Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Γαρυφαλλιά Πουλάκου Παθολογος-Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια A΄ΕΣΥ, ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟ Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Γαρυφαλλιά Πουλάκου Παθολογος-Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια A΄ΕΣΥ, ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟ Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Γαρυφαλλιά Πουλάκου Παθολογος-Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια A΄ΕΣΥ, ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟ Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά

2 O Staphylococcus aureus σήμερα Το κυριότερο αίτιο ενδοκαρδίτιδος (38%) Σημαντική αιτία νοσοκομειακών λοιμώξεων (10- 20%) – Σύνηθες αίτιο βακτηριαιμίας και νοσοκομειακής πνευμονίας Το κυριότερο παθογόνο σε λοιμώξεις δέρματος μαλακών μορίων (20%) Το κυριότερο παθογόνο σε οστεομυελίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα, αποστήματα, λοιμώξεις μοσχευμάτων και εμφυτεύσιμων υλικών

3 Ορολογία MRSA: methicillin-resistant S. aureus:ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη και όλα τα β-λακταμικά αντιβιοτικά hVISA (heteroresistant-VISA): S.aureus ευαίσθητος στα γλυκοπεπτίδια (MIC≤2μg/ml ) ΑΛΛΑ περιέχει υποπληθυσμούς με υψηλότερη MIC (>2μg/ml ) – ΣΥΧΝΟ! – Θεραπευτικές αποτυχίες VISA ή GISA (vancomycin-intermediate/glycopeptide intermediate): S.aureus με ενδιάμεση αντοχή στα γλυκοπεπτίδια – Σπανιότερο – MIC vancomycin 4-8μg/ml VRSA: S.aureus με αντοχή στα γλυκοπεπτίδια – MIC vancomycin ≥16μg/ml – Πάχυνση του τοιχώματος-παγίδευση του αντιβιοτικού – ΣΠΑΝΙΟ

4 Η διαχρονική εξέλιξη της αντοχής στο χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο S. aureus Penicillin 1940s Penicillin-resistant S. aureus 1 Vancomycin Methicillin 1958/9 MRSA VRSA 4 hVISA 3 Vancomycin tolerance s 1960s, 1970s s Vancomycin (widely used) VISA 2 1.Liñares J. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 4):8–15 2.MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:624–625 3.Hiramatsu K et al. Lancet 1997;350:1670– MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565–567 5.Jones R. Clin Infect Dis 2006;42:S13–S24

5 Oι λοιμώξεις από MRSA απασχολούν όλο και πιο πολύ γιατί έχουν χειρότερη πρόγνωση!

6 Γλυκοπεπτίδια Γλυκοπεπτίδια Αναστολή σύνθεσης της πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος των Gram(+) κόκκων Βακτηριοκτόνα για τα Gram (+) εκτός εντεροκόκκων BANKOMYKINH 1956: Streptomyces orientalis 7μελές πεπτίδιο Δύο σακχαριτικές ομάδες: βανκοζαμίνη + γλυκόζη ΤΕΙΚΟΠΛΑΝΙΝΗ Actinoplanes teichomyceticus Γραμμικό επταπεπτίδιο συνδεδεμένο με μόρια λιπαρών οξέων Η κλασσική αντι-MRSA αγωγή επί έτη!

7 Αντιμικροβιακό φάσμα γλυκοπεπτιδίων Μόνο Gram θετικά παθογόνα Συνήθη  Staphylococcus aureus Bacillus spp  Κοαγκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι (CoNS)  Streptococci (A, B, C, G)  Viridans streptococci  Streptococcus pneumoniae  Enterococci Λιγότερο συνήθη  Listeria sp  Corynebacteria spp  Clostridium difficile  Cl. septicum  Rodococcus equi  Bacillus cereus, Bacillus anthracis  Actinomyces spp

8 ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΟ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ CoNS (Methicillin-S, Methicillin-R) ΒΑΝΚΟ > ΤΕΪΚΟ, συχνά αντοχή ο S.haemolyticus Αυξανόμενα ποσοστά αντοχής ή μειωμένης ευαισθησίας. – Λιγότερο ευαίσθητα είναι τα κλινικά στελέχη και τα στελέχη από ΜΕΘ Enteroccus faecalis (Amp-, Genta-R) ΤΕΪΚΟ > ΒΑΝΚΟ Maniati et al Int J Antimicrob Agents 2005;25:346-8 Cremniter et al JCM 2010;48:1428 Tacconeli et al, CID 2001;33:

