Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Από τη Βιολογία του Οστικού Μεταβολισμού στη Θεραπευτική της Οστικής Νόσου των Κακοηθειών και της Οστεοπόρωσης Eυάγγελος Τέρπος, Αιματολόγος.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Από τη Βιολογία του Οστικού Μεταβολισμού στη Θεραπευτική της Οστικής Νόσου των Κακοηθειών και της Οστεοπόρωσης Eυάγγελος Τέρπος, Αιματολόγος."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Από τη Βιολογία του Οστικού Μεταβολισμού στη Θεραπευτική της Οστικής Νόσου των Κακοηθειών και της Οστεοπόρωσης Eυάγγελος Τέρπος, Αιματολόγος

2 Αιμοποιητικά Κύτταρα και Κύτταρα του Οστού: Στενή Διασύνδεση

3 Τα κύτταρα του οστού

4 Walsh et al, Annu Rev Immunol 2006;24:2.1

5 Φυσιολογία του Οστικού Μεταβολισμού Seeman E, et al. N Engl J Med. 2006;354(21): van Bezooijen RL, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2005;16(3):

6 Wnt Signaling και Οστεοβλάστες Piters E, et al. Arch Biochem Biophys. 2008;473:112-6.

7

8

9

10 Οστικός μεταβολισμός και RANKL Αυξητικοί παράγοντες Ορμόνες Κυτταροκίνες RANK RANKL Ώριμος οστεοκλάστης CFU-M Πρόδρομος οστεοκλάστης Πολυπύρηνος οστεοκλάστης Οστούν CFU-M = colony forming unit macrophage Boyle et al, Nature 2003;423: Οστεοβλάστες

11 Οστεοσκλήρυνση σε έλλειψη RANKL Προκλινικά μοντέλα ποντικιών ΦυσιολογικόRANKL knockout

12 RANK RANKL Oστεοπροτεγερίνη (OPG): ανασταλτής του RANKL OPG Ώριμος οστεοκλάστης CFU-M Πρόδρομος οστεοκλάστης Πολυπύρηνος οστεοκλάστης Αυξητικοί παράγοντες Ορμόνες Κυτταροκίνες Οστεοβλάστες

13 OPG: Πειράματα σε knock-out ποντίκια Bucay et al; Genes Dev 1998;12:1260 * * OPG +/+ OPG +/-OPG -/ BV%TV K

14 Η σχέση μεταξύ RANKL/OPG οδηγεί την οστεοκλαστική δραστηριότητα Hofbauer et al, JAMA 2004;292: Lacey et al, Cell 1998;93: Boyle et al, Nature 2003;423: RANK Ligand OPG Σταματά τη δράση των OCs Προάγει την ενεργοποίηση των OCs Οστεοκλαστική δραστηριότητα OC = οστεοκλάστης

15 1.Ferlay J, et al. IARC Globocan Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27: Coleman RE. Cancer. 1997;80: Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19: ετής παγκόσμια επίπτωση σε χιλιάδες 1 Συχνότητα οστικών μεταστάσεων στον καρκίνο 2 Διάμεση επιβίωση, Mήνες 2-4 Mυέλωμα Ca νεφρού Mελάνωμα Ca κύστης Ca θυρεοειδούς Ca πνεύμονος Ca μαστού Ca προστάτη Περισσότερο λυτικές Περισσότερο βλαστικές Μεταστατική Οστική Νόσος

16 Συμπαγείς Όγκοι-Οστικές Μεταστάσεις: Παθοφυσιολογία (1) Mundy GR, Nat Rev Cancer 2002;584:71

17 Συμπαγείς Όγκοι-Οστικές Μεταστάσεις: Παθοφυσιολογία (2) Mundy GR, Nat Rev Cancer 2002;584:71

18 Hofbauer et al; Cancer 2001;92:460 Ο βιολογικός δρόμος RANK/RANKL/OPG

19 CONTROLPROSTATEBREASTLUNG p=0.005 p=0.014 p=0.08 sRANKL/OPG Mountzios et al. Αcta Oncol 2007;46:221-9 sRANKL/OPG στον ορό ασθενών με οστικές μεταστάσεις

20 Πολλαπλούν Μυέλωμα Το πολλαπλούν μυέλωμα χαρακτηρίζεται από τον μονοκλωνικό πολλαπλασιασμό και συσσώρευση ανώμαλων πλασματοκυτ- τάρων στο μυελό των οστών.

