Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

1 ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Δρ Ασημίνα Μητράκου.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "1 ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Δρ Ασημίνα Μητράκου."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 1 ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Δρ Ασημίνα Μητράκου

2 2 Εκκριση Ινσουλίνης μετά την λήψη τροφής Γλυκόζη (κι αλλες ουσίες) ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ Νευρογενή Ερεθίσματα Sympathetic innervation (β-receptors) Parasympathetic (cholinergic) innervation

3 3 Βασική παρατήρηση: Η έκκριση ινσουλίνης ειναι μεγαλύτερη μετα τηαν απο του στόματος λήψη γλυκόζης McIntyre N, et al. Lancet. 1964;II:20-1. Blood GlucosePlasma Insulin

4 4 Φαινόμενο Ινκρετίνης Oral Glucose Tolerance Test Glucose (mg/dL)Insulin (pmol/L) 50 g glucose Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

5 5 Φαινόμενο Ινκρετίνης Glucose (mg/dL)Insulin (pmol/L) OGTT and Matched IV Infusion Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

6 6 Ορισμός της Ινκρετίνης Εκκρινεται κατα την απορόφηση τροφής Αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης Οι ινσουλινοτρόπος δράση τους είναι γλυκοζοεξαρτωμένη Creutzfeldt Wl. Diabetologia. 1979;16:75-85.

7 7 Tillil H, et al. Am J Physiol. 1988;254:E349-E357. Εκκριση Ινσουλίνης και επίπεδα γλυκόζης με αυξανομένη δόση γλυκόζης απο του στόματος/ενδοφλεβίως IV Oral

8 8 Η εκκριση των Ινκρετινών εξαρτάται απο το μεγεθος του γεύματος GLP-1 GIP Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:

9 9 Οι ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q D F V N W L L A Q K G K K N D W K H NQ T I GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G GLP-1: Glucagon-Like Peptide–1 *Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

10 10 Synthesis and Secretion of GLP-1 and GIP L-Cell (ileum) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] K-Cell (jejunum) ProGIP GIP [1-42]

11 11 Mεταβολισμός GLP-1 και GIP Capillary Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)  Ubiquitous, specific protease  Cleaves N-terminal dipeptide  Inactivates > 50% of GLP-1 ~ 1 min > 50% of GIP in ~ 7 min Active Hormones GLP-1 [7-36NH 2 ] GIP [1-42] Inactive Metabolites GLP-1 [9-36NH 2 ] GIP [3-42] DPP-4

12 12 Μεταβολισμός GLP-1 και GIP Capillary K-Cell L-Cell GIP [3-42] INACTIVE DPP-4 GIP [1-42] ACTIVE GLP-1[7-36NH 2 ] ACTIVE GLP-1 [9-36NH 2 ] INACTIVE DPP-4 Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] ProGIP GIP [1-42] Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) Ubiquitous, specific protease Cleaves N-terminal dipeptide Inactivates > 50% of GLP-1 in ~ 1 min > 50% of GIP in ~ 7 min

13 13 Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: Minute Εκκριση Total and Intact GLP-1 and GIP in σε Υγιη Ατομα GLP-1 GIP

14 14 Τόπος Δράσης Gs Ac ATP cAMP Gs Ac ATP cAMP PKA Insulin  -Cell  -cell Adipocyte Brain Stomach Small intestine  -cell Adipocyte Brain Adrenal Pituitary GLP-1 GIP

15 15 Kreymann B, et al. Lancet. 1987;2: Glucose-Dependent Insulinotropic Effect of GLP-1 and GIP in Healthy Subjects Test Infusion GL Test Infusion GL

16 16 **P <.01, *P <.05 Scrocchi LA, et al. Nat Med. 1996;2: Impaired Glucose Tolerance in GLP-1 Receptor Knockout Mice r -/- * * * * * ** * * +/+ -/- +/+ -/- +/+ -/-

17 17 ***P <.001, **P <.01, *P <.05. Miyawaki K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96: Impaired Glucose Tolerance in GIP Receptor Knockout Mice r -/- *** * * **

18 18 GLP-1 Decreases Glucagon and Glucose Levels in Patients with Type 1 Diabetes Creutzfeldt WO, et al. Diabetes Care. 1996;19: * * * * * * * * GLP-1 P <.001 Placebo GLP-1 or Placebo Placebo GLP-1 P <.001 * * * * * * * GLP-1 or Placebo