9 Ενδείξεις χορήγησης βανκομυκίνης Η κλασσική αντι-MRSA αγωγή επί έτη! Σοβαρές σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις που χρήζουν ΕΦ αγωγής. Ενδοκαρδίτιδα, από MRSA, πνευμονία, κυτταρίτιδα, οστεομυελίτιδα Εντεροκοκκικές λοιμώξες με αντοχή στην αμπικιλλίνη. Μηνιγγίτιδα σε ανθεκτικό σε β-λακτάμες πνευμονιόκοκκο Διάρροια εκ Clostridium difficile Διεγχειρητική προφύλαξη σε επεμβάσεις τοποθέτησης ξένου σώματος εφ΄όσον η επίπτωση της αντοχής στη μεθικιλλίνη στο νοσοκομείο>20-30%. Επί αλλεργίας σε β-λακτάμες ( πχ σταφυλοκοκκική ή εντεροκοκκική ενδοκαρδίτιδα)

10 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ Αποβάλλεται με σπειραματική διήθηση – απαιτείται τροποποίηση δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια Aπομακρύνεται κατά 40-50% με την αιμοκάθαρση. Σε αιμοκαθαιρόμενους χορηγείται δόση 25 mg/Kg και μετρώνται στάθμες μετά την 4η ημέρα Διέρχεται στο πλευριτικό, περικαρδιακό, ασκιτικό και αρθρικό υγρό, στο νεφρικό παρέγχυμα, τους πνεύμονες, το ήπαρ, το μυοκάρδιο Στα οστά δημιουργεί στάθμες ως 30% επί φλεγμονής Craig Infect Dis Clin N Amer 2003

11 Η βανκομυκίνη υστερεί σε σχέση με τις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες σε αποτελεσματικότητα έναντι του MSSA Ενδοκαρδίτιδα δεξιών και αριστερών κοιλοτήτων Βακτηριαιμία Πνευμονία Small and Chambers, AAC 1990; Korzeniowski et al, Ann Intern Med 1982;Levine et al, Ann Intern Med 1991; Chambers et al Ann Intern Med 1988

12 ΟΔΗΓΙΕΣ ΟΜΟΦΩΝΙΑΣ IDSA, ASHP,SIDP Δοσολογία Βανκομυκίνης για σοβαρές λοιμώξεις  Δόση εφόδου: mg/Kg (1-2h έγχυση)  Δόση συντήρησης: mg/Kg/8-12h Ώστε ελάχιστα επίπεδα μg/ml* Στόχος: AUC/MIC>400 Εφικτό μόνο όταν MIC  1μg/ml Rybak M et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98 * αμέσως πριν την 4η δόση (steady state)

13 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ-ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ TEΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗ Χορηγείται ενδομυϊκώς και ενδοφλεβίως σε δόση 10-12mg/Kg αρχικά σε δόση εφόδου ανά 12ωρο και στη συνέχεια ανά 24ωρο. Η I.V. χορήγηση γίνεται ταχέως Μακρύς χρόνος ημίσειας ζωής (32-180h), πολύπλοκη φαρμακοκινητική λόγω λιπόφιλου μορίου που επιτρέπει ταχεία ενδοκυττάρια είσοδο

14 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΩΝ Red man ή Red neck syndrome Νεφροτοξικότητα Ωτοτοξικότητα Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μη διασταυρούμενες μεταξύ των δύο ουσιών Ουδετεροπενία Θρομβοπενία Φαρμακευτικός πυρετός συχνότερα η τεϊκοπλανίνη

15 Υψηλή δοσολογία βανκομυκίνης συνδυάζεται με υψηλότερο κίνδυνο νεφροτοξικότητας Vancomycin dose C min, µg/ml Standard (<4 g/day)9 High (≥4 g/day) Days after initiation of therapy Probability of remaining non-nephrotoxic* Standard dose of vancomycin (n=220) High dose of vancomycin (n=26) *Nephrotoxicity: increase in creatinine ≥0.5 mg/dl Time to nephrotoxicity for patients treated with vancomycin Lodise T et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1330–1336