21 Η οστική νόσος στο Πολλαπλούν Μυέλωμα Η οστική νόσος στο Πολλαπλούν Μυέλωμα Συχνότερη επιπλοκή της νόσου (70-80%) Οστεολύσεις (70%), διάχυτη οστεοπενία (10- 15%) Πολύ σπάνια αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα (οστεοσκληρυ- ντικό μυέλωμα)

22

23

24 Whole-body CT: μακρά οστά

25 Whole-body CT: εξωοστικές μάζες

26 MRI: πιο ευαίσθητη από την κλασσική ακτινογραφία Walker et al. J Clin Oncol 2007;25: Ανίχνευση οζωδών εστιών: MRI: 74% Απλές ακτινογραφίες: 56% 52% από 267 ασθενείς με αρνητικές ακτινογραφίες έχουν θετική MRI MRI: πιο ευαίσθητη σε ΣΣ, λεκάνη και στέρνο

27 Definition of Multiple Myeloma  Clonal bone marrow plasma cells ≥10% or biopsy proven bony or extramedullary plasmacytoma and ANY ONE OR MORE OF THE FOLLOWING MYELOMA DEFINING EVENTS Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, specifically o Hypercalcemia: Serum calcium >0.25 mmol/L (> 1mg/dL) above upper limit of normal or > 2.75 mmol/L (> 11 mg/dL) o Renal insufficiency: Creatinine Clearance 2mg/dL o Anemia: Normochromic, normocytic with a hemoglobin value of >2 g/dL below the lower limit of normal or a hemoglobin value <10 g/dL o Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT, or o Any one or more of the following biomarkers of malignancy  Clonal bone marrow plasma cell percentage* ≥ 60%  Involved/uninvolved serum free light chain ratio ‡ ≥100  >1 focal lesions on magnetic resonance imaging studies Νέα κριτήρια ΠΜ Rajkumar VS et al. Lancet Oncol 2014; in press.

28 Mυελωματικά κύτταρα Πρόδρομος οστεοκλάστης IL-11, IL-1 , bFGF TNF , M-CSF MIP-1 , MIP-1 , SDF-1 , IL-3, HGF, OPN RANKL RANK  4  1 integrin BMSCs VCAM-1 OPG (-) IL-6 RANKL Ενεργοποιημένοι OCs Οστική αποδόμηση TRACP-5b CD138 OPG (-) RANKL Προϊόντα αποδομής Κολλαγόνου τύπου-1: NTX, ICTP, CTX DKK1, sFRP-2, IL-3, IL-7 Oστεοβλάστης Terpos E & Dimopoulos MA. Ann Oncol 2005;16: Η οστική νόσος στο ΠΜ: παθοφυσιολογία ↓ bALP, ↓ osteocalcin sclerostin, activin-A

29 Οστεοκλάστης: κύτταρο «κλειδί» στην επιβίωση του μυελωματικού κυττάρου Μετά 14 ημέρες: καλλιέργεια μυελωματικών κυττάρων χωρίς OC με OC Μετά 14 ημέρες: καλλιέργεια μυελωματικών κυττάρων χωρίς OC με OC Abe et al, Blood 2004;104:2484

30 Oστεοκλάστες–οστεοβλάστες και ανάπτυξη των μυελωματικών κυττάρων Yaccoby et al. Haematologica 2006;91:192–9 MM MM+OC MM+OB MM+OC+OB BrdU (%) P<0.04 P<0.02P< P<0.002

31 Μειωμένη οστεοβλαστική δραστηριότητα στο ΠΜ Politou et al. Br J Haematol 2004;126: N = GROUP MM Stage 3MM Stage1/2MGUSControls Lg bALP p<0.001

32 DKK-1 στο ΠΜ Politou et al. Ιnt J Cancer 2006;119: N = GROUP ControlsMGUS MM LG DKK

33 Η σκληροστίνη στο ΠΜ p=0.01 p=0.004 mean value: 0.31± ± ±0.46 ±SD Terpos et al. Int J Cancer 2012;131:

