Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Γεώργιος Δημητριάδης Καθηγητής Παθολογίας Διευθυντής Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Μονάδας Έρευνας και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπιστημίου Αθηνών.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Γεώργιος Δημητριάδης Καθηγητής Παθολογίας Διευθυντής Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Μονάδας Έρευνας και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπιστημίου Αθηνών."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Γεώργιος Δημητριάδης Καθηγητής Παθολογίας Διευθυντής Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Μονάδας Έρευνας και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπιστημίου Αθηνών Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο “Αττικόν” Γεώργιος Δημητριάδης Καθηγητής Παθολογίας Διευθυντής Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Μονάδας Έρευνας και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπιστημίου Αθηνών Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο “Αττικόν” Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη

2 Εισαγωγή Βασικές ινσουλίνες Μιμητικά ινκρετίνης Αναστολείς SGLT 2 Συμπεράσματα

3 Το ποσοστό των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 που επιτυγχάνουν τους στόχους HbA1c είναι χαμηλό Grant et al. Diabetes Care 2005;28:337–442

4 Adapted from Unger et al. Am J Med 121: S3–S8, % έχουν HbA1c>10.0% 20.2% έχουν HbA1c>9.0% 37.2% έχουν HbA1c>8.0% HbA1c (%) ADA συστήνει στόχο (<7.0%) AACE συστήνει στόχο (≤6.5%) Ανώτερο φυσιολογικό όριο (6.0%) 64.2% των ατόμων με ΣΔ τύπου 2 έχουν HbA1c ≥7.0%

5 Ο Σακχαρώδης Διαβήτης είναι ισόβια κατάσταση, που συσχετίζεται με σοβαρές ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ και ΜΑΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Διαβητική Aμφιβληστροειδοπάθεια – 21% ΣΔ-2 Κύριο αίτιο τύφλωσης στους ενηλίκους 1,2 Διαβητική Νεφροπάθεια – 18% ΣΔ-2 Κύριο αίτιο Νεφροπάθειας τελικού σταδίου 3,4 Καρδιαγγειακή Nόσος (75% των θανάτων του ΣΔ2) Εγκεφαλικό επεισόδιο Διπλάσια έως τετραπλάσια αύξηση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και των εγκεφαλικών επεισοδίων 5 Διαβητική νευροπάθεια – 12% ΣΔ-2 Κύριο αίτιο μη τραυματικών ακρωτηριασμών των κάτω άκρων 7,8 Οκτώ από τα δέκα άτομα με διαβήτη (80%) πεθαίνουν λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων 6 1. UKPDS Group. Diabetes Res 1990;13(1):1–11; 2. Fong DS, et al. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S99–S102; 3. Hypertension in Diabetes Study. J Hypertens 1993;11(3):309–317; 4. Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S94–S98; 5. Kannel WB, et al. Am Heart J 1990;120(3):672–676; 6. Gray RP, et al. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997; 7. King’s Fund. London: British Diabetic Association, 1996; 8. Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S78–S79

6 Γλυκόζη πλάσματος(mg/dl) Ινσουλίνη πλάσματος (mU/L) Χορήγηση γεύματος σε σε υγιείς Dimitriadis G. and Gerich J. Diabetes Care 6: , 1983 Γεύμα

7 Τι προσπαθούμε να πετύχουμε; Έκκριση ινσουλίνης (pmol/min) π.μ. Ώρα 10 π.μ.2 μ.μ.6 μ.μ.6 π.μ.10 μ.μ.2 π.μ. Polonsky KS et al. N. Eng. J. Medicine, 1988; 318:

8 Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Εισαγωγή Βασικές ινσουλίνες Συμπεράσματα Μιμητικά ινκρετινών Αναστολείς SGLT 2

9 Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl ) Ώρα της ημέρας Reaven G. Diabetes 1988;37:1020–1024 ΑΥΞΗΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ 24-ΩΡΟΥ ΣΤΟ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 2 Μή διαβητικοί ΣΔ τύπου 2 Γεύμα Αντιδιαβητικά δισκία Αντιδιαβητικά δισκία + βασική ινσουλίνη

