Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

11.3. 11.3 Γενετικές Ποικιλομορφίες Στη Δράση Των Φαρμάκων.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "11.3. 11.3 Γενετικές Ποικιλομορφίες Στη Δράση Των Φαρμάκων."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 11.3

2 11.3 Γενετικές Ποικιλομορφίες Στη Δράση Των Φαρμάκων

3 Τα πλέον σημαντικά φαρμακα μελέτης •Τα πλέον σημαντικά φάρμακα που μας έχουν αποκαλύψει ότι υπάρχει γενετική ποικιλότητα στον ανθρώπινο πληθυσμό είναι: •το υπεροξείδιο του υδρογόνου •Το ισονιαζίδιο •Η ηλεκτρυλοχολίνη •Η πριμακίνη •Ορισμένα αντιπηκτικά φάρμακα •Ορισμένα αναισθητικά •Οι θειοπουρίνες •Η φενυλβουταζίνη •Η δεβρισοκίνη •Και η αλκοόλη •Στη συνέχεια θα αναφερθούν μόνο περιπτώσεις γενετικής ποικιλότητας

4 Ακαταλασία • Το 1946 ο Takahara, ένας Ιάπωνας ωτορινολαρυγγολόγος, είχε μια ασθενή έντεκα ετών που παρουσίαζε γαγγραινώδη βλάβη στο στόμα. •Ο προσβεβλημένος ιστός αφαιρέθηκε και στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε υπεροξείδιο του υδρογόνου για την αποστείρωση της πληγής. •Φυσιολογικά, το αίμα της πληγής με τη χρήση του φαρμάκου εμφανίζει ένα λαμπερό χρώμα και αφρίζει. Στην περίπτωση όμως αυτή το αίμα πήρε ένα καφετί χρώμα και δεν εμφάνιζε καθόλου φυσαλίδες. Θεωρήθηκε ότι τα ερυθροκύτταρα της ασθενούς είχαν πιθανόν έλλειψη του ενζύμου καταλάση, που διασπά το υπεροξείδιο του υδρογόνου σε νερό και οξυγόνο. Κατά συνέπεια, η έλλειψη του ενζύμου παρεμπόδιζε τη διάσπαση του υπεροξειδίου του υδρογόνου, δεν δημιουργούσε άφρισμα και η αιμοσφαιρίνη οξειδωνόταν σε μεθαιμοσφαιρίνη που έχει καφέ σκούρο χρώμα. Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότι πράγματι αυτό το περιστατικό οφειλόταν στην έλλειψη του ενζύμου καταλάση και το σύνδρομο ονομάστηκε ακαταλασία.

5 Ακαταλασία •Έρευνα στην οικογένεια της κοπέλας και σε άλλες οικογένειες έδειξε ότι η ακαταλασία οφείλεται σε ένα σπάνιο υπολειπόμενο γονίδιο. Μετρώντας την ενεργότητα της καταλάσης στο αίμα διάφορων ατόμων ενός πληθυσμού, προσδιορίστηκαν τρεις ομάδες: οι ομόζυγοι για το φυσιολογικό γονίδιο με φυσιολογικά επίπεδα του ενζύμου, οι ομόζυγοι για το γονίδιο της ακαταλασίας, οι οποίοι δεν εμφανίζουν το ένζυμο στο αίμα τους και οι ετερόζυγοι με ενδιάμεσα επίπεδα του ενζύμου. Το 50% των ατόμων με ακαταλασία εμφανίζουν στοματική σήψη, ενώ άλλοι δεν έχουν καθόλου συμπτώματα και είναι απολύτως υγιείς.