34 Η ακτιβίνη Α στο μυελό ασθενών με ΠΜ Διάμεσα επίπεδα activin A MM 0–1 OL: pg/mL MM > 1 OL: pg/mL Non-MM: 30.6 pg/mL Vallet S, et al. Proc Natl Acad Sci. 2010;107: Activin A (pg/mL) **p < ,500 2, OC 3,000 2,000 1,500 1,000 BMSCOBMM Mean 1,300 Mean 1,884 NS Mean 299 Mean8.2 ** *p < 0.05 NS Activin A (pg/mL) MM 0–1 OL MM > 1 OL Non-MM **

35 Η ακτιβίνη-Α στο ΠΜ Terpos et al. Ann Oncol 2012;23:

36 Ο RANKL προάγει την ανάπτυξη όγκων που εκφράζουν RANK Roodman, N Engl J Med 2004;350: Κυτταροκίνες και αυξητικοί παράγοντες (IL-6, IL-8, IL-1 , PGE 2, TNF- , CSF-1, PTHrP) Καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν RANK RANK RANKL Οστεοβλάστες Αυξητικοί παράγοντες (TGF-  IGFs, FGFs, PDGFs, BMPs) Οστική αποδόμηση Ca 2+

37 RANK Expression Καρκινικά κύτταρα μαστού Κύτταρα καρκίνου προστάτη σε οστική μετάσταση Έκφραση του RANK σε συμπαγείς όγκους RANK Expression Jones et al, Nature 2006;440:692-6.

38 Η αναστολή του RANKL αναστέλλει την οστική αποδόμηση σε ζωϊκό μοντέλο καρκίνου μαστού Morony et al. Cancer Res 2001;61(11): ControlΑναστολή του RANKL από OPG Oστεολύσεις OPG Dose (mg/kg) * * # of OC / mm 2 Tumor Area OPG Dose (mg/kg) * * # Lesions / Mouse Χωρίς οστεολύσεις

39 Zhang J, et al. Cancer Res. 2003;63: Η αναστολή του RANKL αναστέλλει τις οστικές μεταστάσεις σε ζωϊκό μοντέλο καρκίνου προστάτη Basal Vehicle sRANK-Fc * BAP (U/L) 25 Basal Vehicle sRANK-Fc * uNTx (nM BCE/mM creatinine) BasalVehicle RANK Ligand Inhibition (RANK:Fc) X-ray Osteoblastic bone metastases Prostate Cancer LuCaP 35 HU / SCID Model, Rx Initiated at 6 Weeks

40 ΑΝΤΙΣΤΕΟΛΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΙΣ ΟΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΟΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΜΥΕΛΩΜΑΤΟΣ

41 Induce apoptosis Inhibit migration Διφωσφονικά άλατα Terpos et al. Ann Oncol 2009; 20(8):

42 Διφωσφονικά άλατα: η κύρια θεραπεία στην οστική νόσο του μυελώματος

43 Δράση των αμινοδιφωσφονικών

44 Zολεδρονικό οξύ έναντι παμιδρονάτης Rosen et al. Cancer 2003;98:

45 Zολεδρονικό οξύ και Ca πνεύμονος Rosen et al. J Clin Oncol 2003;16: Rosen et al. Cancer 2004;100:

46 ONJ: χαρακτηριστικά Συμπτώματα “βαριά γνάθος” μούδιασμα στη γνάθο πόνος σε δόντι γενικευμένος πόνος στη γνάθο Σημεία οίδημα ή φλεγμονή εκτεθειμένο οστούν στη στοματική κοιλότητα έλκος που αποτυγχάνει να ιαθεί αυτόματη απώλεια δοντιών Συμπτώματα “βαριά γνάθος” μούδιασμα στη γνάθο πόνος σε δόντι γενικευμένος πόνος στη γνάθο Σημεία οίδημα ή φλεγμονή εκτεθειμένο οστούν στη στοματική κοιλότητα έλκος που αποτυγχάνει να ιαθεί αυτόματη απώλεια δοντιών

47

48 1-year2-years3-years4-years % OS97%88%79%67% % ONJ (95%CI) 1% (0.2%-5%) 4.9% (2.5%-8.5%) 8.5% (5%-13%) 11.6% (7.2%-17.1%) Cumulative incidence of death Cumulative incidence of ONJ Συχνότητα της Οστεονέκρωσης στο Μυέλωμα

