Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Ενδείξεις γονιδιακού ελέγχου στην Κυστική Ίνωση Π.Πασπαλάκη Παιδιατρική κλινική ΠΑΓΝΗ.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Ενδείξεις γονιδιακού ελέγχου στην Κυστική Ίνωση Π.Πασπαλάκη Παιδιατρική κλινική ΠΑΓΝΗ."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ενδείξεις γονιδιακού ελέγχου στην Κυστική Ίνωση Π.Πασπαλάκη Παιδιατρική κλινική ΠΑΓΝΗ

2 Κυστική Ίνωση (ΚΙΝ) Κυστική Ίνωση (ΚΙΝ) Ινοκυστική νόσος Ινοκυστική νόσος Ινώδης Κυστική νόσος Ινώδης Κυστική νόσος Cystic Fibrosis (CF) Cystic Fibrosis (CF) Mucoviscidosis Mucoviscidosis 65 Roses 65 Roses 65 Roses® is a registered trademark of the Cystic Fibrosis Foundation About 65 Roses® Κυστική Ίνωση (ΚΙΝ)

3 ΚΙΝ- Στατιστικά στοιχεία ΗΠΑ 1000 νέα περιστατικά τον χρόνο > φορείς > 70% των ασθενών διάγνωση στην ηλικία των 2 χρονών > 45% των ασθενών με ΚΙΝ > 18 χρονών Το 2007, ο μέσος όρος επιβίωσης ήταν σχεδόν 38 χρόνια

4 ΚΙΝ- Στατιστικά στοιχεία Ελλάδα φορείς ΚΙΝ : 5,5% του γενικού πληθυσμού ( Έλληνες) νέοι ασθενείς / χρόνο πάσχοντες συνολικά Ευρώπη 1 στους 30 Ευρωπαίους φορέας της νόσου συνολικά στην Ευρώπη περισσότεροι από ασθενείς

5 Βασικά χαρακτηριστικά της νόσου Κληρονομική Γενετική Ανίατη Ιδιαίτερα απειλητική για τη ζωή Μη μεταδοτική Πολυσυστηματική Κυστική Ίνωση Aζωοσπερμία Ιδρωτοποιοί αδένες Παραρρίνιοι κόλποι Πνεύμονες Ήπαρ ΓΕΣ Πάγκρεας

6 Σταθμοί στην Κυστική Ίνωση 1938 Fanconi–Andersen Πρώτη περιγραφή 1953 Di Sand Agnese Αυξημένοι ηλεκτρολύτες στον ιδρώτα 1958 Swachman Δοκιμασία ιδρώτα 1959 Gibson-Cook Ιοντοφόρηση Πιλοκαρπίνης 1985 Tsui Γόνος ΚΙΝ : χρωμόσωμα Tsui, Riordan CFTR = κανάλι χλωρίου 1993 Zabner επιτυχής μεταφορά γονιδίου σε άνθρωπο

7 Μέσος χρόνος επιβίωσης ασθενών ΚΙΝ

8 Expert Rev Anti Infect Ther. 2009;7(8):

9 Κλωνοποίηση του γόνου CFTR Κλωνοποίηση του γόνου CFTR Ο γόνος της ΚΙΝ εντοπίζεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 7 (7q31) Κωδικοποιεί μια πρωτείνη που περιέχε 1480 αμινoξέα και ονομάζεται CFTR

10 C F T R C F T R Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator = Ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας στην κυστική ινώδη νόσο

11 Ρόλος της CFTR πρωτεΐνης Κανάλι χλωρίου Κανάλι χλωρίου βρίσκεται στο πάνω τμήμα της μεμβράνης των βρίσκεται στο πάνω τμήμα της μεμβράνης των αναπνευστικών και επιθηλιακών κυττάρων. αναπνευστικών και επιθηλιακών κυττάρων. ενεργοποιείται με την παρουσία cAMP ενεργοποιείται με την παρουσία cAMP η παθητική διακίνηση του χλωρίου γίνεται μέσω η παθητική διακίνηση του χλωρίου γίνεται μέσω αυτού του διαύλου αυτού του διαύλου

12 Ρόλος της CFTR πρωτεΐνης Αναστολέας ENaC Ρυθμιστής Μεταφορά epithelial sodium channel ORCC( outwardly–rectified chloride conductance) Sielic acid sulfate HCO-3 Glutathione

13 Cl - Na + H20H20 K+K+ CFTR ENaC - Amiloride cAMP Normal Cl - Na + H20H20 K+K+ Cystic Fibrosis Ringer Low Cl - + amiloride Low Cl - + amiloride + Isoproterenol Ringer ΔCl - free-isoproterenol  Amiloride Ringer + amiloride Ringer Ringer + amiloride 100 µM Low Cl - + amiloride 100µM Low Cl - + amiloride 100µM + Isuprel 10 µM Ringer Ringer + amiloride Low Cl - + amiloride + Isuproterenol  Amiloride Δ Cl - free-isoproterenol Low Cl - + amiloride

