Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

A ναστολείς φωσφοροδιεστερασών PDEs. Φωσφοδιεστεράσες - Υδρολάσες, PDEs : o ρόλος τους  Είναι τα ένζυμα εκείνα που διασπούν τους φωσφ o διεστερασικούς.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "A ναστολείς φωσφοροδιεστερασών PDEs. Φωσφοδιεστεράσες - Υδρολάσες, PDEs : o ρόλος τους  Είναι τα ένζυμα εκείνα που διασπούν τους φωσφ o διεστερασικούς."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 A ναστολείς φωσφοροδιεστερασών PDEs

2 Φωσφοδιεστεράσες - Υδρολάσες, PDEs : o ρόλος τους  Είναι τα ένζυμα εκείνα που διασπούν τους φωσφ o διεστερασικούς δεσμούς.  Από την άποψη της θεραπευτικής ενδιαφέρον παρουσιάζουν αυτές που αναφέρονται να διασπούν τους αντίστοιχους δεσμούς των κυκλικών μονοφωσφορικών νουκλεοτιδίων. cAMP cGMP

3 Η καταλυτική π εριοχή π εριλαμβάνει μια βαθιά λι π όφιλη κοιλότητα π ου α π οτελείται α π ό : την Μ π εριοχή ό π ου συνδέ o νται τα μέταλλα, την λι π όφιλη π εριοχή ( Η ) έναν π υρήνα - εσωτερικό τμήμα - κοιλότητα Q και ένα σκέ π ασμα L. Η adenylocyclase ενεργοποιείται από την άφιξη π.χ. επινεφρίνης, μέσω της κυκλοφορίας του αίματος Το υ π όστρωμα κατευθύνεται σε μια υ π οδοχή - κοιλότητα βάθους 10 Å με π ολύ στενό είσοδο π ου ανοίγει στο βάθος και τελικό διαθέσιμο όγκο > 300 Å3

4 Αδενοσυλο -3’, 5’- κυκλικό μονοφωσφορικό ή cAMP Γουανοσυλο -3’, 5’- κυκλικό μονοφωσφορικό ή cGMP δευτερογενείς μεταβιβαστές στο σηματοδοτικό μονοπάτι ελέγχουν και ρυθμίζουν τον μυϊκό τόνο Ανταγωνίζονται μεταξύ τους π.χ. το cGMP ανταγωνίζεται την θετική ινοτρόπο δράση του cAMP και των κατεχολαμινών στην καρδιά & αναστέλλει την αντλία ιόντων ασβεστίου (L-type Ca 2+ current)

5 Άλλες οικογένειες :  Φ ωσφολιπάσες C & D, Φ ωσφολιπάσες CD  Αυτοταξίνη, Αυτοταξίνη,  σφιγκομυελισίνη, σφιγκομυελισίνη  DNases, RNases, DNasesRNases  Ενδονουκλεάσες

6

7 Οι PDEs αποτελούν μέλη μιας υπεροικογένειας ισοενζύμων που υποδιαιρείται σε 9 ή πιθανόν 11 υπο - οικογένειες  εντοπίζονται στο διαλυτό κυτοσολικό κλάσμα των περισσοτέρων ιστών  αναστέλλονται από την καφεϊνη και την θεοφυλλίνη,  ενισχύοντας το αποτέλεσμα της δράσης της επινεφρίνης  η δράση εξαρτάται από την παρουσία ιόντων Mg & Zn  σε μερικούς ιστούς η παρουσία των ιόντων ασβεστίου τροποποιεί τη δράση Διακρίνονται με βάση :  Την εξειδίκευση υποστρώματος  Την συγγένεια  Την ευαισθησία σε co- factors  Την ομοιότητα και ευαισθησία σε ανάλογα φάρμακα

8  Δρουν απενεργοποιώντας τα κυκλικά νουκλεοτίδια cAMP και cGMP.  Η απενεργοποίηση των κυκλικών νουκλεοτιδίων από τις φωσφοδιεστεράσες, με υδρόλυση του 3'- φωσφοδιεστερικού δεσμού που περιέχουν, τα μετατρέπει στα αντίστοιχο μη ενεργά 5'- μονοφωσφορικά νουκλεοτίδια.  Επιφέρει μείωση της δραστηριότητας των πρωτεϊνικών κινασών και την αναστολή των δραστηριοτήτων τους. Αυτό επιδρά στη φλεγμονή

9 Οι PDEs αποτελούν στόχο στον σχεδιασμό φαρμάκων για την αντιμετώπιση των :  Καρδιακής ανεπάρκειας  Κατάθλιψης  Άσθματος  Φλεγμονής  Στυτικής δυσλειτουργίας.