16 Πότε ενδείκνυται μέτρηση των επιπέδων της βανκομυκίνης? Σε ασθενείς με παθολογική ή ασταθή (βελτιούμενη ή επιδεινούμενη) νεφρική λειτουργία Όταν συγχορηγούνται και άλλα νεφροτοξικά φάρμακα Όταν η διάρκεια της θεραπείας είναι μεγαλύτερη από 5 ημέρες Σε ενδαγγειακές λοιμώξεις ή άλλες απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις) (ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ) Στη θεραπεία στελεχών με οριακή MIC Μέτρηση των ελαχίστων επιπέδων και τακτική παρακολούθηση της κρεατινίνης του ορού τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα ή συχνότερα

17 Reduced vancomycin efficacy with higher MIC predicts treatment failure in difficult to treat infections the “creep”effect Sakoulas et al, JCM 2004 Προσοχή: S.aureus CLSI /EUCAST vancomycin όριο ευαισθησίας < 2

18 Haque N, et al. Chest 2010;138:1356–62 ΕΑΣ βανκομυκίνης και θνητότητα σε πνευμονία από MRSA MIC value (  g/ml) Mortality (%) n = P= ≤1 1.5≥2≥2 n = 158

19 Συμπέρασμα: Για στελέχη με MIC>1μg/ml η χρήση της βανκομυκίνης είναι απαγορευτική και πρέπει να αναζητούνται άλλες θεραπευτικές επιλογές Φαρμακοκινητικός-φαρμακοδυναμικός στόχος: AUC/MIC>400 Εφικτός μόνο όταν MIC  1μg/ml Rybak M et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98

20 Ποιοί ασθενείς έχουν παράγοντες κινδύνου για βακτηριαιμία από S.aureus με MIC βανκομυκίνης >1μg/ml? Lubin et al, CID 2011;52:

21 Ανεπαρκής φαρμακοκινητική στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες: % αυτής του πλάσματος Βραδεία βακτηριοκτόνος δράση Επί MSSA υστερούν έναντι των αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών σε ταχύτητα και αποτελεσματικότητα MIC creep Στελέχη hVISA (13% hVISA αν MIC=1, 40% hVISA αν MIC=2) Δυσμενής επίδραση του υψηλού βακτηριακού φορτίου στη βακτηριοκτόνο δράση τους (inoculum effect) Ανάγκη παρακολούθησης θεραπευτικών σταθμών Νοσηλευτικό «κόστος» Νεφροτοξικότητα Οι σημαντικότερες αδυναμίες των γλυκοπεπτιδίων

22 Στρατηγικές για τη βελτιστοποίηση της χορήγησης βανκομυκίνης Παρακολούθηση θεραπευτικών επιπέδων Αφαίρεση ξένων σωμάτων και παροχέτευση συλλογών Σωστή αντιμετώπιση χειρουργικής εστίας Ελαχιστοποίηση της εμπειρικής χορήγησης Σωστή μικροβιολογική τεκμηρίωση και προσδιορισμός της MIC-τουλάχιστο για βακτηριαιμία και σοβαρές λοιμώξεις Συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση? – Καλύτερα ποσοστά νεφροτοξικότητας αλλά όχι καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα

23 39 ο Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο Μάιος 2013 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΜΕΛΕΤΗ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΕΛΕΧΩΝ STAPHYLOCOCCUS AUREUS: 2012 M. Σουλή, A. Αργυροπούλου, N. Βακάλης, Λ. Γαλανή, Ε. Καραντάνη, I. Καρατζόγλου, Λ. Κονδύλη, Σ. Μαράκη, Γ. Νταλέκος, E. Παπαδογεωργάκη, Β. Παπουτσάκη, A. Πασχάλη, E. Περιβολιώτη, E. Τρίκα, Σ. Τσιπλάκου, E. Τσορλίνη, A. Χαρισιάδου, Ε. Γιαμαρέλλου Διοργάνωση από την Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας ΒΡΑΒΕΙΟ ΑΜΦΙΑΡΑΕΙΟΥ ΙΔΡΥΜΑΤΟΣ

24 MIC 50 / MIC 90 για την βανκομυκίνη =1,5/1.5μg/ml, αλλά η άνοδος αυτή δεν επηρέασε την δαπτομυκίνη

25 Cubicin ® Νέα ομάδα αντιμικροβιακών - Ανακαλύφθηκε τo 1980 Kυκλικό λιποπεπτίδιο, προϊόν του Streptomyces roseosporus Δεν έχει διασταυρούμενη αντοχή με άλλες ομάδες αντιβιοτικών Δαπτομυκίνη