14 University of Alabama at Birmingham (2007, December 10). Cystic Fibrosis Proteins Photographed Interacting. ScienceDaily Διαδραστική σχέση CFTR - ENaC

15 Μεταλλάξεις που έχουν ανιχνευθεί : > 1600 (www.sickkids.on.ca/cftr) (www.sickkids.on.ca/cftr) η συχνότητά τους διαφέρει γεωγραφικά και πληθυσμιακά 6 μεταλλάξεις κοινές σε όλες τις πληθυσμιακές ομάδες Συχνότερη μετάλλαξη : ΔF 508 (έλλειψη φαινυλαλανίνης στη θέση 508) Η Β.Ευρώπη παρουσιάζει μικρή μοριακή ετερογένεια Δανία: 87,6% ΔF 508 Η Ν.Ευρώπη μεγάλη ετερογένεια Μοριακή διαταραχή

16  F Israel ? ? Macek et al 2002

17 Μεταλλάξεις του γόνου της ΚΙΝ Οκτώ μεταλλάξεις καλύπτουν ποσοστό 74% των χρωμοσωμάτων ΔF508del 53.4% 621+1G>Τ 5.7% G524Χ 3,9% Ν1303Κ 2,6% 2183ΑΑ>G 1,4% Ε822Χ 1.4% G>A 1.7% R1158Χ 1.0% Στην Ελλάδα έχουν αναγνωρισθεί 83 μεταλλάξεις ( 91% των χρωμοσωμάτων ΚΙΝ) Kanavakis,Tzeti et al,

18 Παρουσία δύο μεταλλάξεων Η δεύτερη μετάλλαξη επηρεάζει την έκφραση της βασικής μετάλλαξης και τροποποιεί το φαινότυπο Α: Βελτίωση του φαινότυπου 1. F508del+R553Q in cis Τ>Α+S549R Β. Επιβάρυνση του φαινότυπου 1. R347H+D979A 2. R1070Q+S466X

19 Μεταλλάξεις του γόνου της ΚΙΝ

20 Σχέση Φαινότυπου - γονότυπου Μεταλλάξεις του γόνου της ΚΙΝ Σχέση Φαινότυπου - γονότυπου

21 Ομάδα 1 : Μεταλλάξεις που επηρεάζουν την παραγωγή πρωτεΐνης. (Βαρύς κλινικός φαινότυπος, (Βαρύς κλινικός φαινότυπος, πάντα παγκρεατική ανεπάρκεια) πάντα παγκρεατική ανεπάρκεια) Ομάδα 2 : Μεταλλάξεις με μη αποτελεσματική επεξεργασία της πρωτεΐνης. επεξεργασία της πρωτεΐνης. (Βαρύς κλινικός φαινότυπος, σχεδόν (Βαρύς κλινικός φαινότυπος, σχεδόν πάντα παγκρεατική ανεπάρκεια) πάντα παγκρεατική ανεπάρκεια) Μεταλλάξεις του γόνου της ΚΙΝ Σχέση Φαινοτύπου - γονότυπου Σχέση Φαινοτύπου - γονότυπου

22 Ομάδα 3 : Μη αποτελεσματική ρύθμιση του καναλιού Cl-. α)Ήπιες : πρωτεΐνη ενεργός = φυσιολογική παγκρεατική α)Ήπιες : πρωτεΐνη ενεργός = φυσιολογική παγκρεατική λειτουργία λειτουργία β)Βαριές : ανενεργός πρωτεΐνη = παγκρεατική ανεπάρκεια. β)Βαριές : ανενεργός πρωτεΐνη = παγκρεατική ανεπάρκεια. Ομάδα 4 : Βλάβες στις διαμεμβρανικές περιοχές της πρωτεΐνης. (Κλινικός φαινότυπος παγκρεατικής επάρκειας (Κλινικός φαινότυπος παγκρεατικής επάρκειας και ήπιες κλινικές εκδηλώσεις) και ήπιες κλινικές εκδηλώσεις) Μεταλλάξεις του γόνου της ΚΙΝ Σχέση Φαινοτύπου - γονότυπου Σχέση Φαινοτύπου - γονότυπου