6 Απενεργοποίηση ισονοαζιδίου Ισονιαζίδιο

7 Απενεργοποίηση ισονοαζιδίου •Το ισονιαζίδιο είναι ένα πολύ σημαντικό φάρμακο, το οποίο χρησιμοποιείται στη θεραπεία της φυματίωσης, και ο μεταβολισμός του φαρμάκου αυτού έχει μελετηθεί διεξοδικά. •Το ισονιαζίδιο απορροφάται γρήγορα από το έντερο, οπότε αρχικά εμφανίζονται υψηλά επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα, τα οποία ελαττώνονται σταδιακά καθώς το φάρμακο μεταβολίζεται και απεκκρίνεται. •Όσον αφορά τον μεταβολισμό του ισονιαζιδίου, διακρίνονται δυο κατηγορίες ατόμων: εκείνοι οι οποίοι το μεταβολίζουν γρήγορα και εκείνοι οι οποίοι το μεταβολίζουν αργά. •Στους γρήγορα μεταβολίζοντες, τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα ελαττώνονται γρήγορα μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. •Στους αργά μεταβολίζοντες, τα επίπεδα στο αίμα παραμένουν υψηλά για μεγάλο χρονικό διάστημα.

8 Απενεργοποίηση ισονοαζιδίου •Μελέτες οικογενειών έδειξαν ότι οι αργά μεταβολίζοντες το ισονιαζίδιο είναι ομόζυγοι για ένα αυτοσωμικό υπολειπόμενο γονίδιο για το ένζυμο του ήπατος Ν-ακετιιλοτρανσφεράση. •Οι γρήγορα μεταβολίζοντες παράγουν το ένζυμο που μεταβολίζει το ισονιαζίδιο και αυτό το ένζυμο λείπει από τους αργά μεταβολίζοντες. •Στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη το 50% του πληθυσμού είναι αργά μεταβολίζοντες.

9 Απενεργοποίηση ισονοαζιδίου •Σε μερικά άτομα, το ισονιαζίδιο, προκαλεί τοξικά συμπτώματα, όπως πολυνευρίτιδα ή διαταραχή τύπου ερυθηματώδους λύκου. Φαίνεται ότι το ισονιαζίδιο παραμένει •σε υψηλότερα επίπεδα •για μεγαλύτερο χρόνο στους αργά μεταβολίζοντες, απ' ό,τι στους γρήγορα με τη χορήγηση ίσων δόσεων και κατά συνέπεια αναμένεται τα τοξικά συμπτώματα να είναι πιο συχνά σε τέτοια άτομα.

10 Απενεργοποίηση ισονοαζιδίου •Οι αργά μεταβολίζοντες διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν τοξικά συμπτώματα, όταν τους παρέχονται εκείνες οι δόσεις που είναι απαραίτητες για την ασφαλή θεραπεία των ατόμων που μεταβολίζουν γρήγορα το φάρμακο, ενώ οι τελευταίοι έχουν αυξημένο κίνδυνο καταστροφής του ήπατος λόγω του ισονιαζιδίου. •Όσον αφορά τη θεραπεία της φυματίωσης με το ισονιαζίδιο, φαίνεται ότι ο γρήγορος ή ο αργός μεταβολισμός του φαρμάκου δεν παίζει σημαντικό ρόλο.

11 Ευαισθησία στην ηλεκτρυλοχολίνη •Το κουράριο είναι ένα εκχύλισμα φυτού που παράγεται από τους Ινδιάνους της Νότιας Αμερικής εδώ και πολλά χρόνια. Προκαλεί μυϊκή παράλυση και οι Ινδιάνοι το χρησιμοποιούν στα βέλη τους για το κυνήγι. •Στην ιατρική το κουράριο έχει χρησιμοποιηθεί σε χειρουργικές επεμβάσεις λόγω της ιδιότητας του.

