Ο ρόλος του HLA-B27 στις σπονδυλοαρθροπάθειες

Παρουσίαση με θέμα: "Ο ρόλος του HLA-B27 στις σπονδυλοαρθροπάθειες"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ο ρόλος του HLA-B27 στις σπονδυλοαρθροπάθειες
Ο ρόλος του HLA-B27 στις σπονδυλοαρθροπάθειες. Ανθή Χατζηκυριακίδου Βιολόγος, PhD

2 Ο όρος σπονδυλοαρθροπάθειες (ΣΑ) αναφέρεται σε ένα σύνολο ρευματικών παθήσεων:
- Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ) - αντιδραστική αρθρίτιδα - σχετιζόμενη με ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου αρθρίτιδα - ψωριασική αρθρίτιδα - αδιαφοροποίητη ΣΑ Δευτερεύουσες παθολογικές καταστάσεις: - οξεία πρόσθια ιριδοκυκλίτιδα - αρθρίτιδα η σχετιζόμενη με νεανική ενθεσίτιδα - σύνδρομο διαταραχών του ερεθισματαγωγού συστήματος της καρδιάς με ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας.

3 Το ποσοστό επανεμφάνισης μιας ΣΑ μεταξύ 1ου βαθμού συγγενών είναι της τάξεως του 12% (Breban M, 2006). Στις μελέτες οικογενειών με ΣΑ, τα διάφορα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου πιστεύεται ότι είναι διάφορες φαινοτυπικές εκφράσεις της ίδιας νόσου, με δύο υπότυπους: α) την ΣΑ με ευρήματα κυρίως στον αξονικό σκελετό και β) την ΣΑ με διάχυτα ευρήματα στις αρθρώσεις και εξω-αρθρικές περιοχές. Η πιο συχνή μορφή ΣΑ είναι η ΑΣ: ο αδελφός ενός ασθενούς με ΑΣ έχει >50 φορές κίνδυνο να νοσήσει σχέση με το γενικό πληθυσμό (Carter et al, 2000). Τα στοιχεία αυτά συνηγορούν της γενετικής βάσης των ΣΑ: Γονίδια του MHC: κυρίαρχη συσχέτιση αυτή του HLA-B27 και διαφόρων υποτύπων του. Γονίδια εκτός του MHC: IL23R, ERAP1, IL1R2, ANTXR2, CARD9, TNFSF15, KIR

4 ≠ Γενικός Πληθυσμός: ~8%
Συχνότητα εμφάνισης HLA-B27 στις σπονδυλοαρθροπάθειες vs γενικό πληθυσμό. Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα: ~90% Αντιδραστική αρθρίτιδα: 30-70% ΣΑ σχετιζόμενη με ΙΦΝΕ: 30-70% Ψωριασική Αρθρίτιδα: 40-50% Αρθρίτιδα σχετιζόμενη με νεανική ενθεσίτιδα: ~70% Αδιαφοροποίητη αρθρίτιδα: ~70% Οξεία πρόσθια ιριδοκυκλίτιδα: ~50% Κολποκοιλιακός αποκλεισμός + αορτική ανεπάρκεια: ~88% ≠ Γενικός Πληθυσμός: ~8%

5 Thorsby et al, 2005

6

7

8 Reveille JD, 2006.

9 Υψηλή παρουσία του HLA-B2705 ≠ Χαμηλή εμφάνιση ενδημικής μαλάριας
Mathieu et al, 2008.

10 Blanco-Gelaz et al, 2001. Η μη-ομοιόμορφη κατανομή των HLA-B27 αλληλομόρφων, η οποία είναι αντίστροφη της εμφάνισης μαλάριας στους πληθυσμούς, πιθανόν να είναι αποτέλεσμα της αρνητικής φυσικής επιλογής που ασκήθηκε από τον Plasmodium falciparum. Συγκεκριμένοι HLA-B27 αλληλόμορφα καθιερώθηκαν σε περιοχές όπου η μαλάρια ήταν ενδημική πιθανόν γιατί ήταν πιο ικανά στην παρουσίαση των αντιγονικών πεπτιδίων του P. falciparum στο ανοσοποιητικό σύστημα ή γιατί αποτελούν τμήμα απλοτύπων γονιδίων που προσέφεραν προσαρμοστικό πλεονέκτημα.