49 Denosumab: Μηχανισμοί Δράσης Το denosumab αναστέλλει την οστεοκλαστική παραγωγή, λειτουργία και επιβίωση Boyle et al. Nature 2003; 423: Ώριμοι οστεοκλάστες CFU-M Πρόδρομοι οστεοκλάστες Πολυπύρηνοι οστεοκλάστες οστεοβλάστες Κυτταροκίνες, αυξητικοί παράγοντες RANK RANKL OPG Οστούν Y Y Y Y denosumab Oστεοκλάστης

50 Οστούν RANK RANKL Οστική αποδόμηση Οστεοκλάστης Καρκινικά κύτταρα στο οστούν Αυξητικοί παράγοντες (TGF-  IGFs, FGFs, PDGFs, BMPs) Κυτταροκίνες και αυξητικοί παράγοντες (IL-6, IL-8, IL-1 , PGE-2, TNF- , CSF-1, PTHrP) Roodman, N Engl J Med 2004;350: Οστεοβλάστης RANKL Άμεση δράση στα καρκινικά κύτταρα? Denosumab Η αναστολή του RANKL «σπάει» το φαύλο κύκλο οστικής καταστροφής-επέκτασης του όγκου

51 Denosumab έναντι ΖΟ στον καρκίνο του μαστού Denosumab SC Ζολεδρονικό οξύ IV Αρ. ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο Μήνες 0 1,00 Ποσοστό χωρίς SRE ,25 0,50 0,75 Ζολεδρονικό οξύ (n = 1.020) Denosumab (n = 1.026) HR = 0,82 (95% CI: 0,71–0,95) P = 0,01 (ανωτερότητα) * P < 0,001 (μη κατωτερότητα) Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132  9

52 Denosumab έναντι ΖΟ στον καρκίνο του προστάτη 0,00 1,00 Ποσοστό Ασθενών Χωρίς SRE ,25 0,50 0,75 Εκτίμηση Kaplan- Meier του Διάμεσου Αριθμού Μηνών Denosumab Ζολεδρονικό οξύ HR = 0,82 (95% CI, 0,71–0,95) P  0,001 (μη κατωτερότητα) P = 0,008 (ανωτερότητα) Μήνας Μελέτης Ασθενείς που Διατρέχουν Κίνδυνο: Ζολεδρονικό οξύ Denosumab Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822.

53 Denosumab έναντι ZΟ στο ΠΜ Key endpoints:  Primary: Time to the first on-study SRE (non-inferiority test)  Secondary: Time to the first-and-subsequent SRE (superiority test, using multiple event analysis); time to the first on-study SRE (superiority test) BP, Bisphosphonate; Dmab, Denosumab; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; SRE, Skeletal- related event; ZOL, Zoledronic acid. Dmab (120 mg SC) + placebo IV, q 4 weeks ZOL (4 mg IV) + placebo SC, q 4 weeks Event-driven (until ~800 patients have ≥ 1 on-study SRE) R Study, N = 1,520 Newly diagnosed MM and plan to receive primary, frontline antimyeloma therapies ≥ 1 bone lesion ECOG performance status = 0, 1, or 2, and adequate organ function No prior antimyeloma, denosumab, or IVBP therapy No oral BPs for > 1 year Status: Recruiting participants Terpos et al. ESMO 2014

54 Abdulkadyrov KM, et a;. Br J Haematol. 2014;165: MPT +4 cycles of sotatercept, g/kg Placebo n6888 Time from start of treatment (days) 169/ET85 Hip BMD, change from baseline (%) –2 –3 3 1 –1 Placebo 0.1 mg/kg 0.3 mg/kg 0.5 mg/kg Time from start of treatment (days) 169/ET85 Lumbar BMD, change from baseline (%) –1 3 1 Placebo 0.1 mg/kg 0.3 mg/kg 0.5 mg/kg Without bisphosphonates With bisphosphonates All patients Lumbar BMD, maximum change from baseline (%) –1 – Placebo 0.1 mg/kg 0.3 mg/kg 0.5 mg/kg Sotatercept στο Μυέλωμα