19 19 Näslund E, et al. Am J Physiol. 1999;277:R910-R916. GLP-1 Decreases Gastric Emptying of a Solid Meal in Healthy Subjects GLP-1 Saline

20 20 Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143: Effect of GLP-1 on  -Cell Mass in Diabetic Rats P .001 P .05 P .01  -Cell Mass  -Cell Apoptosis  -Cell Proliferation

21 21 Comparison of Physiology of GLP-1 and GIP GLP-1GIP Site of productionL-cells in ileum and colonK-cells in duodenum and jejunum Response to stimuliIndirect/neuronalDirect Inhibits glucagonYesNo Slows gastric emptyingYesNo Stimulation of  -cell growth/mass Yes Major target tissues  -cell,  -cell, stomach, nervous system  -cell, adipose tissue AntagonistExendin [9-39]GIP [7-30] Receptor KO miceYes, with IGT

22 22 Το Φαινόμενο Ινκρετίνης στον ΣΔ τύπου 2

23 23 Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29: Το φαινόμενο Ινκρετίνης στον ΣΔ τύπου 2 ControlType 2 DM Plasma Glucose (mg/dL) C-Peptide (nmol/L) Plasma Glucose (mg/dL) C-Peptide (nmol/L) Time (min) * * * * * * * * IV Oral *P <.05

24 24 Εκκριση Ινκρετινών μετα απο γευμα σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2 Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: P < P = NGT IGT T2DM GLP-1 GIP

25 25 Vilsböll T, et al. Diabetologia. 2002;45: Διαφορετική ινσουλινοτρόπος δραση των ινκρετινών στον ΣΔ τυπου 2 GLP-1 GIP Saline Hyperglycemic Clamp Saline or GIP or GLP-1

26 26 *P <.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36: IV χορηγηση GLP-1 σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2 Glucose (mg/dL) C-Peptide (nmol/L) Glucagon (pmol/L) * * * * * * * * * * * * GLP-1 Saline GLP-1 Infusion * * * * * * *

27 27 6 εβδομαδες συνεχους χορηγησης GLP-1 σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2 Zander M, et al. Lancet. 2002;359: Week 0Week 1Week 6 Meal Patients assigned saline Patients assigned GLP-1

28 28 Ahren B, et al. JCEM. 2004;(in press). Effects of 4 Weeks’ Treatment with a DPP-4 Inhibitor in Patients with Type 2 Diabetes Glucose Insulin GLP-1 Time (min) Glucagon meal

29 29 Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: εβδομαδες θεραπεια με ινκρετινομιμητικα φαρμακα ( GLP-1 Receptor Agonist ) σε αθενεις με ΣΔ τυπου 2 Meal Placebo Drug (all arms) | P <.001 | P <.001 BD = before breakfast and dinner

30 30 At 30 Weeks, PPG Remained Low among Patients Treated with GLP-1 Analogue Week 30 Meal Tolerance Test* GLP-1=glucagon-like peptide-1; PPG=postprandial glucose *Exendin-4 or placebo were administered at time zero; subjects in all treatment arms were maintained on metformin-sulfonylurea therapy. Adapted from Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1083–1091. Time (Min) Postprandial Plasma Glucose (mmol/L) Injection Meal Placebo (n=23) 5 µg exenatide (n=27) 10 µg exenatide (n=27)

31 31 Zander M, et al. Lancet. 2002;359: Μεταβολικές δράσεις GLP-1 σε συνεχη χορηγηση επι 6 εβδομαδες σε ασθενεις με ΣΔ τυπου 2

32 32 Juhl CB, et al. Diabetes. 2002;51: Effect of Bedtime Administration of a Long-acting GLP-1 Derivative in Patients with T2DM Breakfast Placebo Drug Placebo Drug

33 33 * * *** ** +/+ DPP-4 -/- ***P <.001, *P <.01, *P <.05 Marguet D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97: Glucose Tolerance, Insulin, and GLP-1 Levels in DPP-4 Deficient Mice

34 34 GLP-1 Analogues Enhance Glucagon Secretion in Hypoglycemic Conditions – Glucose Clamp Steps Plasma Glucagon (ng/L) (mmol/L): Recovery GLP-1=glucagon-like peptide-1 *P <0.05 † Exenatide infused at.066 pmol/kg/min for 270 minutes. Adapted from Degn KB, et al. Diabetes. 2004; 54: 2397–2403. *** Exenatide † (n=11) Placebo (n=11) Time (Min)