26 Δαπτομυκίνη: Μοναδικός μηχανισμός δράσης Κυτταρικός θάνατος

27 Ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα Ανεξαρτήτως βακτηριακού φορτίου* VRE 1 (E. faecalis) MRSA Log 10 (CFU/mL) * p<0,001 Time (h) Time (h) Log 10 (CFU/mL) Growth controlQuinupristin–dalfopristin DaptomycinVancomycin Linezolid Control 1. Rybak MJ. AAC; Apr 2000; 1062– La Plante KL and Rybak MJ. AAC; Dec 2004; 4665–4672 * Inoculum effect

28 Δαπτομυκίνη – Αντιμικροβιακό φάσμα  S.aureus, CNS (MRSA, MRSE, VISA, hVISA, VRSA, linezolid-R…)  E.faecalis, E.faecium (VRE, linezolid-R)  S.pneumoniae (Pen-R) Μόνο Gram-θετικοί κόκκοι  Αλλοι στρεπτόκοκκοι (πυογόνος, πρασινίζοντες, β- αιμολυτικοί ομάδων C,G…)

29 6 mg/Kg/ημέρα σε μία δόση iv, έγχυση 30 λεπτά T 1/2 ~9ώρες Πρωτεϊνοδέσμευση 90% Παρατεταμένο ΡΑΕ Διέλευση σε καλώς αιματούμενους ιστούς, δέρμα και μαλακά μόρια Αποβάλλεται από τους νεφρούς με σπειραματική διήθηση Δαπτομυκίνη – PK/PD

30 Δεν έχει αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα γιατί δεν μεταβολίζεται στο σύστημα CYP450 Χρειάζεται μείωση δόσης όταν Cl cr<30 ml/min – χορήγηση ανά 48ωρο Η βακτηριοκτόνος δράση προδικάζεται από τις παραμέτρους AUC/MIC και C MAX /MIC Δαπτομυκίνη – PK/PD

31 Δαπτομυκίνη και πνεύμονας Η δαπτομυκίνη αδρανοποιείται από τον επιφανειοδραστικό παράγοντα και δεν μπορεί να χορηγηθεί σε πνευμονία

32 Λοιμώξεις ξένων σωμάτων και Δαπτομυκίνη Ταχύτερη εκρίζωση MRSA μέσα από biofilm καθετήρων και μοσχευμάτων Raad et al. AAC 2007, Edmiston et al. Am J Surg 2006 Μείωση της παραγωγής biofilm Roveta et al. IJAA 2008

33 Ναυτία, έμετοι, διάρροια ή δυσκοιλιότητα Κεφαλαλγία, ζάλη, αϋπνία Εξάνθημα, ηωσινοφιλία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κνησμός, πυρετός Θρομβοφλεβίτιδα Μυαλγίες Aύξηση τρανσαμινασών Αύξηση CPK ( 2.4%) Παρακολούθηση ανά εβδομάδα Αν >10Χ ασυμπτωματικός ή 5Χ και συμπτώματα: συνιστάται διακοπή συνιστάται διακοπή Δαπτομυκίνη – Ανεπιθύμητες ενέργειες

34

35 Ενδείξεις χορηγησης δαπτομυκίνης στην Ευρωπαϊκη Ένωση ΈνδειξηΔόσηΧορήγηση Επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων 4 mg/kg Άπαξ ημερησίως σε έγχυση i.v. 30-λεπτών ή σε ταχεία εντός 2 λεπτών i.v. χορήγηση Λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα δεξιών κοιλοτήτων από S. aureus 6 mg/kg Σταφυλοκοκκική βακτηριαιμία με ενδοκαρδίτιδα δεξιών ή λοίμωξη δέρματος μαλακών μορίων 6 mg/kg Novartis Europharm Ltd. Cubicin (daptomycin) Summary of Product Characteristics. 2011

36 Δύο προοπτικές τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες για cSSTI Εξίσου αποτελεσματική με το συγκριτικό φάρμακο (ημισυνθετική πενικιλλίνη ή βανκομυκίνη) σε >1000 ασθενείς σε (κλινική ίαση 83.4% vs 84.2%) Λοιμώξεις μαλακών μορίων και Δαπτομυκίνη Daptomycin Comparator P< Proportion of patients (%) Comparator Arbeit RD et al. Clin Infect Dis 2004;38:1673–1681. Οι ασθενείς που έλαβαν δαπτομυκίνη χρειάστηκαν λιγότερες ημέρες αγωγής