11 HLA-B2704 HLA-B2705, HLA-B2702, HLA-B2707 HLA-B2706, HLA-B2709 Μείωση του βαθμού συσχέτισης με την ΑΣ Thomas et al, 2010.

12 Είναι δύσκολο να καθοριστεί ο ακριβής μηχανισμός δράσης των HLA μορίων
για την πρόκληση ΣΑ: Διάφορα HLA μόρια είναι σε LD → αδυναμία προσδιορισμού του υπεύθυνου γονιδίου Οι HLA-συνδεόμενες νόσοι μπορεί να είναι αποτέλεσμα συνδυαστικής δράσης διαφόρων HLA μορίων (HLA-I/HLA-II). 2) Όλες σχεδόν οι HLA-συνδεόμενες νόσοι είναι πολυπαραγοντικές: διάφορα HLA μόρια + άλλοι γενετικοί παράγοντες + περιβαλλοντολογικοί παράγοντες → νόσο 3) Στις περισσότερες περιπτώσεις υπάρχει περιορισμένη γνώση γύρω από τα σχετιζόμενα με την νόσο αυτοαντιγόνα → ανασταλτικό της τρισδιάστατης ανάλυσης των αλληλεπιδράσεων των HLA μορίων και των συνδεόμενων σε αυτά πεπτιδίων. 4) Οι αυτοάνοσες νόσοι είναι φαινοτυπικά ετερογενείς (ηλικία έναρξης νόσου, σύνδεση με άλλες αυτοάνοσες νόσους, βαρύτητα και εξέλιξη νόσου) → διάφορα γονιδιακά αλληλόμορφα ή συνδυασμοί αλληλομόρφων διαφόρων γονιδίων μπορεί να προδιαθέτουν σε διάφορες φαινοτυπικές εκφράσεις της ίδιας νόσου.

13 HLA-B27 + ΑΣ 90-95% των ΑΣ ασθενών είναι θετικοί για το HLA-B27 (10% των υγιών ατόμων) → σχετικός κίνδυνος νόσου >100% 2) Παρουσία νόσου % → 5% HLA-B27 θετικών ατόμων θα νοσήσουν 3) Η εμφάνιση της ΑΣ μεταξύ HLA-B27 θετικών μονοζυγωτικών διδύμων είναι 63% Η εμφάνιση της ΑΣ μεταξύ HLA-B27 θετικών διζυγωτικών διδύμων είναι 23% 20-30% ο γενετικός κίνδυνος του HLA-B27 40-50% ο γενετικός κίνδυνος των HLA περιοχών Caillat-Zucman S, 2008; Brown et al, 1997

14 Η συσχέτιση του HLA-B27 με τις ΣΑ υποστηρίζεται από τα εξής στοιχεία:
Το HLA-B27 έχει συσχετισθεί με την ΑΣ σε πολλούς διαφορετικής εθνικότητας πληθυσμούς (Gonzalez-Roces et al, 1997). 2) Κάποιοι HLA-B27 υπότυποι δεν έχουν συσχετισθεί με την ΑΣ υποδεικνύοντας ότι συγκεκριμένα HLA-B27 αλληλόμορφα οδηγούν σε ΑΣ φαινότυπο (Lopez-Larrea et al, 1995; D’Amato et al, 1995, Paladini et al, 2005). [≠ κάποιοι HLA-B27 υπότυποι δεν συνδέονται με ΑΣ, πιθανόν το HLA-B27 να επηρεάζει μόνο την κλινική έκφραση της νόσου (Marcilla et al, 2008)] 3) HLA-B27 διαγονιδιακοί αρουραίοι με κατάλληλα τροποποιημένο γενετικό υπόβαθρο αναπτύσσουν νόσο παρόμοια με τις ανθρώπινες ΣΑ (Hammer et al, 1990; Taurog et al, 1993). (ο φαινότυπος της νόσου μπορεί να επηρεαστεί αλλάζοντας την αλληλουχία του HLA-B27, την αλληλουχία των συνδεόμενων πεπτιδίων, την διαμόρφωση αυτών των μορίων)