12 Ευαισθησία στην ηλεκτρυλοχολίνη •Η ηλεκτρυλοχολίνη είναι ένα άλλο φάρμακο που προκαλεί επίσης μυϊκή χαλάρωση, αλλά με διαφορετικό τρόπο από το κουράριο. Αυτό το φάρμακο εμφανίζει το πλεονέκτημα ότι η δράση του διαρκεί λίγο χρόνο. Με τη χορήγηση του φαρμάκου παραλύουν οι αναπνευστικοί και οι σκελετικοί μύες και για μικρό χρονικό διάστημα 2-3 λεπτών σταματάει η αναπνοή. Κατά τη διάρκεια της άπνοιας η αναπνοή υποστηρίζεται μηχανικά. •Βρέθηκε ότι 1 στα άτομα εμφανίζει αυξημένη περίοδο άπνοιας, που μπορεί να διαρκέσει μια ώρα ή και περισσότερο. •Σ' αυτά τα άτομα γίνεται μετάγγιση αίματος, διότι διαφορετικά θα πρέπει να υποστηρίζεται η αναπνοή τους μηχανικά μέχρις ότου σταματήσει η δράση του φαρμάκου.

13 Ευαισθησία στην ηλεκτρυλοχολίνη •Η ηλεκτρυλοχολίνη διασπάται στον οργανισμό από το ένζυμο ψευδοχολινεστεράση που υπάρχει στο πλάσμα. Σε ασθενείς που είναι πολύ ευαίσθητοι στην ηλεκτρυλοχολίνη, η ψευδοχολινεστεράση του αίματος δεν είναι φυσιολογική και δεν μπορεί να διασπάσει το φάρμακο με φυσιολογική ταχύτητα. Σε μερικές σπάνιες περιπτώσεις δεν υπάρχει καθόλου ένζυμο. Μελέτες σε οικογένειες έδειξαν ότι η ευαισθησία στην ηλεκτρυλοχολίνη κληρονομείται με ένα αυτοσωμικό υπολειπόμενο γονίδιο. •Πειραματικά αποτελέσματα αποδεικνύουν την ύπαρξη τουλάχιστον δύο μορφών ψευδοχολινεστεράσης.

14 Έλλειψη του ενζύμου G6PD •Επί πολλά χρόνια το κινίνο ήταν το φάρμακο, που χρησιμοποιούσαν κυρίως στη θεραπεία της ελονοσίας, αλλά παρόλο που ήταν πολύ αποτελεσματικό σε οξείες περιπτώσεις, δεν ήταν το ίδιο αποτελεσματικό στην παρεμπόδιση της υποτροπής. •Το 1926 χρησιμοποιήθηκε η πριμακίνη που αποδείχθηκε καλύτερη από το κινίνο στις υποτροπές. •Από τότε χρησιμοποιήθηκαν πολλές άλλες ουσίες με παρόμοια χημική δομή με την πριμακίνη.

15 Έλλειψη του ενζύμου G6PD •Βρέθηκαν όμως μερικά άτομα τα οποία εμφάνισαν ευαισθησία στην πριμακίνη. •Λίγες ημέρες μετά τη χρήση του φαρμάκου, ο ασθενής εμφανίζει πολύ σκούρα, σχεδόν μαύρα ούρα. •Πολύ σύντομα εμφανίζεται ίκτερος, •ο αριθμός των ερυθροκυττάρων και η ποσότητα αιμοσφαιρίνης ελαττώνονται και, τελικά, προκαλείται καταστροφή των ερυθροκυττάρων.

16 Τραγική ειρωνεία… •Για πρώτη φορά παρατηρήθηκε η φαρμακογενής αναιμία που προκαλεί η πριμακίνη στον πρώτο παγκόσμιο πόλεμο. •Εκεί βρέθηκε οτι ένας στους δέκα μαύρους έφεδρους είχαν ευαισθησία στο αντιελονοσιακό φάρμακο πριμακίνη. •Η ειρωνεία είναι ότι η ευαισθησία τους σε ένα αντι- ελονοσιακό φάρμακο οφείλεται σε μια μετάλλαξη που έχει επιλεγεί φυσικά ακριβώς για την προστατεύσει το μαύρο πληθυσμό από την ελονοσία. Έχει δηλαδή παρατηρηθεί πως οι ετερόζυγες γυναίκες παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στο παράσιτο της ελονοσίας.