10 S S Μακράς δράσης Ανάλογα Βασικής Ινσουλίνης Nasrallah et al, Clin Med Insights: Endocr & Diab 2012; 5: 31–37 INSULIN GLARGINE (Lantus ® ) C14 fatty acid INSULIN DETEMIR (Levemir ® ) 2000 GlyIleValGluGlnCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysGly S S Cys PheValAsnGlnHisLeuGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyrLeuValCys Gly Cys Glu Arg ThrLysProThrTyrPhe Gly Arg S S A-chain B-chain S S GlyIleValGluGlnCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn S S Cys PheValAsnGlnHisLeuGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyrLeuValCys Gly Cys Glu ArgLysProThrTyrPhe Gly Arg S S A-chain B-chain NH C O

11 Porcellati F, et al. Diabetes Care 2007; 30(10): 2447–2452 Τυχαιοποιημένη μελέτη που συνέκρινε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική της Ινσουλίνης Glargine με εκείνη της Detemir σε 24 ασθενείς με ΣΔ-1, οι οποίοι δεν είχαν λάβει στο παρελθόν Ινσουλίνες Glargine και Detemir Φαρμακοκινητική και Φαρμακοδυναμική Η Ινσουλίνη Glargine διαθέτει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από τη Detemir

12 Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008; 51(3): 408–416 Τυχαιοποιημένη μελέτη σε 582 πρωτοθεραπευόμενους με ινσουλίνη ασθενείς με ΣΔ-2, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Ινσουλίνη Glargine ή detemir για 52 εβδομάδες Για τους ασθενείς με Detemir απαιτήθηκε δόση ινσουλίνης υψηλότερη κατά 77% Μελέτη Rosenstock 2008 Προκειμένου να επιτευχθεί η ίδια με τη Glargine αποτελεσματικότητα, απαιτείται μεγαλύτερη κατά 77% ημερήσια δόση ινσουλίνης Detemir

13 Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008; 51(3): 408–416  Τυχαιοποιημένη μελέτη σε 582 πρωτοθεραπευόμενους με ινσουλίνη ασθενείς με ΣΔ-2, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Ινσουλίνη Glargine ή Detemir για 52 εβδομάδες  Για το 55% των ασθενών με detemir, απαιτήθηκε θεραπευτικό σχήμα με χορήγηση δύο φορές την ημέρα Μελέτη Rosenstock 2008 Προκειμένου να επιτευχθεί η ίδια με τη Glargine αποτελεσματικότητα, η Detemir χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα σε 55% των ασθενών

14 ORIGIN: Μία μελέτη ορόσημο Η μεγαλύτερη σε διάρκεια ( > 6 έτη) και πληθυσμό (> ασθενείς) παγκοσμίως Η μελέτη ΩRIGIN είναι μία μελέτη ορόσημο για την ινσουλίνη glargine, η μεγαλύτερη σε διάρκεια και πληθυσμό παγκοσμίως, σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, με Προδιαβήτη, καθώς και σε Διαβήτη Τύπου 2 σε Πρώιμο Στάδιο

15 Τυχαιοποιημένοι ανά Περιοχή N= ασθενείς από 573 κέντρα σε 40 χώρες Β. Αμερική 1314 (11%) Ευρώπη/Αφ ρική 6060 (48%) Αυστρα λία 202 (2%) Ν. Αμερική 3853 (31%) Ασία1108 (9%) Η μελέτη ΩRIGIN Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.

16 Μέση δόση ινσουλίνης Glargine – Η σταθερή δόση διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της μελέτης ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328. Median (IQR) Μέση Δόση 28 ΙU ημερησίως σε ασθενή βάρους 70 Kg (διακύμανση : 19 – 39 IU/24h)

17 Επίπεδα HBA 1 C : Σταθερά κάτω από 6.5% για 7 έτη Οι ασθενείς της ινσουλίνης glargine πέτυχαν και διατήρησαν ένα σημαντικά χαμηλότερο επίπεδο HbA1c σε όλη τη διάρκεια της μελέτης σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία (p < 0.001) ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328.