35 35 Συνοπτικά : Φυσιολογία των Ινκρετινών Φαινόμενο Ινκρετίνης: Εκκριση ινσουλινης μεγαλύτερη μετα απο του στόματος χορήγηση γλυκόζης απο οτι με ενδοφλέβιο χορήγηση Οι ινκρετίνες : GLP-1 and GIP Αλλες δράσεις του GLP-1 : a) μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης b) ελαττώνει την κένωση στομάχου c) αίσθημα πληρότητας. Καταβολίζονται γρήγορα απο το ένζυμο DPP-4 Το φαινόμενο ινκρετίνης δεν ειναι φυσιολογικό στον ΣΔ τύπου 2

36 36 Συνοπτικά : Θεραπείες βασιζόμενες στις Ινκρετίνες GLP-1 πρέπει να χορηγείται με συνεχή χορήγηση για να ειναι αποτελεσματικο. GLP-1 receptor agonists που αντιστέκονται στην δράση του DPP-4 βελτιώνουν τον γλυκαιμικό έλεγχο στον ΣΔ τυπου 2 Απο του στόματος χορήγηση αναστολέων DPP-4 επιτυγχάνουν μείωση της υπεργλυκαιμίας.

37 37 DPP-4 Αναστολείς

38 38 Inhibition of DPP-4 Increases Active GLP-1 GLP-1 inactive (>80% of pool) Active GLP-1 Meal DPP-4 Intestinal GLP-1 release GLP-1 t ½ =1–2 min DPP-4 inhibitor DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

39 39 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.  Insulin  Glucagon Improved glycemic control Incretin activity prolonged Improved islet function DPP-4 inhibitor  Insulin  Glucagon Hyperglycemia Incretin response diminished Further impaired islet function T2DM Blocking DPP-4 Can Improve Incretin Activity and Correct the Insulin:Glucagon Ratio in T2DM

40 40 Vildagliptin – a potent and selective DPP-4 inhibitor  Highly selective DPP-4 inhibitor  Has a high affinity for the human enzyme  Reversible inhibition X-ray crystallographic structure of vildagliptin (green) bound to the active site (yellow) of human DPP-4 N O N N H O H DPP-4=dipeptidyl peptidase-4

41 41 Vildagliptin Provides Potent and Dose-dependent Inhibition of DPP-4 in Patients with T2DM DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus; vilda=vildagliptin He YL, et al. In press. Placebo (n=16) Vilda 10 mg (n=16) Vilda 25 mg (n=16) Vilda 50 mg (n=16) Vilda 100 mg (n=15) Vilda 200 mg (n=16) Vilda 400 mg (n=16)

42 42 Vildagliptin Enhances Islet Cell Function by Increasing Insulin and Decreasing Glucagon Secretion OGTT 30 Min after Single Oral Dose of Vildagliptin (100 mg) OGTT=oral glucose tolerance test *P <0.01. He YL, et al. In press Glucose (mmol/L) Insulin (pmol/L) Glucagon (ng/L) −90−60− −90−60− −90−60− Time Placebo (n=16) Vildagliptin 100 mg (n=15) 75 g Glucose Dose

43 43 Meal * * * * * * * * * * * * * Placebo (n=16) Vildagliptin 100 mg (n=16) Vildagliptin Enhances GLP-1 Levels in Patients with T2DM GLP-1=glucagon-like peptide-1 *P <0.05 Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Epub ahead of print :0020:0023:0002:0005:0008:00 Time Active GLP-1 (pmol/L)

44 44 Vildagliptin Suppresses Glucagon Secretion Meal * * * * * * * * *P <0.05 vs placebo Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Epub ahead of print. −60 −50 −40 −30 −20 − :00 Time Delta Glucagon (ng/L) 20:0023:0002:0005:0008:00 Placebo (n=16) Vildagliptin 100 mg (n=16) *

45 45 Vildagliptin Suppresses Endogenous Glucose Production *P <0.05 vs placebo Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Epub ahead of print. 0 −0.3 −0.6 −0.9 −1.2 −1.5 Delta EGP (mg/kg/min) 17:0020:0023:0002:0005:0008:00 Time * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * ** * * * * * Placebo (n=16) Vildagliptin 100 mg (n=16) Meal