15 Η ΘΕΩΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΘΡΙΤΟΓΟΝΟΥ ΠΕΠΤΙΔΙΟΥ
Η ανοσολογική ανοχή στον ανθρώπινο οργανισμό έναντι αυτοαντιγόνων που παρουσιάζονται στα μόρια MHC-Ι επιτυγχάνεται κυρίως με την Τ-κυτταρική επιλογή που συμβαίνει στο θύμο αδένα. Ένα εξωγενές πεπτίδιο εισερχόμενο στον οργανισμό είναι δυνατόν να προκαλέσει μια HLA-B27-εξαρτώμενη Τ-κυτταρική απάντηση. Αν ταυτόχρονα αυτό το πεπτίδιο παρουσιάζει μοριακή μίμηση (ταυτόσημη κατά περιοχές δομική αλληλουχία αμινοξέων) με ένα ενδογενές πεπτίδιο είναι δυνατό η αρχική ανοσολογική απάντηση στο εξωγενές πεπτίδιο να υπερβεί την αυτοανοχή και να έχουμε απάντηση και ως προς το ενδογενές πεπτίδιο.

16 Τμήμα της DNA-πριμάσης των Chlamydia trachomatis παρουσιάζει εξαιρετική ομοιότητα με ένα πεπτιδικό κλάσμα της κυτταροπλασματικής ουράς των HLA κλάσης I μορίων (HLA-B27: ). Αυτό το αυτοαντιγόνο παρουσιάζεται στα Τ-λεμφοκύτταρα από τους υποτύπους Β27_05, Β27_04 ή Β27_02 που σχετίζονται με την ΑΣ, αλλά όχι από τους υποτύπους Β27_09 ή Β27_061 που δεν συνδέονται με την ΑΣ. Ramos et al, 2002

17 Kham et al, 2002.

18 HLA-B2709 + pVIPR1 με 1 στερεοτακτική διαμόρφωση (κανονική)
HLA-B HLA-B2709 δεν συνδέονται τόσο ισχυρά με την ΑΣ όσο το HLA-B2704 +HLA-B2705 HLA-B2705 vs HLA-B2709 Asp116His 79% ομοιότητα HLA-B2704 vs HLA-B2706 His114Asp + Asp116Tyr 88% ομοιότητα Και οι 2 υποκαταστάσεις επηρεάζουν τη σύνδεση HLA I/πεπτιδίου-TCR στην F υποδοχή Ενδογενές πεπτίδιο HLA-B pVIPR1 με 2 στερεοτακτικές διαμορφώσεις (κανονική: p4alpha + μη-κανονική: p6alpha) HLA-B pVIPR1 με 1 στερεοτακτική διαμόρφωση (κανονική) Πρόδρομα Τ-λεμφοκύτταρα που αποφεύγουν την αρνητική επιλογή στο θύμο αδένα Ιικό πεπτίδιο HLA-B pLMP2 μη κανονική διαμόρφωση HLA-B pLMP2 κανονική διαμόρφωση pVIPR: vaso-active intestinal peptide receptor 1(aa ) pLMP2: latent membrane protien 2 of Epstein-Barr (aa ) pGR: glucagon receptor HLA-B pLMP2 μη κανονική διαμόρφωση προσομοιάζει περισσότερο HLA-B pVIPR1 μη κανονική διαμόρφωση → υπερπίδηση αυτοανοχής pGR ενδογενές πεπτίδιο με ομολογία με pVIPR + pLMP2 HLA-B pGR με 2 στερεοτακτικές διαμορφώσεις Khan et al, 2007 Lopez de Castro JA, 2006

19 Ben Dror et al, 2010

20 Ben Dror et al, 2010

21 Η θεωρία του «αρθριτογόνου πεπτιδίου» είναι η πρώτη που προσπάθησε να εξηγήσει τη συσχέτιση του HLA-B27 με τις ΣΑ. Ωστόσο, παραμένει ανεπαρκής εξαιτίας των παρακάτω προβλημάτων που ακόμη δεν έχει επιλύσει: • Δεν έχει βρεθεί ακόμη το πραγματικό αρθριτογόνο πεπτίδιο/α. • Υπάρχουν και άλλοι ΗLA υπότυποι που σχετίζονται με τις ΣΑ, όπως ο Β14_03, που ελάχιστα μοιάζουν με τους συσχετιζόμενους με τις ΣΑ Β27 υποτύπους. • Η εμφάνιση κλινικής εικόνας όμοιας με HLA-B27-σχετιζόμενη ΣΑ σε διαγονιδιακούς αρουραίους χωρίς τη διαμεσολάβηση των CD8+ T-κυττάρων (Breban et al, 1996; May et al, 2003).