18 HbA 1c, % Baseline: Active 8.3; Control 8.3 After Treatment: Active 6.4; Control 7.5 HbA 1c, % Baseline: Active 8.3; Control 8.3 After Treatment: Active 6.4; Control 7.5 HbA 1c, % Baseline: Active 7.5; Control 7.5 After Treatment: Active 6.3; Control 7.3 HbA 1c, % Baseline: Active 7.5; Control 7.5 After Treatment: Active 6.3; Control 7.3 HbA 1c, % Baseline: Active 7.1; Control 7.1 After Treatment: Active 7.0; Control 7.9 HbA 1c, % Baseline: Active 7.1; Control 7.1 After Treatment: Active 7.0; Control 7.9 HbA 1c, % Baseline: Active 9.4; Control 9.4 After Treatment: Active 6.9; Control 8.4 HbA 1c, % Baseline: Active 9.4; Control 9.4 After Treatment: Active 6.9; Control 8.4 HbA 1c, % Baseline: Active 6.4; Control 6.4 After Treatment: Active 6.2; Control 6.5 HbA 1c, % Baseline: Active 6.4; Control 6.4 After Treatment: Active 6.2; Control 6.5 Control Intervention Absolute Risk Difference (%) ACCORD Study Group N Engl J Med 2008; 358: 2545– ADVANCE Collaborative Group, N Engl J Med 2008; 358: 2560– UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837– Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. N Engl J Med 2009; 360: 129– ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328. Η συχνότητα των σοβαρών υπογλυκαιμιών στη μελέτη ΩRIGIN παρέμεινε χαμηλή

19 Οι αλλαγές του σωματικού βάρους στη μελέτη ΩRIGIN κατά τη διάρκεια των 6 ετών Η αλλαγή του σωματικού βάρους των ασθενών κατά τη διάρκεια των 6 ετών ήταν ελάχιστη (+1.6 kg αύξηση του βάρους για την ινσουλίνη glargine σε σύγκριση με 0.5 kg μείωση του βάρους στη συνήθη αγωγή) ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328.

20 Μελέτη ORIGIN: Συμπεράσματα Η εξωγενώς χορηγούμενη Ινσουλίνη δεν είναι αθηρογόνος Η θεραπεία με ινσουλίνη Glargine δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ή τον κίνδυνο θανάτου Ο κίνδυνος υπογλυκαιμιών, που είναι εξαιρετικά περιορισμένος κατά τη χρήση της ινσουλίνης Glargine, δεν είναι εμπόδιο για τη πρώιμη και πολύ περισσότερο για την έγκαιρη χρήση της ινσουλίνης Glargine Μία βασική ινσουλίνη μόνη της είναι ικανή να πετύχει εξαιρετικό γλυκαιμικό έλεγχο Η αύξηση του βάρους κατά τη διάρκεια της ινσουλινοθεραπείας δεν είναι υπερβολική και θα μπορούσε να θεωρηθεί κλινικά ασήμαντη Οι ασθενείς μπορούν να παραμείνουν σε ένεσιμες αγωγές για μεγάλα χρονικά διαστήματα Η ινσουλίνη Glargine δεν αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου Η ινσουλίνη Glargine μείωσε τον κίνδυνο εξέλιξης του προδιαβήτη σε διαβήτη κατά 28% Dandona P, et al. Am J Cardiol 2007; 99(suppl): 15B–26. Stotland NL. Insulin 2006; 1: 38–45. ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328.

21 Ινσουλίνη degludec: αργή απελευθέρωση μετά την ένεση [ Zn 2+ ] Insulin degludec multihexamers Ο Ψευδάργυρος διαχέεται αργά, οδηγώντας στη διάσπαση του εξαμερούς και την απελευθέρωση των μονομερών Δεξαμενή στο Υποδόριο Τα μονομερή μπαίνουν στην κυκλοφορία Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14

22 Ινσουλίνη degludec: προφίλ μεταβολικής δράσης Επίτευξη σταθερών επιπέδων  Άτομα με ΣΔ τύπου 1 (n=12)  0.4 U/kg μια φορά την ημέρα για 6 ημέρες  Ευγλυκαιμικό clamp (ημέρα 6) Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972)