46 46 Vildagliptin Increases Levels of Active Incretins in Patients with T2DM GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Mari A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 4888–4894. Intact GLP-1 (pmol/L)Intact GIP (pmol/L) – Time (h) Vildagliptin Day 1Vildagliptin Day – Time (h) // N=9

47 −6−4− Time (Min) Insulin (pmol/L) Vildagliptin 100 mg daily Week 0 Vildagliptin 100 mg daily Week 12 * * * >3-fold increase in AIR g (P <0.001 vs Week 0, P <0.001 vs placebo) Vildagliptin Improves First-Phase Insulin Response in Drug-Naïve T2DM Patients AIR g =acute insulin response to glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus *P <0.05 D’Alessio DA, et al. Poster 454-P presented at ADA 2006.

48 48 Vildagliptin: Enhances Insulin Sensitivity Rd=rate of disappearance *P <0.05 Azuma K, et al. Diabetes (submitted). Placebo (n=8) Vildagliptin 100 mg daily (n=8) Duration: 6 weeks Vildagliptin vs placebo Hyperinsulinemic Euglycemic Clamp * Glucose Rd (mg/kg/min)

49 49 Vildagliptin Reduces Postprandial Total Serum Triglycerides after 4 Weeks of Treatment TG=triglycerides ITT population (intention-to-treat). *Adapted from Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049–2057. **Study LAF2217. Data on file, Novartis Pharmaceuticals, 2 December 2005, p − Time (h) Total Serum TG (mmol/L) Week 0 Week 4 Vildagliptin 100 mg daily* Placebo**

50 50 Vildagliptin Reduces Chylomicron Tryglycerides after 4 Weeks of Treatment TG=triglycerides Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049–2057. Week 0 Week Time (h) Chylomicron TG (mmol/L) Vildagliptin 100 mg daily

51 51 Vildagliptin: No Effect on Gastric Emptying PlaceboVildagliptin 100 mg daily T 1/2 (Min) for Gastric Emptying T 1/2 =time to empty 50% of stomach contents. Difference not statistically significant Vella A, et al. Diabetes. 2007: Epub ahead of print.

52 Time (Week) * * † Time (Week) * * * pmol/L 30 min/(mmol/L) Time (Week) * * mL · min -1 · m Insulin Secretion Insulin Sensitivity Adaptation Index Vildagliptin Enhances  -cell Function and Insulin Sensitivity over 52 Weeks Patients on Stable Metformin Therapy *P <0.05 vs placebo; † P <0.01 vs placebo. Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1936–1940. Vildagliptin 100 mg daily / metformin Placebo / metformin nmol C-peptide · mmol glucose -1 · mL -1 · m -2

53 53 Vildagliptin: Improves β-cell Mass (Neonatal Rat Pancreatic Growth Model) Vilda=vildagliptin Duttaroy A, et al. Diabetes. 2005; 54 (suppl 1): A141. Abstract 572-P and poster presented at ADA. Replication  -cell Mass (mg) VehicleVilda P < Vehicle BrdU-Positive Cells (%) P < Vilda ApopTag-Positive Cells (%) VehicleVilda P < Apoptosis  -cell mass Vildagliptin 60 mg/kg 21 days Vehicle Insulin Day 7Day 21

54 54 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ  Vildagliptin αναστέλλει DPP-4, με αποτέλεσμα: επιπέδων GLP-1 και GIP νηστείας και μεταγευματικά  Βελτιώνει την λειτουργία των κυττάρωντων νησιδίων του παγκρέατος: ευαισθησία γλυκοζοεξαρτωμενης έκκρισης γλυκαγόνης ευαισθησία γλυκοζοεξαρτωμενης έκκρισης ινσουλίνης πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης δυνατοτητα των παγκρεατικών κυτταρων για έκκριση  Μεταγευματικά τριγλυκερίδια  Αντίσταση στην δράση της ινσουλίνης  Δεν επηρεάζει την κένωση στομάχου DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1

55 55 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ GLP-1 inactive (>80% of pool) Active GLP-1 Meal DPP-4 Intestinal GLP-1 release GLP-1 t ½ =1–2 min


Κατέβασμα ppt "1 ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ : Ο ρόλος του ενζύμου DPP-4 στον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Δρ Ασημίνα Μητράκου."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google