23 Ενδείξεις εξέτασης CFTR Διαγνωστικός έλεγχος Επιβεβαίωση τυπικής ΚΙΝ άτυπων κλινικών εκδηλώσεων οριακής δοκιμασίας ιδρώτα Μονοσυμπτωματικών μορφών ΚΙΝ (CFTR-RD ) Εμβρύων με υπερηχογενές έντερο /διάταση εντερικών ελίκων ανδρικής στειρότητας με CBAVD Προγεννητικός έλεγχος Έλεγχος φορέων σε άτομα με θετικό οικογενειακό ιστορικό Σε άτομα χωρίς οικογενειακό ιστορικό (screening) Σε άγονα ζευγάρια

24 Διάγνωση τυπικής ΚΙΝ Η διάγνωση της ΚΙΝ είναι κλινική. Στις πιο πολλές περιπτώσεις υπάρχουν τα κλασσικά σημεία της νόσου. Η δοκιμασία ιδρώτα σε έμπειρο εργαστήριο είναι «gold standard» για την διάγνωση. Ο γονιδιακός έλεγχος είναι απαραίτητος για επιβεβαίωση.

25 Διαγνωστικά κριτήρια ΚΙΝ Μια ή περισσότερες φαινοτυπικές κλινικές εκδηλώσεις ή Ιστορικό ΚΙΝ σε αδελφό ή Θετική ανιχνευτική νεογνική δοκιμασία + Εργαστηριακή επιβεβαίωση διαταραχής CFTR : Δύο θετικά test ιδρώτα ή Ανεύρεση δύο μεταλλάξεων ΚΙΝ ή Παθολογική τιμή διαφοράς ρινικού δυναμικού

26 Γονιδιακός έλεγχος για επιβεβαίωση τυπικής ΚΙΝ Η ύπαρξη δύο μεταλλάξεων επιβεβαιώνει την νόσο πέρα από κάθε αμφιβολία Η ανεύρεση των μεταλλάξεων των γονέων επιτρέπει τον προγεννητικό έλεγχο σε μελλοντικές κυήσεις Μπορεί να γίνει έλεγχος φορέων στο οικογενειακό περιβάλλον Ο προσδιορισμός του γονότυπου παρουσιάζει κλινικό και επιστημονικό ενδιαφέρον (συσχέτιση γονότυπου- φαινότυπου)

27 Γονιδιακός έλεγχος για διάγνωσηάτυπης ΚΙΝ Ένα ή περισσότερα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά Φυσιολογικό ή αμφίβολο τέστ ιδρώτα Μία μετάλλαξη σχετιζόμενη με κλασσική ΚΙΝ ή Παθολογική εξέταση ρινικού δυναμικού άτυπη ΚΙΝ

28 Γονιδιακός έλεγχος για την διάγνωση μονοσυμπτωματικών μορφών ΚΙΝ CFTR-RD Η συχνότητα και το είδος των μεταλλάξεων στις μονοσυμπτωματικές μορφές ΚΙΝ διαφέρει από τις μεταλάξεις που εντοπίζονται σε ασθενείς με ΚΙΝ Ανήκουν στην ήπια κατηγορία μεταλλάξεων Ανήκουν στην ήπια κατηγορία μεταλλάξεων

29 Χρόνια πνευμονοπάθεια αδιευκρίνιστης αιτιολογίας Διάχυτες βρογχιεκτασίες - Άσθμα Ανδρική στειρότητα Ιδιοπαθής παγκρεατίτιδα Χρόνια παραρινοκολπίτιδα Αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση CFTR- RD

30 Μονοσυμπτωματιές μορφές ΚΙΝ Ανδρική στειρότητα που οφείλεται σε αμφοτερόπλευρη έλλειψη σπερματικού πόρου –CBAVD Αποφρακτική αζωοσπερμία Ολιγοσπερμία CBAVD μεταλλάξεις στο CFTR γονίδιο κοινές αιτίες της ανδρικής στειρότητας Οι μεταλλάξεις στο CFTR γονίδιο αποτελούν μία από τις πιο κοινές αιτίες της ανδρικής στειρότητας ιδιαίτερα της CBAVD και λιγότερο της αποφρακτικής αζωοσπερμίας CBAVD ήπια γεννητική μορφή της κυστικής ίνωσης Η CBAVD φαίνεται να αποτελεί ήπια γεννητική μορφή της κυστικής ίνωσης

31 Ιδιοπαθής Χρόνια Παγκρεατίτιδα-ICP Η κανονική παγκρεατική λειτουργία βασίζεται στη σωστή λειτουργία της CFTR πρωτεΐνης η οποία συμβάλλει στην αραίωση και τη διατήρηση του αλκαλικού pH του παγκρεατικού υγρού, (HCO3- & water transport) Μειωμένη λειτουργικότητα της CFTR πρωτεΐνης συμβάλλει στην απόφραξη των παγκρεατικών πόρων και στην ιδιοπαθή παγκρεατίτιδα [Wang et al 2003; Hug et al 2003; Cohn et al 2005]

