/50 (92.0%) (95% CI [80.8, 97.8]%) in the ITT data set Δευτερογενείς σκοποί: : Ποσοστό κλινικής επιτυχίας(βελτίωση ή απαλλαγή από συμπτώματα): –Ημέρα 5-12 ΜΘ (V4): 92/100 (92%) (95%CI [84.8, 96.5]%) Μακροπρόθεσμη επιτυχία: –1 μήνα ΜΘ (V5): 82/106 (77.4%) (95%CI [68.2, 84.9]%) –3 μήνες ΜΘ (V6): 70/106 (66.0%) (95%CI [56.2, 75.0]%) –6 μήνες ΜΘ (V7): 65/105 (61.9%) (95%CI [51.9, 71.2]%) Κλινική αποτελεσματικότητα

28 Ανεπιθύμητες ενέργειες (n=117) 15 ασθενείς (12.8%) με ΑΕ σχετιζόμενες με τη θεραπεία (AE κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 7 ακόμη ημέρες) Οι AE αφορούσαν κύρια το ΓΕΣ (7 ασθενείς; 6.0%) και το μυοσκελετικό και το συνδετικό ιστό (6 ασθενείς; 5.1%) 6 ασθενείς (5.1%) παρουσίασαν ΑΕ πιθανώς σχετική με τα φάρμακα της μελέτης 3 ασθενείς (2.6%) διέκοψαν τη μελέτη λόγω AE 1 σοβαρή AE (εντερορραγία), μη σχετιζόμενη με τα φάρμακα της μελέτης

29 Περίληψη: levofloxacin στις UTIs & προστατίτιδες Η Levofloxacin χρησιμοποιείται κλινικά > από 10 έτη Οι ενδείξεις κλειδιά για τη θεραπεία των UTIs είναι: –Ε–Ε–Ε–Ευρύ αντιβακτηριδιακό φάσμα –Ε–Ε–Ε–Εξέχουσες φαρμακοκινητικές ιδιότητες Υψηλή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στη θεραπεία της χρόνιας βακτηριακής προστατίτιδας

30 Levofloxacin; Εξέχουσα φαρμακοκινητική Από του στόματος/παρεντερικό αντιβιοτικό –Υψηλή βιοδιαθεσιμότητα με υψηλή απορρόφηση από το ΓΕΣ Χαμηλή δέσμευση από τις πρωτεΐνες, καλές ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις –Συγκεντρώσεις στη περιοχή της λοίμωξης πάνω από τη MIC για τα περισσότερα παθογόνα Χρόνος ημιζωής(και μετά-αντιβιοτικό αποτέλεσμα), που επιτρέπουν τη χορήγηση άπαξ ημερησίως Νεφρική κάθαρση του φαρμάκου (σωληναριακή απέκκριση/σωληναριακή διήθηση) Οι περισσότερες φαρμακοκινητικές της ιδιότητες (πχ χρόνος ημιζωής, κάθαρση) είναι ανεξάρτητες της δόσης Γραμμική φαρμακοκινητική με αύξηση στη συγκέντρωση του ορού ανάλογη με τη δόση

31 ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΙ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ Αερόβιοι Gram-αρνητικοί Acinetobacter baumannii Klebsiella oxytoca Brucella melitensis Klebsiella pneumoniae Citrobacter freundii Moraxella catarrhalis β+/β- Eikenella corrodens Morganella morganii Enterobacter aerogenes Pasteurella multocida Enterobacter agglomerans Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Proteus vulgaris Escherichia coli Providencia rettgeri Haemophilus influenzae amp-S/R Providencia stuartii Haemophilus parainfluenzae Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Αερόβιοι Gram-θετικοί Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus meth-S Staphylococcus haemolyticus meth-S Staphylococcus saprophyticus Streptococci, group C and G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae pen-S/I/R Streptococcus pyogenes

32 ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΙ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΑναερόβιοιΆτυποι Bacteroides fragilis Chlamydia pneumoniae Clostridium perfringens Chlamydia psittaci Peptostreptococcus Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Bordetella pertussis Francisella tularensis

33 ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΕΝΔΙΑΜΕΣΗΣ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ Αερόβιοι Gram-θετικοί Αναερόβιοι Staphylococcus haemolyticus meth-R Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron Αερόβιοι Gram-αρνητικοί Bacteroides vulgatus Burkholderia cepacia Clostridium difficile