37 Βακτηριαιμία και Δαπτομυκίνη Βανκομυκίνη ή αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη vs δαπτομυκίνη (6mg/Kg/d) για βακτηριαιμία από S.aureus με ή χωρίς ενδοκαρδίτιδα 250 ασθενείς, 18 ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα αρ. κοιλοτήτων, 25 ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα δεξ.κοιλοτήτων Δαπτομυκίνη εξίσου αποτελεσματική με το συγκριτικό φάρμακο Εκτός από την ομάδα με ενδοκαρδίτιδα αρ.κοιλοτήτων (11% vs 22%) 5.8% αντοχή στη δαπτομυκίνη Fowler et al. NEJM 2006

38 Ο ρόλος της δαπτομυκίνης σε MRSA λοιμώξεις διαβητικού ποδιού | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only 38  Using the Cubicin Outcomes Registry and Experience and the European Cubicin Outcomes Registry and Experience (2006–2009), 79 patients with MRSA Diabetic Foot Infections (DFI) were identified and included in this analysis Warren et al. J Am Podiatr Med Assoc 104(2): , 2014

39 Δαπτομυκίνη: Αποτελεσματική & ασφαλής στις λοιμώξεις διαβητικού ποδιού | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only 39  Αξιολογήσιμος πληθυσμός: 74 ασθενείς  Μέση δόση δαπτομυκίνης 4.8 mg/kg άπαξ ημερησίως  Μέση διάρκεια θεραπείας 15 ημέρες  Αποτελέσματα Συνολικό ποσοστό κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης 89.2% Υψηλά ποσοστά κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης σε ασθενείς που είχαν χειρουργηθεί και σε αυτούς που είχαν λάβει δαπτομυκίνη ως αρχική θεραπεία Υψηλά ποσοστά κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης σε ασθενείς με περιφερική αρτηριακή νόσο Warren et al. J Am Podiatr Med Assoc 104(2): , 2014

40 Chronic osteomyelitis N=27 Prosthetic joint infection N=9 Complicated skin and soft tissue infection N=16 Days of treatment- median Clinical success 20 (74%)9(100%)16 (100%) Relapse (mean follow-up 4.6 mo) 9 (33%)1 (11%)0 Journal of Chemotherapy 2009

41 Έγκαιρη χρήση της δαπτομυκίνης σε MRSA βακτηριαιμία όταν η MIC της βανκομυκίνης >1μg/mL 117 ασθενείς <72 ώρες βανκομυκίνη Κλινική αποτελεσματικότητα 20% έναντι 48.2% Θνητότητα 3.5% έναντι 12.9% Εμμένουσα βακτηριαιμία 18.8% έναντι 42.4% Murray et al, CID 2013; 56

42 Υψηλά ποσοστά κλινικής επιτυχίας της δαπτομυκίνης σε MRSA βακτηριαιμία όταν η MIC της βανκομυκίνης >1μg/mL Murray et al, CID 2013; 56

43 Δαπτομυκίνη: Η έγκαιρη χρήση της αυξάνει την επιβίωση Murray et al, CID 2013; 56

44 Mortality 20% vs 9%; P vs 59 patients MRSA Vanco MIC>1mg/L 91% of Dapto patients were switched from Vanco! Moore C et al, CID 2012;54(1):51–8

45 Ασφάλεια χορήγησης σε υψηλότερη δοσολογία (ως 10mg/kgΣΒ) * Δύο προοπτικές μελέτες Τρεις αναδρομικές μελέτες Μια αναδρομική case series analysis Case reports Ασφάλεια και ανεκτικότητα ακομη και σε παρατεταμένη χορήγηση Η πιο δόκιμη ένδειξη για υψηλές δοσεις είναι η ενδοκαρδίτιδα και πιθανώς η βακτηριαιμία Moise PA, Ann Pharmacother 2009 Bassetti M et al, IJAA 2010 Wu G, IJAA 2011 MRSA Guidelines, Liu C et al, CID 2011 Benvenuto M, AAC 2006 Katz D, Int J Clin Pract 2008 Figueroa DA et al, CID 2009 Kullar R, Pharmacother 2011 Εδειξαν

46 Ασφάλεια χορήγησης σε παρατεταμένη λήψη 2263 patients The most common indications were complicated skin and skin- structure infection (25.5%) and osteomyelitis (21.7%). Adverse events – 9.1% of patients ≤14 days of therapy, – 7.4% between 15–28 days – 4.8% >28 days The most common AE was increased CPK: – 2.2% of patients during ≤14 days of therapy, – 1.4% between 15–28 days – 0.4% >28 days International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 421– 425