55 BHQ880 (αντι-Dkk1) και Zoλεδρονικό οξύ στο Μυέλωμα Key endpoints (phase II):  Primary: Time to first SRE and change in bone marker levels  Secondary: Safety, tolerability, pharmacokinetic profile, assess potential immunogenicity, binding kinetics (free and BHQ880-bound DKK1), biochemical markers of bone formation, resorption, and metabolism, pharmacodynamics DLT, Dose-limiting toxicity; MTD, Maximum tolerated dose; q = Every; ZOL, Zoledronic acid Medium-dose BHQ880, IV q 28 days + ZOL (4 mg), IV q 28 days High-dose BHQ880, IV q 28 days + ZOL (4 mg), IV q 28 days Low-dose BHQ880, IV q 28 days + ZOL (4 mg), IV q 28 days Placebo, IV q 28 days + ZOL (4 mg), IV q 28 days R (N = 267) Symptomatic relapsed/refractory MM not requiring bortezomib Measureable serum/urine M-protein OR  free light-chain concentration ≥ 1 SRE and current/planned ZOL treatment MTD and DLT to be determined in phase Ib 9 months Status: Completed Clinical Trials.gov Identifier: NCT

56 Συμπεράσματα για την Οστική Νόσο του Μυελώματος και τις Οστικές Μεταστάσεις  Η oστική νόσος στο ΠΜ οφείλεται σε αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα και μειωμένη οστική παραγωγή.  Διφωσφονικά: κύρια φάρμακα για το ΠΜ και τις οστικές μεταστάσεις  Οι βιολογικοί δρόμοι των RANK/RANKL/OPG, MIP-1α είναι σημαντικοί όχι μόνο για την ενεργοποίηση των οστεοκλαστών και την ανάπτυξη της οστικής νόσου στις κακοήθειες. Έτσι αποτελούν θεραπευτικούς στόχους (αnti-RANKL, denosumab).  Ο βιολογικός δρόμος Wnt εμπλέκεται στην αδρανοποίηση των οστεοβλαστών (Dkk-1, σκληροστίνη).  Νέα φάρμακα που στοχεύουν τα μόρια αυτά (αντι-Dkk1, αντι- SOST, αντι-ακτιβίνη Α) έχουν ήδη εισέλθει σε μελέτες φάσης 2 στο ΠΜ και προβλέπεται να αλλάξουν την αντιμετώπιση της οστικής νόσου του ΠΜ τα επόμενα χρόνια.

57 ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΣΕ ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

58  Η ελάττωση των οιστρογόνων μετά την εμμηνόπαυση σχετίζεται με ταχεία επίμονη αύξηση του ρυθμού με τον οποίο το οστό αποδομείται.  Σε μια σειρά πειραμάτων σε ωοθηκεκτομηθέντα ποντίκια, αλλά χωρίς Τ-λεμφοκύτταρα, δεν υπήρχε απώλεια οστού μετά την ωοθηκεκτομή, αποδεικνύοντας ότι τα Τ-λεμφοκύτταρα είναι απαραίτητα για τη διαδικασία αυτή.  Έχει βρεθεί ότι γυναίκες με μετεμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση έχουν αυξημένα επίπεδα RANKL στον ορό τους. 1. Μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση

59 Αντι-RANKL (denosumab) στη μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση (McClung et al, NEJM 2006;354:821)

60 Romosozumab (Αντι-sclerostin). McClung MR, et al. N Engl J Med. 2014;370:

61 Βασικό γνώρισμα στη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα είναι η ταχεία καταστροφή του περιαρθρικού οστού που ακολουθείται συχνά από δευτερογενή οστεοπόρωση. Οι OCs βρίσκονται σε μεγάλο αριθμό στη θέση της οστικής αποδόμησης και φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο, ενώ η ενεργοποίησή τους σχετίζεται σημαντικά με την υπερπαραγωγή RANKL από τα Τ- λεμφοκύτταρα. 2. Oστεοπόρωση στη ρευματοειδή αρθρίτιδα

62 Oστεοπόρωση στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (2) Schett et al, Nat Clin Pract Rheumatol 2005;1:47-54

63 Gonzales-Alvaro et al, Ann Rheum Dis 2007;66: RA AS Kim et al, Rheumatology 2006;45:

64 Αντι-RANKL (denosumab) στη ρευματοειδή αρθρίτιδα 2.5 Placebo N=67 Denosumab 60 mg (N=67) Denosumab 180 mg (N=68) Μean change in MRI erosion score From baseline to 6 months Methotrexate + denosumab every 6 months for 12 months Cohen et al, Arthritis Rheum 2008;58:

65 3. OPG και πρωτοπαθής οστεοαρθρίτις του γόνατος Pilichou et al, Clin Biochem 2008;41:746-9