10 Αναστολείς PDEs σε χρήσηIσομορφή PDEs motapizone III rolipram IV Zardaverine II, IV Sildenafil (Viagra)V zaprinast V Tadalafil (cialis) LillyΑνάλογα μόρια έχουν εντοπισθεί σε συμπληρώματα διατροφής

11 Αναστολείς PDEs σε χρήσηIσομορφή PDEs Vardenafil (levitra) BayerΑνάλογα μόρια έχουν εντοπισθεί σε συμπληρώματα διατροφής

12 φωσφοδιεστεράση – 4  H Φωσφοδιεστεράση 4 (PDE4) είναι ένα από τα κύρια υδρολυτικά ένζυμα που απενεργοποιούν το κυκλικό AMP στα φλεγμονώδη και ανοσορρυθμιστικά κύτταρα.  Η ευρύτητα των φλεγμονωδών μηχανισμών, που βρίσκονται υπό τον έλεγχο της PDE4, την καθιστά ελκυστικό θεραπευτικό στόχο.  Η ομάδα της φωσφοδιεστεράσης -4 έχει βρεθεί οτι έχει τη μεγαλύτερη χημική συγγένεια με το cAMP Σήμερα στη θερα π ευτική π ράξη μόνο οι c-AMP PDE-4 αναστολείς είναι εκλεκτικοί

13 A ναστολείς της PDE4  Οι αναστολείς της PDE4 παρουσιάζουν σε in vitro και in vivo μελέτες ευρεία αντι - φλεγμονώδη δραστηριότητα, μείωση της μικροαγγειακής διαπερατότητας, καταστολή της απελευθέρωσης κυτταροκινών και χημειοκινών από φλεγμονώδη κύτταρα, μείωση της παραγωγής οξειδωτικών μορίων.  X ρήση κατά της ΧΑΠ

14 (1) Αναστολείς PDEs 4  Η ενεργός περιοχή του ενζύμου είναι μεγάλη 440 Ǻ 3, δίνοντας την δυνατότητα σε διάφορους αναστολείς να επιδείξουν διαφορετικό τρόπο σύζευξης με το ενεργό κέντρο.  Χαρακτηριστικοί αντιπρόσωποι : rolipram και ανάλογα ( μειονέκτημα ο έμετος ),  nitraquazone και ξανθίνες σαν αντιασθματικά και αντιφλεγμονώδη

15 Δοκιμασίες για αντιφλεγμονώδη δράση - ανεπιθύμητες γαστρεντερικές διαταραχές. Καταστολή της παραγωγής TNF- α rolipram zardaverine Πρωτότυπος PDE-4 αναστολέας

16 Οι κύριοι αναστολείς PDE4  είναι το cilomilast και το roflumilast το τελευταίο να θεωρείται πιο εκλεκτικό και με μεγαλύτερο θεραπευτικό εύρος Roflumilast ( Daxas, Daliresp)

17

18 Cilomilast- Ariflo GlaxoSmithKline Pharmaceuticals

19 (2) Αναστολείς PDEs 4 από την παρατήρηση της δράσης της διαζεπάμης  Βενζοδιαζεπίνες

20 Παράγωγα ξανθινών, μη εκλεκτικοί αναστολείς των PDEs I-IV.  Η βιολογική δράση των μεθυλοξανθινών αναφέρεται ότι πιθανά να οφείλεται στον ανταγωνισμό : α ) των Α 1 & Α 2 υποδοχέων της αδενοσίνης αλλά και 2) στην αναστολή των PDEs I-IV.  Η 8- φαινυλο και η 8- κυκλοπεντυλο διμεθυλο - ξανθίνες ιδιαίτερα βρέθηκε να παρουσιάζουν συγκρίσιμη αναστολή προς την rolipram (PDE IV)  Οι ξανθίνες φαίνεται να επηρεάζουν τον μηχανισμό της φλεγμονής μέσω της PDE IV αναστολής

21 εκλεκτικότητα για τον Α 1 υ π οδοχέα π ολύ μικρή ανασταλτική δράση στις PDEs H εκλεκτικότητα στη δράση Α 1/PDEs: καθορίζεται α π ό τον όγκο του υ π οκαταστάτη στη θέση 8