32 Μελέτες έχουν δείξει αυξημένη συχνότητα μεταλλάξεων ΚΙΝ σε 14-37% των περιπτώσεων με ICP Οι μεταλλάξεις είναι συνήθως ήπιες (των ομάδων IV & V) συμπεριλαμβανομένου και του αλληλομόρφου IVS8-5T Η ιδιοπαθής παγκρεατίτιδα μπορεί να οφείλεται και σε συνδυασμό μεταλλάξεων σε τρία γονίδια SPINK1, PRSS1 και CFTR Η ιδιοπαθής παγκρεατίτιδα μπορεί να οφείλεται και σε συνδυασμό μεταλλάξεων σε τρία γονίδια SPINK1, PRSS1 και CFTR [Audrezet et al 2002] Η ιδιοπαθής παγκρεατίτιδα μπορεί να οφείλεται και σε συνδυασμό μεταλλάξεων σε τρία γονίδια SPINK1, PRSS1 και CFTR Η ιδιοπαθής παγκρεατίτιδα μπορεί να οφείλεται και σε συνδυασμό μεταλλάξεων σε τρία γονίδια SPINK1, PRSS1 και CFTR [Audrezet et al 2002] Ιδιοπαθής Χρόνια Παγκρεατίτιδα-ICP

33 Υπερηχογενές έντερο και ΚΙΝ 0.2% - 1,8% κυήσεων 2 ου τριμήνου Πολυπαραγοντικής αιτιολογία

34 Υπερηχογενές έντερο (FEB) Φυσιολογικό 65,5% Σοβαρή ανωμαλία 7,1% Προωρότητα 6,2% Ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης 4,1% Χρωμοσωμιακή ανωμαλία 3,5% Πλακουντιακής αιτιολογίας 3,5% ΚΙΝ 3% Ιογενής λοίμωξη 2,9% Ενδομήτριος θάνατος 1,9% simon-Bouy et al. 2008

35 Πιθανότητα φορείας σε συγγενείς αδελφός/αδελφή 67% θείος/θεία/ 51% πρώτα εξαδέλφια 26% δεύτερα εξαδέλφια 8% Οι συγγενείς πασχόντων βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να αποκτήσουν παιδί νε CF

36 Έλεγχος συγγενών με ΚΙΝ Έλεγχος φορέων, θετικό οικογενειακό ιστορικό Έλεγχος μετάλλαξης οικογένειας α ρνητικό ς θετικός Έλεγχος συχνότερων μεταλλάξεων Έλεγχος συντρόφου έλεγχος συγγενή και συντρόφου για συχνότερες μεταλλάξεις (καταγωγή !) άγνωστη μετάλλαξη συγγενής Eur.J Gen 2008 γνωστή μετάλλαξη

37 Έλεγχος Φορέων Περιορίζεται στις οικογένειες με ιστορικό ΚΙΝ Περιορίζεται στις οικογένειες με ιστορικό ΚΙΝ Θεωρείται πρόωρος στο γενικό πληθυσμό Θεωρείται πρόωρος στο γενικό πληθυσμό αδυναμία ελέγχου όλων των φορέων αδυναμία ελέγχου όλων των φορέων διαφορετική συχνότητα νόσου κατά φυλή διαφορετική συχνότητα νόσου κατά φυλή διαφορετικές μεταλλάξεις διαφορετικές μεταλλάξεις

38 Έλεγχος Φορέων Με τα σημερινά δεδομένα στη χώρα μας ο ανιχνευτικός έλεγχος προτείνεται σε όλες τις ομάδες υψηλού κινδύνου που είναι οι εξής: 1. Τα μέλη οικογενειών με ΚΙΝ ( cascade screening ) 2. Στο άλλo μέλος του ζευγαριού που ο ένας είναι φορέας της νόσου 3. Σε άνδρες με στειρότητα λόγω έλλειψης του σπερματικού πόρου, αποφρακτική αζωοσπερμία και ολιγοσπερμία. 4. Σε άτομα με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια της οποίας η παθογένεια δεν έχει διευκρινιστεί. 5. Σε κυήσεις στις οποίες διαπιστώνεται υπερηχογένεια εντέρου στο έμβρυο με υπερηχογραφικό έλεγχο.

39 ERS School Course –Cystic Fibrosis Prague, Nov. 2006

40


Κατέβασμα ppt "Ενδείξεις γονιδιακού ελέγχου στην Κυστική Ίνωση Π.Πασπαλάκη Παιδιατρική κλινική ΠΑΓΝΗ."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google