17 Έλλειψη του ενζύμου G6PD •Μελέτες για τη διάρκεια ζωής των ευαίσθητων ερυθροκυττάρων στο φάρμακο πριμακίνη έδειξαν ότι το πρόβλημα ήταν ενδοκυτταρικό και ότι μεγαλύτερη ευαισθησία παρουσίαζαν τα γηραιότερα ερυθροκύτταρα. Συνήθως καταστρέφονται τα ερυθροκύτταρα ηλικίας άνω των εξήντα ημερών (μέση διάρκεια ζωής ερυθροκυττάρων: 120 ημέρες). Μόλις καταστραφούν αυτά τα ερυθροκύτταρα, η αιμόλυση σταματά, ενώ το φάρμακο είναι δυνατόν να εξακολουθήσει να χορηγείται. Ο ασθενής συνήθως αναρρώνει ύστερα από ένα τέτοιο αιμολυτικό επεισόδιο, αλλά καμιά φορά η καταστροφή των ερυθροκυττάρων είναι τόσο μεγάλη που καταλήγει να γίνει θανατηφόρα. •Η αιτιολογία της ευαισθησίας στην πριμακίνη βρέθηκε το 1956 από τον Garson ότι οφείλεται στην έλλειψη του ενζύμου αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης (glucose-6-phospate dehydrogenase, G6PD) στα ερυθροκύτταρα.

18 Ποικιλομορφίες στις μεταλλάξεις της G6PD •Άτομα τα οποία έχουν έλλειψη του ενζύμου είναι ευαίσθητα όχι μόνο στην πριμακίνη, αλλά και σε άλλες ουσίες, όπως η φαινακετίνη, το αντιβιοτικό Furadantin, ορισμένες σουλφοναμίδες και ίσως το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, (ασπιρίνη). Η κατά λάθος κατάποση ναφθαλίνης μπορεί να οδηγήσει σε αιμολυτική κρίση στα ευαίσθητα άτομα. Επίσης, έλλειψη του ενζύμου G6PD βρέθηκε σε άτομα, τα οποία εμφανίζουν αιμολυτική κρίση ύστερα από κατανάλωση κουκιών (φαβισμός). •Γενικά εμφάνιση αναιμίας προκαλείται σε άτομα με ελαττωματικό ένζυμο G6PD όταν αυτά βρεθούν σε συνθήκες οξειδωτικού stress.(βλ.Εικόνα)

19 Ποικιλομορφίες στις μεταλλάξεις της G6PD •Στην πραγματικότητα, ο κύριος ιατρικός κίνδυνος από την έλλειψη του ενζύμου G6PD είναι ο φαβισμός και ο νεογνικός ίκτερος.

20

21 Ποικιλομορφίες στις μεταλλάξεις της G6PD •Η εμφάνιση της αιμόλυσης με τη χρήση φαρμάκων δεν είναι πολύ συχνή. •Μελέτες οικογενειών έδειξαν ότι οι άνδρες προσβάλλονται συχνότερα από ό,τι οι γυναίκες από αιμολυτικά επεισόδια τέτοιου τύπου. •Ποσοτική μέτρηση διενεργείται με τη χρήση της δοκιμασίας σταθερότητας γλουταθειόνης (GSΗ). • Σ' αυτή γίνεται μέτρηση της GSΗ πριν και μετά την επώαση ερυθροκυττάρων με κάποιο από τα φάρμακα που προκαλούν αιμόλυση. Τα θηλυκά άτομα εμφανίζουν χαμηλότερες τιμές GSΗ από τα αρσενικά. Αυτή η διαφορά αρσενικών και θηλυκών ατόμων υποδηλώνει Χ-φυλοσύνδετο τύπο κληρονομικότητας, όπως επιβεβαιώθηκε και από μελέτες οικογενειών. •Απευθείας μέτρηση του ενζύμου, G6PD έδειξε την ίδια κατανομή όπου οι τιμές των ετερόζυγων ατόμων βρέθηκαν μεταξύ φυσιολογικών και ανώμαλων ομόζυγων ενώ υπήρχε επικάλυψη με τα φυσιολογικά άτομα.