22 Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης 3 Cilostazol- παράγωγο κινολίνης Αγγειοδιαστολή, αντιπηκτική δράση, αναστολή συγκόλλησης αιμοπεταλίων

23 Αναστολείς PDE III/IV-(1) Διπυριδινικά παράγωγα Εκδηλώνουν πολύ μικρή ανασταλτική δράση στις PDEs. H αμρινόνη (1) και η μιλρινόνη (2) προκαλούν θετική ινοτρόπο δράση. Χρησιμοποιούνται για την αγγειοδιασταλτική τους συμπεριφορά. Μιμούνται δομικά και ηλεκτρονιακά χαρακτηριστικά του υποστρώματος c-AMP και του ενζύμου στην ενεργή περιοχή Χρησιμοποιούνται για μικρού χρόνου θεραπεία σοβαρών καρδιακών παθήσεων

24 Αμρινόνη (1984) : η χρήση της συνδυάζεται με δυσάρεστη γεύση, άσχημη αναπνοή και ξηρό δέρμα. Η σύνθεση της αποτελεί εφαρμογή Phase-Transfer Catalysis

25 Εκτός της αμρινόνης (1) & μιλρινόνης (3) αναφέρονται η ενοξιμόνη (2), και η ινδολιδάνη (4) που δεν έχουν διπυριδινικά χαρακτηριστικά.  Ενοξιμόνη : η χρήση της συνδυάζεται με ολιγουρία & θρομβοφλεβίτιδα στο σημείο της εφαρμογής της ένεσης.

26 (2) Φθαλαζινόνες αναστολείς PDEs III/IV  Κύριο δομικό χαρακτηριστικό αποτελεί το κατεχολικό αιθερικό οξυγόνο στην θέση 3-. Είναι απαραίτητο για την σύζευξη μέσω δεσμών Η, με το ένζυμο.  Οι υποκαταστάτες στη θέση 3- κάνουν υδρόφοβη σύνδεση  Στην 4- θέση μόνο μικρές λιπόφιλες και όχι πολικές ομάδες ( προτιμητέα η μεθοξυ – ομάδα

27 Η πράσινη περιοχή είναι για τις λιπόφιλες αλληλεπιδράσεις

28 Αναστολείς PDEs V  Στυτική δυσλειτουργία  Πνευμονική υπέρταση  Κατά την διαδικασία της στύσης απελευθερώνεται ΝΟ  Με την απελευθέρωση του ΝΟ ενεργοποιείται η γουανόσυλο - κυκλάση αυξάνοντας τα επίπεδα του cGMP.  Ενεργοποίηση κινάσης που ρυθμίζει την επαναπρόσληψη των Ca2+  Χάλαση των λείων μυικών ινών των αγγείων - αγγειοδιαστολή  Αύξηση της ροής του αίματος  Διάταση

29 Σύνθεση Viagra και αναλόγων

30 Αναστολείς PDEs V ΙΙ Δομικά χαρακτηριστικά  Μόνο - υποκατάσταση (m- ογκώδεις υποκαταστάτες ).  Η p- υποκατάσταση οδηγεί σε PDE III αναστολή.  Λιποφιλικότητα  Σύνδεση μεταξύ του ετεροκυκλικού συστήματος και του Ν 1.

31 cAMP, PDEs & φλεγμονή  Η ενδοκυτταρική αύξηση του c-AMP αναστέλλει την λειτουργία κυττάρων που εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής  αναπτύσσεται νέα στρατηγική στην αντιμετώπιση του άσθματος μέσω του σχεδιασμού αναστολέων PDEs. Στόχους αποτελούν η PDE-4 ( λευκοκύτταρα ) και η PDE-7 ( Τ - λευκοκύτταρα )

32 Πιθανοί μηχανισμοί εκδήλωσης της αντιφλεγμονώδους δράσης των αναστολέων των PDEs  αναστολή απελευθέρωσης μεταβιβαστών φλεγμονής / κυτοκινών  αναστολή ενεργοποίησης των λευκοκυττάρων και της μετανάστευσης τους  αναστολή στην έκφραση και ρύθμιση των κυττάρων  επαγωγή της απόπτωσης και των κυτοκινών  διέγερση στην απελευθέρωση των ενδογενών στεροειδών και κατεχολαμινών


Κατέβασμα ppt "A ναστολείς φωσφοροδιεστερασών PDEs. Φωσφοδιεστεράσες - Υδρολάσες, PDEs : o ρόλος τους  Είναι τα ένζυμα εκείνα που διασπούν τους φωσφ o διεστερασικούς."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google