34 Αντιβιοτικό Κλινική αποτελεσματικότης Effect Concentration (log) Pharmacodynamics Concentration vs effect Concentration Time Pharmacokinetics (PK) Concentration vs time Αντιμικροβιακή θερα π εία Φαρμακοκινητική Α π ορρόφηση Α π ορρόφηση Κατανομή Κατανομή Μεταβολισμός Μεταβολισμός Α π έκκριση Α π έκκριση Φαρμακοδυναμική Φάσμα Φάσμα Βακτηριοκτόνο Βακτηριοκτόνο –Χρόνο-εξαρτώμενη –Εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση Effect Time PK - PD Effect vs time Κλινική α π οτελεσματικότητα

35 PK – PD ιδιότητες αντιβιοτικών Συγκέντρωση στον ορό (µg/mL) Dosing interval (hours) MIC (µg/mL) PD προσδιορίζει αποτελεσματικότητα C max / MIC AUC 24h /MIC C max AUC Άριστη δράση : C max /MIC > 12.2 AUC 24h /MIC > h for Gram (–) AUC 24h /MIC > h for Gram (+)

36 Yu et al. Antimicrobial Therapy & Vaccines 2005 (2nd ed) Φαρμακοκινητική της Levofloxacin

37 Ικανοποιητική βιοδιαθεσιμότητα Furlanut et al. J Antimicrob Chemother 2003;51:101–6 Φαρμακοκινητική της Levofloxacin Plasma levofloxacin concentration (mg/L) Time (hours) 500 mg i.v. 500 mg p.o.

38 Wagenlehner et al. Int JAntimicrob Agents 2006;51:101–6 Φαρμακοκινητική της Levofloxacin Συγκέντρωση στα ούρα (υγιείς εθελοντές) Median urine concentration (μg/mL) Levofloxacin Ciprofloxacin –66–1212–2424–3636–4848–7272–9696–120 Time (h)

39 Epithelial lining fluid (ELF)/plasma concentration ratio (750 mg/24 h orally 5 days) Prostate/plasma concentration ratio (500 mg/24 h orally 2 days) Drussano et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2046–51 Drussan et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:586–9 Φαρμακοκινητική της Levofloxacin Prostate Time (hours) Concentration (mg/L or mg/gm) Plasma Derived from population mean parameter estimates Penetration ratio = Concentration (mg/L) ELF Time (hours) Plasma Derived from population mean parameter estimates Penetration ratio =

40 Resistant bacteria Mutations XX Αντοχή στα αντιβιοτικά Susceptible bacteria Resistant bacteria Gene transfer

41 Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της Levofloxacin Η Levofloxacin κάνει συγκεντρώσεις στη περιοχή της λοίμωξης μεγαλύτερες από τις MICs των στοχευόμενων μικροοργανισμών Η σχέση AUC:MIC αποτελεί την PK/PD παράμετρο, που αντιπροσωπεύει καλύτερα την κλινική αποτελεσματικότητα της levofloxacin Η σχέση AUC:MIC αποτελεί την PK/PD παράμετρο, που αντιπροσωπεύει καλύτερα την κλινική αποτελεσματικότητα της levofloxacin Η χρήση των φθοριοκινολονών συμπεριλαμβανομένης της levofloxacin, με τα παραπάνω PK/PD κριτήρια μπορούν να διατηρήσουν την ευαισθησία επικίνδυνων παθογόνων, όπως ο S. pneumoniae και η P. aeruginosa σε αυτά τα σκευάσματα. Η χρήση των φθοριοκινολονών συμπεριλαμβανομένης της levofloxacin, με τα παραπάνω PK/PD κριτήρια μπορούν να διατηρήσουν την ευαισθησία επικίνδυνων παθογόνων, όπως ο S. pneumoniae και η P. aeruginosa σε αυτά τα σκευάσματα.

42 Take home messages Οι κινολόνες είναι τα φάρμακα εκλογής στη θεραπεία των λοιμώξεων του ουροποιογεννητικού συστήματος Η φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης την καθιστά τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματική στη κλινική θεραπεία των UTI’s σε δοσολογία, που περιορίζει τις παρενέργειες συγκριτικά με άλλες κινολόνες

43 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ


Κατέβασμα ppt "Η ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΝΕΩΤΕΡΩΝ ΚΙΝΟΛΟΝΩΝ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ιωάννης Βακαλόπουλος FEBU Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Ουρολογίας."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google