22

23 Ποικιλομορφίες στις μεταλλάξεις της G6PD •Βρέθηκε επίσης ετερογένεια όσον αφορά τη βαρύτητα της ασθένειας G6PD μεταξύ Αφρικανών και μεσογειακών ετερόζυγων ατόμων. Η ανεπάρκεια G6PD είναι συνήθης και προσβάλλει περίπου 400 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο. Εμφανίζεται με μεγάλη συχνότητα σε αφρικανικούς, μεσογειακούς και ασιατικούς πληθυσμούς, στους οποίους η ελονοσία εμφανιζόταν με μεγάλη συχνότητα.

24 Ποικιλομορφίες στις μεταλλάξεις της G6PD •Χαρακτηριστικό της ελαττωματικής G6PD είναι η τεράστια ποικιλία μεταλλαξεων που ανιχνεύονται στον πληθυσμό. (Πάνω από 300)

25 Ποικιλομορφίες στις μεταλλάξεις της G6PD •α. Ποικιλομορφίες με αυξημένη ενζυμική ενεργότητα. Μόνο δύο τέτοιες ποικιλομορφίες έχουν βρεθεί: G6PD Hectoen και G6PD Hartford. •β. Ποικιλομορφίες με σχεδόν φυσιολογική ενεργότητα. Μια από αυτές είναι η ποικιλομορφία Α- και βρέθηκε στο 20% του αρσενικού πληθυσμού της Αφρικής. •γ. Ποικιλομορφίες με ελαφρώς μειωμένες ενεργότατες. Η μείωση ποικίλλει σε αυτές. Δεν παρατηρείται ευαισθησία στην κατανάλωση κουκιών, ενώ μπορεί να εμφανιστεί ευαισθησία σε φάρμακα. •δ. Ποικιλομορφίες με σοβαρή έλλειψη ενζυμικής ενεργότητας και ήπια αιμόλυση. Εδώ ανήκει η ποικιλομορφία των μεσογειακών λαών. •ε. Ποικιλομορφίες με σοβαρή έλλειψη ενζυμικής ενεργότητας και χρόνια αιμόλυση που προκαλείται ακόμα και χωρίς να γίνει έκθεση σε οξειδωτικούς παράγοντα. Αυτές οι ποικιλομορφίες οδηγούν σε μη σφαιροκύτταρική αιμολυτική αναιμία.

26 Κακοήθης υπερπυρεξία •Βρέθηκε πρόσφατα, ότι το φαινόμενο της κακοήθους υπερπυρεξίας, μια σπάνια επιπλοκή κατά τη διάρκεια της νάρκωσης οφείλεται σε γενετικούς παράγοντες. Τα ευαίσθητα άτομα αναπτύσσουν υπερθερμία με θερμοκρασία γύρω στούς 42.3° C ενώ συχνά εμφανίζουν μυϊκή ακαμψία, όταν χρησιμοποιείται ως αναισθητικό αλοθένη και ηλεκτρυλοχολίνη. Εάν δεν διαγνωστεί γρήγορα, ο ασθενής μπορεί να πεθάνει, η διαταραχή δε κληρονομείται με ένα αυτοσωμικό γονίδιο με συχνότητα περίπου 1 στις άτομα.