22 Colbert et al, 2009.

23 Η ΘΕΩΡΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΗΣ ΑΝΑΔΙΠΛΩΣΗΣ ΤΟΥ HLA-B27 (MISFOLDING)
Η συσσώρευση των άτυπα αναδιπλωμένων βαριών αλυσίδων και η παρατεταμένη αλληλεπίδρασή τους με το χαπερόνιο BiP έχει ως αποτέλεσμα την πυροδότηση ενός σήματος συναγερμού μέσα στο ER από το κύτταρο, το οποίο ονομάζεται UPR (Unfolded Protein Response, απάντηση μη αναδιπλωμένης πρωτεΐνης). Διαμεμβρανικές πρωτεΐνες του ΕΔ μεταφέρουν το σήμα στο κυτταρόπλασμα, όπου η ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων οδηγεί τελικά σε αυξημένη παραγωγή χαπερονίων, ταχύτερη πρωτεϊνική αποσύνθεση εντός του ΕΔ και ενίοτε απόπτωση του κυττάρου. Είναι δυνατόν όμως το ενδοπλασματικό στρες να οδηγήσει και σε ενεργοποίηση ενός βιοχημικού μονοπατιού, το οποίο καταλήγει στην ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-kappa B. O μεταγραφικός αυτός παράγοντας οδηγεί στην αύξηση της κυτταρικής έκφρασης των φλεγμονωδών κυτταροκινών TNF-α, IL-1 και IL-6. Colbert RA, 2000; Schroder et al, 2005; Pahl et al, 1997; Turner et al, 2005.

24 Colbert et al, 2009.

25 Το HLA-B27 διαφέρει από τα υπόλοιπα HLA μόρια στο ότι έχει πολύ χαμηλότερο ρυθμό αναδίπλωσης, με αποτέλεσμα αυτή να διαταράσσεται πολύ ευκολότερα και να συσσωρεύονται βαριές αλυσίδες στο ΕΔ (Mear et al, 1999) Η υπόθεση αυτή συνάδει και με τα πειραματικά δεδομένα που προέκυψαν από HLA-B27 (+) διαγονιδιακούς αρουραίους που εμφάνισαν αρθρίτιδα όμοια με τις ΣΑ (Turner et la, 2005). Στους αρουραίους αυτούς ανευρέθηκε συσσώρευση άτυπα αναδιπλωμένων βαριών αλυσίδων HLA-Β27 στο ΕΔ των μακροφάγων και των σπληνοκυττάρων τους. Επιπρόσθετα, δεν ανευρέθηκε συσσώρευση και UPR στους νεότερους, μη προσβεβλημένους ακόμη από αρθρίτιδα, διαγονιδιακούς αρουραίους. Οι μη συσχετιζόμενοι με τις ΣΑ υπότυποι Β27_09 και Β27_06 αναδιπλώνονται πολύ αποτελεσματικότερα από τους συσχετιζόμενους με τις ΣΑ Β27_05, Β27_04 και Β27_02 → ενισχύοντας τη θεωρία της διαταραγμένης αναδίπλωσης (όχι όμως και από το Β27_07 που επίσης σχετίζεται με τις ΣΑ) (Galocha et al, 2008).

26 Η ΘΕΩΡΙΑ ΤΩΝ ΟΜΟΔΙΜΕΡΩΝ ΤΩΝ ΒΑΡΕΩΝ ΑΛΥΣΙΔΩΝ ΤΟΥ HLA-B27 (HEAVY CHAIN HOMODIMERS)
Στη θεωρία της διαταραγμένης αναδίπλωσης αναφέρθηκε ότι οι άτυπα αναδιπλούμενες βαριές αλυσίδες σχηματίζουν ομοδιμερή και πολυμερή. Εντούτοις, τα ομοδιμερή αυτά εξαιρετικά σπάνια καταλήγουν στην κυτταρική επιφάνεια ώστε να αλληλεπιδράσουν με άλλα μόρια (Bird et al, 2003). Αντίθετα, τα ομοδιμερή των βαριών αλυσίδων της κυτταρικής επιφάνειας φαίνεται να σχηματίζονται τοπικά στην κυτταρική επιφάνεια. Πιθανόν η αποσύνδεση του συμπλόκου HLA-B27/πεπτίδιο μέσω ενδοσωματικής ανακύκλωσης να οδηγεί τις αλυσίδες στο να σχηματίζουν ομοδιμερή (Bird et al, 2003). Η διαφορά του HLA-B27 από τα υπόλοιπα HLA μόρια όσον αφορά στο σχηματισμό ομοδιμερών έγκειται στο αμινοξύ 67, την κυστεΐνη. Η κυστεΐνη 67 επιτρέπει στις HLA-B27 βαριές αλυσίδες να σχηματίζουν σταθερά ομοδιμερή στην επιφάνεια του κυττάρου, τα οποία θεωρητικά θα μπορούσαν να παρουσιάσουν αντιγονικά πεπτίδια στο ανοσολογικό σύστημα.