23 IDegAsp - Μηχανισμός δράσης Nishimura et al. Diabetes. 2010;59 (suppl 1):A375

24 Basal–bolus in T2D: αποτελέσματα BEGIN BB T2D Garber et al. Lancet 2012;379:1498–507 HbA 1c FPG Confirmed hypoglycaemiaNocturnal confirmed hypoglycaemia 0.0 Θεραπευτική διαφορά: Μη κατωτερότητα 0.0 Θεραπευτική διαφορά: –0.29 mmol/L (ns) 18% lower rate with IDeg, p= Time (weeks) 25% lower rate with IDeg, p= Time (weeks) 26 Time (weeks) IDeg OD + IAsp IGlar OD + IAsp

25 DUAL I: HbA 1c –1.28% ∆HbA 1C EOT 7.0% –1.44%6.9% –1.91%*6.4% *p< vs. IDeg and vs. Liraglutide Time (weeks) HbA 1c (%) 0.0 IDegLira (n=833) IDeg (n=413) Liraglutide (n=414) Mean ±SEM; FAS; LOCF. --- ADA/EASD HbA 1c target <7.0%; AACE HbA 1c target ≤6.5% AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes Gough et al. Diabetologia 2013;56(Suppl. 1):S96(OR-219); Buse et al. Diabetes 2013;62(Suppl. 1):A16

26 Γλυκαιμικός (HbA1c) έλεγχος του ΣΔτ1 και ΣΔτ2 3W, 3-times weekly; IAsp, insulin aspart; IDeg, insulin degludec; IDet, insulin detemir; IGlar, insulin glargine; OD, once-daily; NR, not reported. Owens DR, et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 104–119 HbA1c difference between degludec or degludec/aspart vs. comparators in individual trials Οι μέσες μειώσεις από την αρχική τιμή της HbA1c ήταν αριθμητικά (αλλά όχι στατιστικά) μικρότερες με την ινσουλίνη degludec (σταθερές και ευέλικτες δόσεις) σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine

27 Συνολική υπογλυκαιμία σε μεμονωμένες μελέτες - Degludec ή degludec/aspart έναντι της συγκρίσιμης θεραπείας Δεν υπάρχουν προφανείς διαφορές στα ποσοστά συνολικής επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας μεταξύ της ινσουλίνης degludec (σταθερή ή ευέλικτη δόση) ή degludec/aspart σε σύγκριση με την άλλη θεραπεία Owens DR, et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 104–119.

28 Καρδιαγγειακός κίνδυνος με την ινσουλίνη degludec MACE = σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη- θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, MACE+ = MACE σύνθετο καταληκτικό σημείο και ασταθή στηθάγχη. Αρχική βάση δεδομένων = 80 περιπτώσεις σε σύνολο 5444 ασθενείς-έτη. Ενημερωμένη βάση δεδομένων = 132 περιπτώσεις σε σύνολο 7716 ασθενείς έτη έκθεσης. MACE, major adverse cardiovascular events. Owens DR, et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 104–119. Σύνολο Μείζονων Ανεπιθύμητων Καρδιακών Συμβαμάτων (MACE) εκτίμηση αναλογίας κινδύνου- hazard ratio estimates (degludec ή degludec/aspart έν. controls) Μετανάλυση 17 μελετών (ενημερωμένη από τη βάση δεδομένων του FDA ) εκτίμησε ότι η χρήση της ινσουλίνης degludec (είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με ινσουλίνη aspart) θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο του MACE+ κατά 30% και τον κίνδυνο του MACE κατά 67% σε σχέση με τις συγκριτικές θεραπείες

29 Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Εισαγωγή Βασικές ινσουλίνες Συμπεράσματα Μιμητικά ινκρετινών Αναστολείς SGLT 2

30 Incretin Hormones Regulate Insulin and Glucagon Levels GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose insulinotropic polypeptide Adapted from Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Adapted with permission from Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85. Copyright © 1979 Springer-Verlag. 13 Pancreas Gut Nutrient signals ● Glucose Glucagon (GLP-1) Insulin (GLP-1,GIP) Neural signals  cells  cells Hormonal signals GLP-1 GIP

31 Το GLP-1 καθυστερεί τη γαστρική κένωση Placebo * Time (min) * * * * Liquid meal nGLP-1 p< Gastric volume (mL) Nauck, et al. Diabetologia 1996;39:

32 Meier JJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2719–25. Το GLP-1 καθυστερεί τη γαστρική κένωση σε ασθενείς με ΣΔ τύπου pmol. kg -1. min 0.8 pmol. kg -1. min 0.4 pmol. kg -1. min Placebo Time (min) Gastric content (% of initial value) p < for between-dose differences, differences over time and differences due to interaction of experiment and time

33 ~1/3 due to Gastric emptying* ~1/3 due to Insulin GLP-1RAs can reduce post-prandial glucose through 3 main mechanisms IV GLP-1RA 7.4 mmol/L (138 mg/dL) 11.4 mmol/L (206 mg/dL) ~1/3 due to Glucagon PPG Cervera A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294:E T2DM subjects (n=12) participated in mixed-meal tolerance tests where IV exenatide was administered and enhanced splanchnic glucose uptake

34 Gastric emptying rate is an important determinant of PPG in type 2 diabetes  Blood glucose Slowing gastric emptying FASTSLOW Gastric Emptying Rate Blood Glucose Concentration Post Oral Glucose Challenge (mmol/L) R= –0.61, P<0.05 Rapid gastric emptying associated with higher glucose levels Slow gastric emptying associated with lower glucose levels Gastric emptying Jones KL, et al. J Nucl Med 1996;37:1643–8

35 Holst JJ, Physiol Rev, 2007 Physiology of the incretin system in fasting and post-prandial state Holst JJ, Physiol Rev, 2007

36 Differentiation of GLP-1 Receptor Agonists Common Properties Stimulate insulin secretion (glucose-dependent) Suppress glucagon secretion (glucose-dependent) Control appetite leading to weight loss Exenatide Lixisenatide reduce POST-PRANDIAL PG by slowing gastric emptying Exenatide Lixisenatide reduce POST-PRANDIAL PG by slowing gastric emptying Liraglutide Exenatide LAR (qw) Albiglutide, Dulaglutide reduce FASTING PG by stimulating insulin secretion Liraglutide Exenatide LAR (qw) Albiglutide, Dulaglutide reduce FASTING PG by stimulating insulin secretion Short-acting (Prandial) GLP-1 RAs Long-acting GLP-1 RAs

37 PPG Effects PPG Effects Lixisenatide vs Liraglutide Postprandial Glucose Effects in Type 2 DM Glucose Insulin Liraglutide Lixisenatide Kapitza C et al, Diabetes Obesity and Metabolism 2013 Liraglutide Lixisenatide

38 Exenatide once-weekly: proven microsphere technology provides a continuous level of exenatide Patented Medisorb ® microspheres are a biodegradable polymer (poly[D,L-lactide-co-glycolide]) microspheresthat dissipates into CO 2 and water 1,2 The microspheres deliver a constant presence of exenatide with a single weekly dose 1 It takes about 2 weeks to achieve concentrations in the therapeutic range 3 Steady-state exenatide concentration is reached at 6–7 weeks 3 Further degradation and metabolism of microsphere polymer provide a sustained level of exenatide 1 Microsphere degradation and continued release of exenatide 1 Individual microspheres aggregate and initial release of exenatide 1 Subcutaneous injection of microsphere suspension of exenatide 1 Medisorb ® is a registered trademark of Alkermes, Inc. 1. DeYoung MB, et al. Diabetes Technol Ther 2011;13:1145–54; 2. Exenatide QW SmPC, accessed May Kim D, et al. Diabetes Care 2007;30:1487–93. 38

39 Administered Once Weekly, Exenatide LAR QW Provides Coverage 24 h/Day at Steady State Time (wk) Exenatide (pM) Geometric mean ± SE Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372: ; 29 Exenatide 2 mg QW Exposure during 1 week at steady state Exenatide (pM) Time (wk)

40 Δ FPG (mg/dL) * * * * * * * -42 mg/dL -25 mg/dL FPG At Week mg/dL 142 mg/dL Exenatide QW; BL = 173 mg/dL Exenatide BID; BL = 165 mg/dL DURATION-1: Exenatide QW FPG Reduction vs Exenatide BID FPG, Fasting Plasma glucose; ITT Population, N = 295; *P <0.05; Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:

41 Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240–50. Time profiles of postprandial plasma glucose concentrations with Short-acting (Exenatide) and Long-acting (Exenatide-LAR) GLP-1 Receptor Agonists Exenatide once weekly Exenatide twice daily n = 26 Baseline Week 14 Baseline n = 26 Week 14

42 Exenatide QW demonstrated lower incidence of nausea than exenatide BID and liraglutide 1.8 mg Percentage of patients reporting at least one episode of nausea was lower with Exenatide QW than with exenatide BID 1 and with liraglutide 1.8 mg 2 Exenatide QW vs liraglutide 1.8 mg 2 Exenatide QW (N=461) Liraglutide 1.8 mg (N=450) Exenatide QW (N=129) Exenatide BID (N=123) Exenatide QW vs exenatide BID 1 Proportion of patients reporting nausea (%) % % Proportion of patients reporting nausea (%) % 35% Blevins T, et al. J Clin Endocrin Metab. 2011;96: ; 2. Buse J, et al. Lancet. 2013;381(9861):

43 Infusion start Meal start Infusion start Meal start GLP-1 decreased PPG in both T1D groups, despite a 50% reduction in bolus insulin GLP-1 decreased peak PG by 45% in both T1D groups vs. saline Kielgast et al. Diabetes 2011;60(5):1599–607; PG, plasma glucose; PPG, postprandial glucose A Glucose (mM) GLP-1 infusion reduces postprandial glucose in T1D, with/without residual beta-cell function (T1D+/T1D–) T1D– C Time (min) Glucose (mM) Meal start Control Infusion start Time (min) B GLP-1 Saline Glucose (mM) T1D+ Time (min)

44 Over 4 weeks, liraglutide significantly reduced postprandial glucagon compared with insulin monotherapy in T1D- n=9, T1D C-peptide negative Week 0 Week Time (min) Glucagon (pM) 12 0 * * * * * * * * * * Kielgast et al. Diabetes Care 2011;34:1463–8 Meal 45 min cycling Liraglutide did not inhibit the glucagon response to decreasing glucose levels *p<0.05 between Week 0 and Week 4 within the same group

45 Αναστολείς DPP4 Σιταγλιπτίνη – Januvia Βινταγλιπτίνη - Galvus Σαξαγλιπτίνη - Onglyza Λιναγλιπτίνη - Trajenta Αναστολείς DPP4 Σιταγλιπτίνη – Januvia Βινταγλιπτίνη - Galvus Σαξαγλιπτίνη - Onglyza Λιναγλιπτίνη - Trajenta Γλυκοζο-εξαρτώμενη αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης + Γλυκοζο-εξαρτώμενη αναστολή της έκκρισης γλυκαγόνης Μηχανισμός δράσης των μιμητικών των ινκρετινών

46 Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Εισαγωγή Βασικές ινσουλίνες Συμπεράσματα Μιμητικά ινκρετινών Αναστολείς SGLT 2

47 Εγκέφαλος ~125 g/ημέρα Υπόλοιπο σώμα ~125 g/ημέρα Πρόσληψη γλυκόζης~250 g/ημέρα: − Διαιτητική πρόσληψη~180 g/ημέρα Παραγωγή γλυκόζης~70 g/ημέρα Γλυκονεογένεση Γλυκογονόλυση Φυσιολογική ομοιόσταση γλυκόζης 1,2 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Gerich JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50. + Καθαρό ισοζύγιο ~0 g/ημέρα Εισροή γλυκόζης~250 g/ημέρα: ΟΟι νεφροί διηθούν την κυκλοφορούσα γλυκόζη δΔιηθούμενη ποσότητα γλυκόζης ~180 g/ημέρα ΕΕπαναρροφηθείσα ποσότητα γλυκόζης ~180 g/ημέρα ΕΕπαναρρόφηση της γλυκόζης από τους νεφρούς και επανακυκλοφορία