27 •Τα άτομα τα οποία είναι γενετικά προδιατεθειμένα και εμφανίζουν κακοήθη υπερπυρεξία, έχουν αυξημένο επίπεδο κινάσης της κρεατίνης του ορού με τη μέτρηση της οποίας γίνεται η διάγνωση. Μια ακριβέστερη όμως μέθοδος προσδιορισμού είναι εκείνη με την οποία διαπιστώνεται η αυξημένη ευαισθησία στις ουσίες αλοθένη, ηλεκτρυλοχολίνη και καφεΐνη σε βιοψίες μυών in vitro. Βρέθηκε ότι τα άτομα αυτά παρουσιάζουν ελαττωμένη πρόσληψη και ενσωμάτωση ιόντων ασβεστίου στο σαρκοπλασματικό δίκτυο. Εάν εκδηλωθεί υπερπυρεξία, πρέπει να χορηγηθεί ενδοφλεβίως προκαΐνη ή νταντρολένη. •Πρόσφατα αναγνωρίστηκαν πολυμορφικοί σηματοδότες του DΝΑ και πιθανόν να αναπτυχθούν στο μέλλον κατάλληλες διαγνωστικές μέθοδοι για τα μέλη οικογενειών που βρίσκονται σε κίνδυνο

28 Μεταβολισμός θειοπουρίνης •Μια ομάδα ουσιών, οι οποίες είναι γνωστές ως θειοπουρίνες και περιλαμβάνουν την 6- μερκαπτοπουρίνη, την 6-θειογουανίνη και την αζαθειοπρίνη, χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία ασθενών που εμφανίζουν νεοπλασία, καθώς και σε ασθενείς που έχουν υποστεί μεταμόσχευση για την πρόληψη απόρριψης του μοσχεύματος. Είναι πολύ δραστικά φάρμακα, αλλά δυστυχώς εμφανίζουν σοβαρές παρενέργειες, όπως λευκοπενία και καταστροφή του ήπατος.

29 Μεταβολισμός θειοπουρίνης •Δεν υπάρχει τρόπος να προβλέψουμε ποια άτομα θα εμφανίσουν παρενέργειες ή κατά πόσο θα ανταποκριθεί το φάρμακο στη θεραπεία σε κάθε ασθενή, επειδή η απάντηση στο φάρμακο ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό. Ένα σημαντικό βήμα στο μεταβολισμό αυτών των φαρμάκων είναι η διαδικασία μεθυλίωσης που καταλύεται από το ένζυμο μεθυλοτρανσφεράση της θειοπουρίνης.

30 Μεταβολισμός θειοπουρίνης •Διαπιστώθηκε ότι η ενεργότητα του ενζύμου στα ερυθροκύτταρα είναι πολυμορφική, όπου 0.3% του πληθυσμού εμφανίζει ελάχιστη ενεργότητα και ίσως να είναι αυτά τα άτομα που δεν ανταποκρίνονται καλά στη δράση του φαρμάκου ή εμφανίζουν παρενέργειες. Άτομα που εμφανίζουν μεγάλη ενεργότητα του ενζύμου ίσως θεραπεύονται καλύτερα.

31 Μεταβολισμός της φαινυλοβουταζόνης •Το φάρμακο αυτό χρησιμοποιείται στη θεραπεία σοβαρών μορφών αρθρίτιδας. Ο μεταβολισμός αυτού του φαρμάκου διαφέρει από τα προηγούμενα παραδείγματα, επειδή υπόκειται σε πολυγονιδιακό έλεγχο. Ατομα τα οποία μεταβολίζουν αργά το φάρμακο, πιθανόν να εμφανίζουν διάφορες παρενέργειες, όπως είναι η υποπλαστική αναιμία.