47 Daptomycin toxicity In animal toxicity studies, muscle damage with increased CPK occurred when the drug was dosed frequently Because daptomycin is rapidly bactericidal, it can be administered once a day to achieve high peaks alternating with periods whent the drug is cleared. Periods of subtherapeutic levels of daptomycin during the dosing interval in humans makes the likelihood of muscle damage every small Long term treatment should be followed with weekly CPK levels Liu K et al, CID 2011;52(3):285–292

48

49

50 Μεταβολές στο φορτίο και στη δομή της κυτταροπλασματικής μεμβράνης στα ανθεκτικά στελέχη Αύξηση της MIC στη βανκομυκίνη (hVISA, VISA) συμβαδίζει με αύξηση της MIC στη δαπτομυκίνη (δυσχερής διέλευση από το πεπαχυσμένο κυτταρικό τοίχωμα, διαταραγμένος κυτταρικός μεταβολισμός) Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για αποτυχία της δαπτομυκίνης αν έχει προηγηθεί θεραπεία με βανκομυκίνη Αναδυόμενη αντοχή στη δαπτομυκίνη?

51 Δραστικότητα έναντι Gram-θετικών μικροοργανισμών με φαινοτύπους αντοχής Ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα Εύκολο δοσολογικό σχήμα-σήμερα συνιστώνται πολύ μεγαλύτερες από τις αρχικά συνιστώμενες δόσεις Δεν χρειάζεται παρακολούθηση της στάθμης o Δεν έχει δραστικότητα στον πνεύμονα Δαπτομυκίνη Συμπεράσματα

52 ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ: οξαζολιδινόνες C 16 H 20 FN 3 0 4

53 Μηχανισμός δράσης λινεζολίδης Κατηγορία: οξαζολιδινόνες Σύνδεση με το 23S ριβοσωματικό RNA στην υποομάδα 50S Αναστολή του συμπλέγματος έναρξης 70S, απαραίτητου στη διαδικασία της μεταγραφής Αναστολή έναρξης της πρωτεϊνοσύνθεσης

54 Αντιμικροβιακό φάσμα λινεζολίδης: κατεξοχήν Gram (+) Staphylococci ( S. aureus, CoNS) MRSA, MSSA Enterococci E. faecalis, E. faecium) (VRE,nonVRE) Viridans Streptococci S. pneumoniae (+MDR) S. agalactiae S. pyogenes Pasteurela multocida Anaerobes: Bacteroides fragilis

55 Αντοχή στη λινεζολίδη Ευθεία αναλογία με κατανάλωση Νοσοκομειακά στελέχη S. aureus αλλά και S.haemolyticus Επιδημίες σε ΜΕΘ Εnterococcus faecium VRE Staphylococcus aureus υπό θεραπεία με λινεζολίδη Mazzano et al JCM Kelly et al, JAC 2008;61:901-7 Potoski et al CID 2006;43:

56 Αντοχή στη λινεζολίδη Ribosomal point mutations in the 23S rRNA gene, or ribosomal proteins L3 and L4 Plasmid-borne methyltransferase-mediated resistance mechanism cfr (chloramphenicol- florfenicol resistance gene) Mazzano et al JCM Kelly et al, JAC 2008;61:901-7 Potoski et al CID 2006;43:

57 Φαρμακοκινητική λινεζολίδης Τmax : h, t1/2: 4-5 h Εξαρτώμενη από την συγκέντρωση-καλή κατανομή στους ιστούς Απέκκριση μερικώς από τους νεφρούς- δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια 70% διέρχεται στο ΕΝΥ και στα οστά

58 Βιοδιαθεσιμότητα λινεζολίδης 100% απορρόφηση στην per os χορήγηση. Δεν επηρεάζεται από την τροφή Δοσολογία ( per os ή IV) 600mg ανά 12 ώρο Δεν απαιτείται τροποποίηση στην τρίτη ηλικία

59 Ανεπιθύμητες ενέργειες λινεζολίδης ΓΕΣ διαταραχές ΜΥΕΛΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ! Γαλακτική οξέωση Περιφερική νευροπάθεια Οπτική νευρίτιδα-κίνδυνος τυφλωσης σε μακρόχρονη αγωγή. Σπασμοί Διάρροια από C. dificille