27 Bowness et al, 1999.

28 Colbert et al, 2010.

29 Η ΘΕΩΡΙΑ ΤΩΝ ΟΜΟΔΙΜΕΡΩΝ ΤΩΝ ΒΑΡΕΩΝ ΑΛΥΣΙΔΩΝ ΤΟΥ HLA-B27 (HEAVY CHAIN HOMODIMERS)
Αυτά τα ομοδιμερή των HLA-B27 βαριών αλυσίδων αναγνωρίζονται από μια σειρά υποδοχέων ΚIR (killer immunoglobulin-like receptor) των ΝΚ κυττάρων. Από τους υποδοχείς αυτούς ο πιο σημαντικός είναι ο KIR3DL2, διότι σε αντίθεση με τους υπόλοιπους υποδοχείς (KIR3DL1, LILRB2 και LILRA1), συνδέεται μόνο με HLA-B27 ομοδιμερή και όχι με ετεροδιμερή (Kollnberger et al, 2009). Oι ασθενείς με ΑΣ και αρθρίτιδα σχετιζόμενη με νεανική ενθεσίτιδα έχουν αυξημένο αριθμό ΝΚ και CD4+ Τ-κυττάρων που εκφράζουν KIR3DL2 (Chan et al, 2005). Τα κύτταρα αυτά είναι ενεργοποιημένα, ανθίστανται στην απόπτωση και πιθανώς να έχουν άμεσο παθογενετικό ρόλο στην εκδήλωση των νοσημάτων. Η θεωρία αυτή, λοιπόν, εάν επαληθευτεί μπορεί να εξηγήσει και την CD4+ Τ-κυτταρική εξαρτώμενη εμφάνιση αρθρίτιδας στα διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν τις βαριές αλυσίδες του HLA-B27 άλλα όχι και τη β2-μικροσφαιρίνη (Khare et al, 2008). Έχουν βρεθεί 3 ασθενείς με ΑΣ οι οποίοι φέρουν CD4+ T-κύτταρα τα οποία αντιδρούν με HLA-B27 μόρια, κάτι το οποίο δεν παρατηρήθηκε σε HLA-B27 (+) μη ασθενείς, καταργώντας τον κλασικό MHC περιορισμό των CD8+ Τ-κυττάρων (Khan MA, 2008) στην αιτιοπαθογένεια της ΑΣ.

30 Το πρόβλημα σε αυτή τη θεωρία είναι:
Τόσο οι HLA-B27 υπότυποι που έχουν συσχετισθεί με την ΑΣ όσο και οι HLA-B27 υπότυποι που δεν έχουν συσχετισθεί με την ΑΣ διαθέτουν την Cys67 που συμμετέχει στο σχηματισμό του δισουλφιδικού δεσμού για την δημιουργία των ομοδιμερών. Στον HLA-B2706 υπότυπο (μη σύνδεση του με ΑΣ) έχει παρατηρηθεί ο σχηματισμός ομοδιμερών. Επίσης δεν υπάρχουν μελέτες που να συνδέουν το βαθμό παρουσίας των ελεύθερων βαριών αλυσίδων των διαφόρων HLA-B27 υποτύπων και της ΑΣ (Vazquez et al, 2005).