32 Μεταβολισμός της δεμπρισοκίνης •Η δεμπρισοκίνη είναι ένα φάρμακο το οποίο χρησιμοποιείται στη θεραπεία της υπέρτασης. Μελέτες έχουν προσδιορίσει μια διωνυμική κατανομή του πληθυσμού όσον αφορά τη δράση του φαρμάκου. Περίπου το 5%-10% των Βρετανών μεταβολίζουν το φάρμακο πολύ λίγο και βρέθηκε ότι τα άτομα αυτά είναι ομόζυγα για ένα υπολειπόμενο γονίδιο. Τέτοια άτομα αντιδρούν σε μεγάλο βαθμό μετά τη χορήγηση του φαρμάκου και εμφανίζουν υπόταση κατά τη θεραπεία. •Μερικά απ' αυτά έχουν προδιάθεση για παρκινσονισμό και καρκινογένεση. Για το λόγο αυτό συνιστάται να γίνεται διάγνωση των ατόμων που δεν μεταβολίζουν σωστά το φάρμακο με τις τεχνικές του ανασυνδυασμένου DΝΑ.

33 Μεταβολισμός της δεμπρισοκίνης •Πρόσφατα αποτέλεσμα έδειξαν ότι υπάρχουν τουλάχιστον τέσσερις μεταλλάξεις που δημιουργούν το φαινότυπο των ατόμων που δεν μεταβολίζουν κανονικά τη δεμπρισοκίνη. Είναι ενδιαφέρον ότι όλες αυτές οι μεταλλάξεις δεν βρίσκονται στα εξώνια του υπεύθυνου γονιδίου αλλά στα εσώνια, και δημιουργούν mRNA το οποίο προέρχεται από ελαττωματικό μάτισμα.

34 Μεταβολισμός της αλκοόλης •Η μελέτη της αλκοόλης, παρόλο που μερικοί επιστήμονες δεν την κατατάσσουν στα φάρμακα, είναι σημαντική λόγω του ότι η κατανάλωση της έχει σοβαρές επιπτώσεις στον άνθρωπο. •Ο αλκοολισμός σχετίζεται με την ποσότητα που καταναλώνεται, καθώς και με τις διαιτητικές συνήθειες, αλλά και με διάφορους οικονομικούς και κοινωνικούς παράγοντες. Παρ' όλα αυτά υπάρχουν ενδείξεις που υποστηρίζουν ότι στην εκδήλωση του αλκοολισμού συμπεριλαμβάνονται και γενετικοί παράγοντες. Μερικές απ' αυτές τις ενδείξεις προέρχονται από μελέτες διδύμων, καθώς και από μελέτες οικογενειών όπου οι απόγονοι αλκοολικών είναι σε υψηλό ποσοστό και οι ίδιοι αλκοολικοί, παρόλο που στη συγκεκριμένη περίπτωση μπορεί να ευθύνονται και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Επίσης, οι προφανείς διαφορές στη συχνότητα του αλκοολισμού ανάμεσα σε διάφορες φυλές, όπως η υψηλή συχνότητα που παρατηρείται στους Εσκιμώους και σε ορισμένους Ινδιάνους της Αμερικής, οφείλονται κυρίως σε κοινωνικούς παράγοντες.

35 Μεταβολισμός της αλκοόλης •Ίσως η πιο ισχυρή ένδειξη, η οποία ενισχύει το ρόλο των γενετικών παραγόντων στον αλκοολισμό, προέρχεται από μια μελέτη των ποικιλομορφιών των ενζύμων του μεταβολισμού της αλκοόλης στους αλκοολικούς και στους συγγενείς τους. Η αλκοόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ από την αλκοολική αφυδρογονάση (ΑDΗ) σε ακεταλδεΰδη και διασπάται περαιτέρω από την αλδεϋδική αφυδρογονάση (ΑLDΗ). Η ΑDΗ του ήπατος ελέγχεται από τρία γονίδια, αλλά μόνο ένα από αυτά, το ΑDΗ2, είναι ενεργό στην ενήλικη ζωή, ενώ βρέθηκε ένα άτυπο γονίδιο ΑDΗ, το οποίο εμφανίζει υψηλότερη ενζυμική ενεργότητα από το φυσιολογικό αλληλόμορφο ΑDΗ. Το άτυπο αυτό αλληλόμορφο οδηγεί σε αυξημένη ποσότητα ακεταλδεΰδης και σε πιο δυσάρεστα συμπτώματα μετά την κατανάλωση αλκοόλης. Η συχνότητα του ΑDΗ είναι μεγαλύτερη στους ανατολικούς λαούς, οι οποίοι έχουν μεγαλύτερη δυσανεξία στην αλκοόλη και στους οποίους η συχνότητα αλκοολικών είναι χαμηλότερη από ό,τι στους Ευρωπαίους.