60 Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η καταστολή του μυελού Επίπτωση 0,3-10% από τις κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ αλλά 30% από δημοσιεύσεις μετά την εισαγωγή της στην κλινική πράξη Κατά σειρά συχνότητας: θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία, πανκυτταροπενία αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου Εξαρτάται από τη διάρκεια της θεραπείας (>14 ημέρες) Συχνότερη σε αιματολογικούς ασθενείς, ηλικιωμένους & άτομα που λαμβάνουν και άλλα μυελοτοξικά φάρμακα

61 Anemia : 14 (27%) patients Thrombocytopenia: 5 (10%) patients Treatment discontinuation: 15 (29%) patients Reversible peripheral neuropathy (prolonged therapy) for >4 months 2 (4%) patients Adverse Effects During Therapy with Linezolid: The Greek Experience A. Papadopoulos et al. J CHEMOTHERAPY 2009

62 Αλληλεπιδράσεις Πρόβλημα με τους επαγωγείς Cp450 – ριφαμπικίνη, φαινυνοϊνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη μειώνουν τα επίπεδα λινεζολίδης στο πλάσμα. ΌΧΙ συγχορήγηση λινεζολίδης με αναστολείς μονοαμινοξειδάσης ( ΜΑΟ), τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, σεροτονεργικά φάρμακα, νορεπινεφρίνη

63 Η λινεζολίδη πλεονεκτεί έναντι στελεχών που παράγουν τοξίνες Λινεζολίδη, κλινδαμυκίνη και φουσιδικό οξύ αναστέλλουν την παραγωγή τοξινών του σταφυλοκόκκου (PVL, TTS-toxin, a-hemolysin) Η Βανκομυκίνη δεν έχει καμία επίδραση Η Οξακιλλίνη αυξάνει την παραγωγή τοξινών AAC 2007;51:1515 J Infect Dis 2007; 195:202

64 Οστεομυελίτις και Λινεζολίδη Rao et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007, J Chemother 2005 J Antimicrob Chemother,005Clin Ther 2006 Θεραπεία με λινεζολίδη σε 50 περιπτώσεις οστεομυελίτιδας για 9.6  14 εβδ. σε συνδυασμό με χειρουργική θεραπεία ή χρονία καταστολή όπου δεν μπορούσε να γίνει αφαίρεση υλικών- – Μόνο 1 περιστατικό υποτροπής Σε 198 ασθενείς με ορθοπεδικές λοιμώξεις από διάφορες μελέτες – ποσοστό επιτυχούς θεραπείας ~80%

65 ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ ΕΝΑΝΤΙ ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗΣ ΣΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΩΝ ΕΜΦΥΤΕΥΜΑΤΩΝ Επιτυχία 100% με την λινεζολίδη και 92.3 με Βανκομυκίνη όταν αφαιρέθηκαν τα ξένα σώματα Επιτυχία 72% έναντι 42% όταν παρέμειναν Μέση διάρκεια θεραπείας 47 και 60 ημέρες αντιστοίχως Ανεπιθύμητες ενέργειες Λινεζολίδης: Θρομβοπενία 4.7% Αναιμία 5.8% Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:353-6.

66 Chronic osteomyelitis N=27 Prosthetic joint infection N=9 Complicated skin and soft tissue infection N=16 Days of treatment- median Clinical success 20 (74%)9(100%)16 (100%) Relapse (mean follow-up 4.6 mo) 9 (33%)1 (11%)0 Journal of Chemotherapy 2009

67 Ενδείξεις χορήγησης λινεζολίδης Νοσοκομειακή πνευμονία από S. aureus Πνευμονιοκοκκική πνευμονία από MDR Λοιμώξεις από VRE Απλές και επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Διαβητικό πόδι με λοίμωξη και οστεομυελίτιδα OXI σε βακτηριαιμία

68 Γλυκοπεπτίδια ή οξαζολιδινόνη στην πνευμονία? Μετα-ανάλυση 8 κλινικών μελετών 1641 ασθενείς Δεν αποδείχθηκε υπεροχή της λινεζολίδης έναντι γλυκοπεπτιδών στην πνευμονία RR CI (10-11), p=0.2 Walkey et al Chest 2011;139: ωστόσο….