48 Διαιτητική πρόσληψη>180 g/ημέρα Παραγωγή γλυκόζης~100 g/ημέρα Γλυκονεογένεση* Γλυκογονόλυση Εισροή γλυκόζης >280 g/ημέρα: Εγκέφαλος ~125 g/ημέρα Υπόλοιπο σώμα >125 g/ημέρα Πρόσληψη γλυκόζης>250 g/ημέρα: Διαχείριση της γλυκόζης στο διαβήτη Τύπου 2 1,2 − ΑΑυξημένη επαναρρόφηση και επανακυκλοφορία της γλυκόζης ΜΜέση συγκέντρωση γλυκόζης αίματος 150 mg/dL ΟΟι νεφροί διηθούν όλη την κυκλοφορούσα γλυκόζη ΌΌταν η στάθμη της γλυκόζης υπερβεί το νεφρικό ουδό (~200 mg/dL), η γλυκόζη απεκκρίνεται στα ούρα (γλυκοζουρία) + ΔΔιηθούμενη ποσότητα γλυκόζης ~270 g/ημέρα 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.

49 Διαιτητική πρόσληψη>180 g/ημέρα Παραγωγή γλυκόζης~100 g/ημέρα Γλυκονεογένεση* Γλυκογονόλυση Εισροή γλυκόζης >280 g/ημέρα: Εγκέφαλος ~125 g/ημέρα Υπόλοιπο σώμα >125 g/ημέρα Πρόσληψη γλυκόζης~250 g/ημέρα: Η δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 1–3 − + Η Η περίσσεια γλυκόζης απεκκρίνεται στα ούρα (~70 g/ημέρα) Η Η Δαπαγλιφλοζίνη περιορίζει την επαναρρόφηση και επανακυκλοφορία της γλυκόζης ΜΜέση συγκέντρωση γλυκόζης αίματος 150 mg/dL ΟΟι νεφροί διηθούν όλη την κυκλοφορούσα γλυκόζη ΔΔιηθούμενη ποσότητα γλυκόζης ~270 g/ημέρα 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90; 3. Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

50 Dapagliflozin: A novel insulin-independent approach to remove excess glucose Proximal tubule Glucose filtration 1. FORXIGA Summary of Product Characteristics Dapagliflozin selectively inhibits SGLT2 in the renal proximal tubule 1 SGLT2 Glucose Dapagliflozin SGLT2 Dapagliflozin Increased urinary glucose excretion

51 Κατάλληλη θεραπεία για ενήλικες ασθενείς με ΣΔ2 για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου ως: Μονοθεραπεία: Όταν η δίαιτα και η άσκηση από μόνες τους δεν παρέχουν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς, στους οποίους δε συνιστάται η χορήγηση μετφορμίνης λόγω δυσανεξίας Επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού: Σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη, περιλαμβανομένης της ινσουλίνης, όταν εκείνα σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση δεν παρέχουν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο Dapagliflozin (Forxiga) Τα οφέλη των SGLT2 αναστολέων: Γλυκαιμικός έλεγχος + δυνατότητα απώλειας βάρους + μείωση της αρτηριακής πίεσης

52 Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Εισαγωγή Βασικές ινσουλίνες Συμπεράσματα Μιμητικά ινκρετινών Αναστολείς SGLT 2

53 Αντίσταση στην ινσουλίνη + Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης ΣΔ τύπου 2 Υπεργλυκαιμία - Υπερλιπιδαιμία Υπεργλυκαιμία - Υπερλιπιδαιμία Γονίδια - Περιβάλλον

54 Αντίσταση στην ινσουλίνη + Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης ΣΔ τύπου 2 Υπεργλυκαιμία - Υπερλιπιδαιμία Υπεργλυκαιμία - Υπερλιπιδαιμία Γονίδια - Περιβάλλον

55 Αντίσταση στην ινσουλίνη + Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης ΣΔ τύπου 2 Υπεργλυκαιμία - Υπερλιπιδαιμία Υπεργλυκαιμία - Υπερλιπιδαιμία Γονίδια - Περιβάλλον Χ Φαρμακευτική αγωγή

56 ADA/EASD position statement, 2012 SGLT 2


Κατέβασμα ppt "Γεώργιος Δημητριάδης Καθηγητής Παθολογίας Διευθυντής Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Μονάδας Έρευνας και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπιστημίου Αθηνών."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google