36 Εξεληκτική προέλευση της ποικιλότητας ανταπόκρισης στα φάρμακα •Εύλογα τίθεται το ερώτημα για το ποια είναι η εξελικτική σημασία της ποικιλότητας που εμφανίζεται στην απάντηση του οργανισμού σε ορισμένα φάρμακα. Ο άνθρωπος εκτίθεται σε αυτά τα φάρμακα μερικές δεκαετίες, δεν υπάρχει όμως αμφιβολία ότι οι μεταλλάξεις των γονιδίων που προσδίδουν ανώμαλη απάντηση σ' αυτά τα φάρμακα δημιουργήθηκαν πολλές χιλιάδες χρόνια πριν. Στην περίπτωση της ανεπάρκειας στην G6PD υπάρχουν ενδείξεις οι οποίας υποστηρίζουν ότι αυτή η ανεπάρκεια προσδίδει ανθεκτικότητα σε μια μορφή ελονοσίας. Όσον αφορά όμως άλλες περιπτώσεις γενετικών ποικιλομορφιών ενζύμων που δημιουργούν διαφορετική απάντηση σε φάρμακα, λίγα πράγματα είναι γνωστά σχετικά με τη σχέση τους με τη φυσική επιλογή.

37 Εξεληκτική προέλευση της ποικιλότητας ανταπόκρισης στα φάρμακα •Είναι γνωστό ότι εκχυλίσματα πατάτας, φύλλων καπνού, καθώς και φυλλώματος και ρίζας ντομάτας παρεμποδίζουν τη δράση της ψευδοχολινεστεράσης του πλάσματος. Μια μετάλλαξη μπορεί να δημιουργήσει μια ποικιλομορφία ενζύμου περισσότερο ενεργή σε ορισμένες τροφές που κάποτε, στο παρελθόν, υπήρχαν σε μεγάλες ποσότητες. Είναι δηλαδή πιθανόν στο παρελθόν τέτοιες μεταβολικές ποικιλότητες να προσέδιδαν ένα εκλεκτικό πλεονέκτημα στην κατανάλωση ορισμένων τροφών. Μια άλλη πιθανότητα είναι ότι οι μεταλλαγμένες ποικιλότητες προσέδιδαν αντοχή σε μολυσματικές ασθένειες. Σήμερα όμως έχουμε πολύ λίγες ενδείξεις για να βγάλουμε κάποιο συμπέρασμα.

38 Εξεληκτική προέλευση της ποικιλότητας ανταπόκρισης στα φάρμακα •Μερικά στελέχη κουνελιών είναι γνωστό ότι μεταβολίζουν το ισονιαζίδιο γρήγορα, ενώ άλλα πιο αργά, ενώ υπάρχουν και άλλα παραδείγματα σε ζώα, όπου εμφανίζουν γενετικά καθορισμένες ποικιλότητες όσον αφορά την απάντηση του οργανισμού τους σε ορισμένα φάρμακα. Οι παρατηρήσεις σ' αυτά τα ζώα κάτω από ειδικές συνθήκες μπορεί να φωτίσουν το θέμα, προς το παρόν όμως δεν υπάρχουν πολλά στοιχεία, όπως δεν υπάρχουν και για τις ποικιλομορφίες που εμφανίζονται σ' ορισμένες εθνότητες


Κατέβασμα ppt "11.3. 11.3 Γενετικές Ποικιλομορφίες Στη Δράση Των Φαρμάκων."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google