66 Θαλασσαιμία και Οστεοπόρωση

67 Οστεοπόρωση και Θαλασσαιμία Η οστεοπόρωση αποτελεί σημαντικό πρόβλημα στους ενήλικες ασθενείς με β-θαλασσαιμία Επίπτωση: 40%-60% Μέση ετήσια απώλεια οστικής μάζας στην ΟΜΣΣ: –1.36% Dresner Pollack et al. Br J Haematol 2000;111: ΟΜΣΣ 89% Ισχίο 62% Καρπός73%

68 Παράγοντες που συντελούν στην απώλεια οστικής μάζας στη Θαλασσαιμία (1)  Επέκταση του μυελού των οστών – Μηχανική διακοπή της οστικής παραγωγής – Λέπτυνση του οστικού φλοιού –  ευθραυστότητας του οστού  Διαταραχές της λειτουργίας των ενδοκρινών αδένων – Υπογοναδισμός Υπερφόρτωση με σίδηρο της υπόφυσης Υπερφόρτωση με σίδηρο των όρχεων και ωοθηκών – Διαταραχές στο σύστημα αυξητικής ορμόνης/αυξητικού παράγοντα τύπου ινσουλίνης 1 Voskaridou et al. Br J Haematol. 2004;127:

69 Παράγοντες που συντελούν στην απώλεια οστικής μάζας στη Θαλασσαιμία (2)  Υπερφόρτωση με σίδηρο και θεραπείες αποσιδήρωσης – Υπερφόρτωση με σίδηρο στα οστά Διαταραχή στην ωρίμανση των οστεοβλαστών  τοπικής επιμετάλλωσης – Θεραπεία με δεσφεριοξαμίνη  διαφοροποίησης και πολλαπλασιασμού των οστεοβλαστών  παραγωγής οστικού κολλαγόνου  απόπτωση των οστεοβλαστών  Έλλειψη βιταμινών και ηλεκτρολυτών – Έλλειψη βιταμίνης D – Έλλειψη ψευδαργύρου Συσχέτιση με χαμηλή οστική μάζα στη θαλασσαιμία Διαταραχή στη σχέση οστεοβλαστών και οστεοκλαστών King JC. Am J Clin Nutr. 1996;64(3): Voskaridou et al. Br J Haematol. 2004;127(2):

70 Oστεοπόρωση στη β-θαλασσαιμία και βιολογικός δρόμος RANKL/OPG (1) Oστεοπόρωση στη β-θαλασσαιμία και βιολογικός δρόμος RANKL/OPG (1) ΠαράμετροςΑσθενείς (N=26) (μέση±SD) Μάρτυρες (N=30) (μέση±SD) p-value OPG (pmol/L) sRANKL (pmol/L) OPG/sRANKL 2,6±1,6 5,6±3,8 0,4±0,4 4,0±0,4 4,6±1,4 0,8±0,2 0,002 0,09 0,006 Voskaridou et al. Br J Haematol 2003;123:730-7

71 Oστεοπόρωση στη β-θαλασσαιμία και βιολογικός δρόμος RANKL/OPG (2) ΠαράμετροςΑσθενείς (ν=54) (m±SD) Μάρτυρες (m±SD) p-value OPG (pmol/L) sRANKL (pmol/L) OPG/sRANKL 3,0±1,3 8,1±2,8 0,4±0,2 3,6±1,4 4,5±1,2 0,8±0,2 NS <0,0001 Morabito et al. J Βone Miner Res 2004;19:722-7 Ισχυρή συσχέτιση μεταξύ BMD ΟΜΣΣ και κεφαλής μηριαίου με OPG/sRANKL

72 Δείκτες οστικού μεταβολισμού στη ΜΘ ΠαράμετροςΜάρτυρες (mean±S.D.) N=30 Ασθενείς (mean±S.D.) N=26 p-value Δείκτες οστικής αποδόμησης NTX (nM BCE/mM creat.) D-PYR (pmol/mmol creat.) TRACP-5b (U/L) Δείκτες οστικής παραγωγής OC (ng/mL) bALP (IU/L) BMD (T-score) Lumbar spine Femoral neck Forearm 36.9± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± < < <0.01 Voskaridou et al. Br J Haematol 2003;123:730-7