31 Εναλλακτικές θεωρίες: 1. Εναπόθεση της β2m στο αρθρικό υγρό
Στους HLA-B27 υποτύπους, που συνδέονται με την ΑΣ, υπάρχει μεγαλύτερη τάση για απελευθέρωση της β2m. Η β2m συσσωρεύεται στο αρθρικό υγρό, συνδέεται με κολλαγόνο, και δημιουργεί αμυλοειδείς εναποθέσεις ή αλληλεπιδρά με τους αρθρικούς ινοβλάστες οπότε και επάγεται ο σχηματισμός πρωτεϊνών που συνδέονται με την καταστροφή του ιστού. Κάποια β2m θα μετατραπούν σε AGE-β2m. Ακολούθως επάγεται η έκφραση του ΝFκΒ οπότε και εκφράζονται διάφορες κυτταροκίνες σε κύτταρα (μονοκύτταρα) που εκφράζουν RAGE υποδοχείς. Αυτό αυξάνει την έκφραση των HLA τάξης Ι μορίων, HLA-B27, περαιτέρω αύξηση της απελευθέρωσης της β2m και ο κύκλος αυτός επαναλαμβάνεται οδηγώντας στην ιστολογική καταστροφή. 2. Απελευθέρωσης της β2m από το HLA-B27 ελεύθερο-πεπτιδίου μόριο Uchanska-Ziegler et al, 2003; Xie et al, 2003. Luthra-Guptasarma et al, 2004

32 Εναλλακτικές θεωρίες:
3. Οι HLA-B27 υπότυποι πιθανόν να σχετίζονται με μειωμένη ανοσολογική απόκριση σε συγκεκριμένους μολυσματικούς παράγοντες: Έχει περιγραφεί επιβίωση του στελέχους Salmonella enteritidis σε ορισμένους κυτταρικούς τύπους που εκφράζουν το HLA-B27: συγκεκριμένες ιδιότητες της HLA-B27 αλυσίδας που εξαρτώνται από την παρουσία του γλουταμικού αμινοξέος στη θέση 45 ή σε μειωμένα επίπεδα έκφρασης του TNF-a σε HLA-B27 (+) ΑΣ άτομα (Pentinnen et al, 2004; Rudwaleit et al, 2001). 4. Μικρή εξάρτηση των HLA-B27 μορίων από τη δράση του χαπερονίου, ταπαζίνη, κατά την δέσμευση του πεπτιδίου στο HLA τάξης I μόριο εντός του ΕΔ → αυξημένη αντιγονο-παρουσίαση ή μειωμένη σύνδεση του πεπτιδίου → ευνοείται ο σχηματισμός HLA-B27 ομοδιμερών στην κυτταρική επιφάνεια ή την διάσπασή τους στο ενδόσωμα και την παραγωγή πεπτιδίων που αναγνωρίζονται από τα HLA τάξης ΙΙ μόρια (Peh et al, 1998). 5. Υπερέκφραση της β2-μικροσφαιρίνης: σε διαγονιδιακούς Β27/hβ2m αρουραίους με υπερέκφραση της β2m παρατηρήθηκε η ανάπτυξη σπονδυλίτιδας ακόμη και εν απουσία της κολίτιδας (Tran et al, 2006): ?

33 Marcilla et al, 2008.

34 Μήπως όλες μπορούν να ενωθούν σε μία?
Η εξειδίκευση στην σύνδεση του πεπτιδίου από το HLA-B27 μόριο καθορίζει τόσο τη σταθερότητα του συμπλόκου όσο και τη δράση των Τ-λεμφοκυττάρων (arthritogenic peptide hypothesis). + Η διαδικασία που συντελείται εντός του ΕΔ ώστε τα διάφορα HLA-B27 μόρια να αποκτήσουν την κατάλληλη διαμόρφωση, που τα επιτρέπει να αναγνωρίζουν συγκεκριμένα πεπτίδια, επηρεάζει το ρυθμό και την ποιότητα της αναδίπλωσης τους. Το γεγονός αυτό σε συνδυασμό με τα επίπεδα της β2m (overexpression of β2m) μπορούν να καθορίσουν το βαθμό με τον οποίο συσσωρεύονται μη σωστά διαμορφωμένες HLA-B27 αλυσίδες (misfolding hypothesis). Τα σύμπλοκα HLA-B27/πεπτίδιο εξέρχονται του ΕΔ αλλά δεν έχουν όλα την ίδια σταθερότητα. Αν το σύμπλοκο δεν είναι και πολύ σταθερό μπορεί να αποδιαταχθούν οι επιμέρους υπομονάδες του ευνοώντας είτε το σχηματισμό των HLA-B27 ομοδιμερών (homodimer hypothesis) στην κυτταρική επιφάνεια είτε την β2m-free/peptide free HC of HLA-I hypothesis ή β2m-deposition hypothesis. Αλλαγές στην δράση του χαπερονίου ταπαζίνη ή των αμινοπεπτιδασών ERAP1/ERAP2 είναι δυνατόν να επηρεάσουν την ποιότητα του συμπλόκου HLA-B27/πεπτίδιο. Όλα τα παραπάνω αλλά και το καθένα ξεχωριστά μπορούν να διαμορφώσουν την παθογόνο δράση των HLA-B27 υποτύπων και πιθανόν να εξηγούν και το διαφορετικό βαθμό συσχέτισής τους με τις ΣΑ.