69 Λινεζολίδη έναντι βανκομυκίνης στη νοσοκομειακή πνευμονία από MRSA Wunderink R, Rello J et al, Chest 2003

70 1184 ασθενείς/448 MRSA πνευμονία Κλινική επιτυχία Lin 57.6% Vanc 46.6% P Θνητότητα απο κάθε αίτιο 60-ημερών Lin 15.7% Vanc 17.0% Συμπεράσματα: Στη θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας από MRSA η λινεζολίδη έδειξε στατιστικά καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη αλλά, παρόμοια θνητότητα 60 ημερών The ZEPHYR study, CID 2012

71 Βανκομυκίνη ή λινεζολίδη? Το δίλημμα στην κλινική πράξη Έχει ο ασθενής παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από στέλεχος με υψηλή MIC στην βανκομυκίνη? Έχει ο ασθενής νοσοκομειακή πνευμονία? – Έχει μικροβιολογική τεκμηρίωση? Είναι η λοίμωξη απειλητική για τη ζωή? Έχει ο ασθενής σοβαρή πνευμονία της κοινότητας με υποψία CA-MRSA? Λαμβάνει ήδη αγωγή για με βανκομυκίνη και δεν ανταποκρίνεται? Λοίμωξη μαλακών μορίων με δυνατότητα από του στόματος χορήγησης και εξιτηρίου?

72 Πότε θα προτιμήσουμε δαπτομυκίνη έναντι της βανκομυκίνης στην κλινική πράξη? Έχει ο ασθενής παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από στέλεχος με υψηλή MIC στην βανκομυκίνη? Έχει ο ασθενής νεφρική ανεπάρκεια? Η επιδημιολογία του νοσοκομείου σας έχει στελέχη σταφυλοκόκκων με MIC στη βανκομυκίνη >1γ? – ΣΥΝΕΡΓΑΣΤΕΙΤΕ ΜΕ ΤΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ Υπάρχει η δυνατότητα παρακολούθησης θεραπευτικής στάθμης? Είναι η λοίμωξη απειλητική για τη ζωή? Λαμβάνει ήδη αγωγή με βανκομυκίνη και δεν ανταποκρίνεται? Έχει αποκλειστεί ο πνεύμονας ως εστία λοίμωξης?

73 Πώς θα επιλέξουμε μεταξύ των διαθέσιμων αντισταφυλοκοκκικών? Για την πνευμονία από MRSA:λινεζολίδη Για τη βακτηριαιμία: σταθμίζουμε... Δαπτομυκίνη, γλυκοπεπτίδια – Αντισταφυλοκοκκίκές πενικιλλίνες Για λοιμώξεις μαλακών μορίων: λινεζολίδη, δαπτομυκίνη, γλυκοπεπτίδια – Παλαιότερα αντιμικροβιακά: κλινδαμικίνη, κοτριμοξαζόλη κλπ Για λοιμώξεις πνεύμονα και ΚΝΣ όχι δαπτομυκίνη Για κατ’οίκον θεραπεία (MRSA κλπ): λινεζολίδη, τεϊκοπλανίνη Για ενδοκαρδίτιδα δαπτομυκίνη, βανκομυκίνη

74 Νεώτερα αντισταφυλοκοκκικά Κεφταρολίνη (Zinforo™, AstraZeneca) – Αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη με αντι-MRSA δραστικότητα Τελαβανσίνη Vibativ (Theravance Pharmaceuticals, Clinigen ) – Λιπογλυκοπεπτίδιο – Νοσοκομειακή πνευμονία, Λοιμώξεις δέρματος-μαλακών μορίων – Άπαξ ημερησίως – Νεφροτοξικοτητα Νταλμπαβανσίνη (dalbavancin, Dalvance, Durata Therapeutics,Ιnc) – Λιπογλυκοπεπτίδιο – Εγκριση για λοιμώξεις δερματος μαλακών μοριων – V infusion of 1000 mg on day 1 and a 500 mg IV on day 8 Τεδιζολίδη(Sivextro, Cubist Pharmaceuticals, Inc), – Οξαζολιδινόνη – Εγκριση για λοιμώξεις δερματος μαλακών μοριων – Ενδοφλέβιο και από του στόματος Οριταβανσίνη (ORBACTIV™, The Medicines Company) – Άπαξ δόση – Ημισυνθετικό γλυκοπεπτίδιο

75 Σας ευχαριστώ


Κατέβασμα ppt "Γαρυφαλλιά Πουλάκου Παθολογος-Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια A΄ΕΣΥ, ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟ Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google