73 Dickkopf-1 στη Θαλασσαιμία p< (n=66)(n=22) Voskaridou et al. Haematologica 2009;94:725-8

74 p<0.001 Σκληροστίνη και ΜΘ Voskaridou et al. Horm Metab Res 2012;44:909-13

75 ΖΟ στη ΜΘ Voskaridou E, et al. Haematologica. 2008;93(10):

76 Συμπεράσματα για τη Θαλασσαιμία  H οστεοπόρωση στη θαλασσαιμία αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για τους ασθενείς και η βιολογία της είναι πολυπαραγοντική  Οι δείκτες οστικού μεταβολισμού χρησιμοποιούνται στην παρακολούθηση της αντι-οστεοπορωτικής αγωγής και επικουρούν τη μέτρηση της BMD, που αποτελεί την καλύτερη παράμετρο της αποτελεσματικότητοσ της αγωγής  Η ανακάλυψη της εμπλοκής του βιολογικού δρόμου των RANK/RANKL/OPG και Wnt στην παθογένεια της οστικής απώλειας στη Θαλασσαιμία ανοίγουν το δρόμο για τη χρήση νεότερων φαρμάκων (αντι-RANKL, αντι-Dkk1) και σε συνδυασμό με τις μέχρι σήμερα καθιερωμένες θεραπείες μπορεί να βοηθήσουν σημαντικά στην αντιμετώπιση της οστικής απώλειας στη Θαλασσαιμία

77 Άλλα Αιματολογικά Νοσήματα και Οστεοπόρωση

78 Αιμορροφιλία και οστεοπόρωση (1) normalosteopeniaosteoporosis Femoral neck Total clinical scoreTotal radiological score Katsarou et al. Ann Hematol 2010;89: %-60% N=90

79 normalosteopeniaosteoporosisnormalosteopeniaosteoporosis HIV - negativeHIV - positive Percent FN normalosteopeniaosteoporosisnormalosteopeniaosteoporosis HIV - negativeHIV - positive Percent LS N=35 (39%)

80 Αιμορροφιλία και οστεοπόρωση (2) NTX (nM BCE/mM creatinine) 19,4 (15,4-24) 16,1 (12,1-20,4)0,018 CTX (ng/ml) 0,61 (0,45-0,86) 0,47 (0,40-0,58)0,028 TRAPC-5b(U/L) 2,75 (2,21-3,32) 1,38 (1,14-1,63)<0,001 OC (ng/mL) 14,19 (8,73-18,59) 15,72 (13,08-20,98)0,023 bAPL (U/L) 20,07 (14,52-25,88) 16,97 (12,32-21,71)0,043 ΜάρτυρεςΑσθενείς

81 Λέμφωμα και Οστεοπόρωση μετά Θεραπεία Ν=66 με DLBCL μετά 6 R-CHOP

82 RANKL: βασικό μόριο στην οστεοπόρωση που σχετίζεται με τα στεροειδή  Τα στεροειδή αυξάνουν την παραγωγή RANKL κι ελαττώνουν την παραγωγή OPG από τους οστεοβλάστες.  Αυξάνουν την παραγωγή Dkk-1 και μειώνουν τη δράση των οστεοβλαστών Αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα = RANK Ligand OPG

83 Συμπεράσματα  Tα οστικά κύτταρα επηρεάζονται από κυτταροκίνες που παράγονται από λεμφοκύτταρα, μακροφάγα και πλασματοκύτταρα.  Η ανακάλυψη του βιολογικού δρόμου των RANK/RANKL/OPG και Wnt απέδειξε τη συσχέτιση μεταξύ ανοσολογικής απάντησης και οστικού μεταβολισμού στην παθογένεια των οστικών μεταστάσεων, αυτοάνοσων νοσημάτων και αιματολογικών νόσων με οστική συμμετοχή, όπως το μυέλωμα, η θαλασσαιμία και η αιμορροφιλία.  Χημειοθεραπεία σχετίζεται με απώλεια οστικής μάζας στα λεμφώματα  Nεότερα φάρμακα παρασκευάζονται στοχεύοντας τα μόρια αυτά (denosumab, BHQ880, romosozumab).

84 Σας ευχαριστώ πολύ


Κατέβασμα ppt "Από τη Βιολογία του Οστικού Μεταβολισμού στη Θεραπευτική της Οστικής Νόσου των Κακοηθειών και της Οστεοπόρωσης Eυάγγελος Τέρπος, Αιματολόγος."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google