35 Η επίδραση του HLA-B27 στις έκφραση των ΣΑ:
Η ΑΣ εκδηλώνεται σε μικρότερη ηλικία σε ασθενείς HLA-B27 (+) (Feldtkeller et al, 2003; Wu et al, 2009). Σε άτομα με συμπτώματα πόνου στην πλάτη, ο συνδυασμός βαριάς ιερολαγόνιας φλεγμονής και HLA-B27 (+) έχει μεγάλη ειδικότητα να εξελιχθεί σε ΑΣ σε σχέση με τα άτομα που δεν έχουν ή έχουν ήπια ιερολαγόνια φλεγμονή (Bennett et al, 2008). Τα επίπεδα έκφρασης του HLA-B27 mRNA σχετίζονται με την κλινική βαρύτητα της νόσου σε HLA-B27 (+) ασθενείς με ΑΣ σε σχέση με άλλα HLA-B27 (+) άτομα της ίδιας οικογένειας ή HLA-B27 (+) του υγιούς πληθυσμού (Liu et al, 2006). Άτομα HLA-B27 (+) έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να νοιώσουν πόνο στην πλάτη όταν νοσήσουν από γαστρεντερίτιδα οφειλόμενη σε Salmonella, Shigella, Yersinia και όχι σε Campylobacter ή E.coli (Schiellerup et al, 2008). Η παρουσία του HLA-B27 έχει συσχετισθεί με την PsA, πιο μικρή ηλικία έναρξης της ψωρίασης και της αρθρίτιδας, και αμφω-ιερολαγόνια φλεγμονή στους άνδρες (Queiro et al, 2002). Νόσος Crohn + HLA-B27 (+) συνάδει ΑΣ ≠ και όχι μεμονωμένης ιερολαγόνιας φλεγμονής (Steer et al, 2003; Orchard et al, 2009). RA + HLA-B27 (+) συνάδει ευρημάτων στις SI αρθρώσεις (Rundback et al, 1993; Rantapaa et al, 1984). Η ωχρονοτική ΣΑ είναι πιο βαριά στα HLA-B27 (+) άτομα (Fisher et al, 2004).

36 Η επίδραση του HLA-B27 στην έκφραση των ΣΑ:
Στην Σκανδιναβία και αναφορικά με τη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα παρατηρήθηκε αργότερη έναρξη νόσου και ευρήματα σε πιο πολλές αρθρώσεις στα HLA-B27 (+) άτομα. Στα πρώτα 3 χρόνια εμφάνισης της νόσου, το HLA-B27 σχετίσθηκε με ενθεσίτιδα στα αγόρια και φλεγμονώδες πόνο πλάτης και στα δύο φύλα (Berntson et al, 2008). Στην Ινδία και αναφορικά με τη νεανική ΣΑ παρατηρήθηκε πιο συχνά στα HLA-B27 (+) άτομα φλεγμονή του ουροποιητικού συστήματος, διάρροια και δυσκοιλιότητα (Sonkar et al, 2008). Επίσης στην Ινδία στα άτομα με σοβαρή αιμορροφιλία, το HLA-B27 είναι παράγοντας κινδύνου για χρόνια φλεγμονή του αρθρικού υμένα (Ghosh et al, 2003).

37 Sheehan NJ, 2010.

38 ? ? ? ? ? Μέγεθος πληθυσμού Εθνικότητα Πολυγονιδιακά νοσήματα
Ετερογενής φαινότυπος ? ?