Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

ΥΠΟΧΡΩΜΕΣ – ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ Δρ Αθανασία Ν. Αγοράστη Ιατρός Βιοπαθολόγος, Διευθύντρια Αιματολογικό Εργαστήριο Γενικό Νοσοκομείο Ξάνθης Θεσσαλονίκη,

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "ΥΠΟΧΡΩΜΕΣ – ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ Δρ Αθανασία Ν. Αγοράστη Ιατρός Βιοπαθολόγος, Διευθύντρια Αιματολογικό Εργαστήριο Γενικό Νοσοκομείο Ξάνθης Θεσσαλονίκη,"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΥΠΟΧΡΩΜΕΣ – ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ Δρ Αθανασία Ν. Αγοράστη Ιατρός Βιοπαθολόγος, Διευθύντρια Αιματολογικό Εργαστήριο Γενικό Νοσοκομείο Ξάνθης Θεσσαλονίκη, 16 Μα ΐ ου 2012

2 ΥΠΟΧΡΩΜΕΣ – ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ MCH = mean corpuscular haemoglobin (μέση ποσότητα αιμοσφαιρίνης ανά ερυθροκύτταρο) MCV = mean corpuscular volume (μέσος όγκος ερυθροκυττάρων) MCH < 27 pgMCV < 80 fl

3 ΥΠΟΧΡΩΜΕΣ – ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ  Συνιστούν μία ετερογενή ομάδα νοσημάτων επίκτητων & κληρονομικών  Είναι η πιο συχνή μορφή αναιμίας σε παιδιά & εφήβους  Στα παιδιά τα συχνότερα αίτια υπόχρωμης – μικροκυτταρικής αναιμίας είναι η σιδηροπενική αναιμία λόγω κακής διατροφής & η ετερόζυγος β-μεσογειακή αναιμία  Στους ενήλικες τα συχνότερα αίτια υπόχρωμης – μικροκυτταρικής αναιμίας είναι η σιδηροπενική αναιμία λόγω απώλειας αίματος & η αναιμία χρονίας νόσου Mariane de Montalembert & Adlette C. Inati, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

4 Διαφορική διάγνωση μικροκυτταρικής αναιμίας  Σύνθεση της αίμης  Πορφυρίες → Ερυθροποιητική πορφυρία  Σιδηροβλαστικές αναιμίες → X-linked → X-linked με αταξία → Σωματικός υπολειπόμενος χαρακτήρας: έλλειψη glutaredoxin 5 (GLRX5) ή Gly transporter  Δηλητηρίαση από μόλυβδο Photis Beris & Achille Iolascon, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders. Τροποποιημένο.

5 Διαφορική διάγνωση μικροκυτταρικής αναιμίας  Σύνθεση αλυσίδων  Θαλασσαιμίες  Ορισμένες αιμοσφαιρινοπάθειες (C, Ε, Lepore, O-Arab, …..) Photis Beris & Achille Iolascon, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

6 Διαφορική διάγνωση μικροκυτταρικής αναιμίας  Μεταβολισμός του σιδήρου  Επίκτητα αίτια σιδηροπενίας → Αυξημένες ανάγκες → Απώλεια αίματος → Μειωμένη πρόσληψη (κακή διατροφή) → Δυσαπορρόφηση σιδήρου  Συγγενείς διαταραχές του μεταβολισμού → Συγγενής υποτρανσφερριναιμία → Ασερουλοπλασμιναιμία → Divalent metal transporter 1 (DMT1) νόσος → Έλλειψη Matriptase-2 (IRIDA) → Νόσος φερροπορτίνης Photis Beris & Achille Iolascon, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

7 Η ομοιόσταση του σιδήρου (Fe) Α: απορρόφηση του Fe Β: ανακύκλωση του Fe Γ: αποθήκευση του Fe Δ: τόπος χρήσης του Fe 2400 mg 1000 mg3- 4mg 20 mg Photis Beris & Achille Iolascon. The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders. Τροποποιημένο. Andrews NC. Blood. 2008;112:

8 Απορρόφηση του σιδήρου από το δωδεκαδάκτυλο Fe 3+ Fe 2 + αυλός πλάγιο-βασική Fe 2+ DcytB ηφαιστίνη DMT1 φερροπορτίνη Tf Fe 3+ Fe + αίμη-οξυγενάση Fe 2+ εψιδίνη - HCP-1 αίμη G. Weiss, MD Hentze MW, et al. Cell. 2010;142: εντερικό κύτταρο (Heme carrier protein 1) (Duodenal cytochrome b reductase) (Divalent metal transporter 1)

9 Η ομοιόσταση του σιδήρου (Fe) Α: απορρόφηση του Fe Β: ανακύκλωση του Fe Γ: αποθήκευση του Fe Δ: τόπος χρήσης του Fe 2400 mg 1000 mg3- 4mg 20 mg Photis Beris & Achille Iolascon. The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders. Τροποποιημένο. Andrews NC. Blood. 2008;112:

10 Η πρόσληψη του σιδήρου από τα κύτταρα ALAS2 Ferrochelatase μιτοχόνδριο mitoferrin Σύνθεση της αίμης & των Fe/S clusters TfR1 = transferrin receptor 1, DMT1 = divalent metal transporter 1, ALAS2 = συνθετάση του αμινολεβουλινικού οξέος Hentze et al., Cell 2010;142:24-38 / Iolascon et al., Haematologica 2009;94:

11 Οι μεταβολικές λειτουργίες του σιδήρου  Αιμοσφαιρίνη  Μυοσφαιρίνη Λαμβάνει μέρος σε πολλές διεργασίες, λόγω της δυνατότητάς του να δέχεται και να προσφέρει ηλεκτρόνια. Μετέχει ως συμπαράγων στη δράση πολλών ενζύμων:  Κυτόχρωμα a, b,c (οξειδωτική δράση)  Κυτόχρωμα P450 (μεταβολισμός φαρμάκων)  Καταλάση, υπεροξειδάση  NAD dehydrogenase  Succinate dehydrogenase  Xanthine oxidase  Ribonucleotide reductase Hershko et al., EHA 2007;1:1-8

12 Η ομοιόσταση του σιδήρου (Fe) Α: απορρόφηση του Fe Β: ανακύκλωση του Fe Γ: αποθήκευση του Fe Δ: τόπος χρήσης του Fe 2400 mg 1000 mg3- 4mg 20 mg Photis Beris & Achille Iolascon. The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders. Τροποποιημένο. Andrews NC. Blood. 2008;112: σερουλοπλασμίνη

13 Μηχανισμοί της ομοιόστασης του σιδήρου  Ενδοκυτταρικός  Κυριαρχείται από την αλληλεπίδραση Iron Regulatory Elements / Iron Regulatory Proteins  Εξωκυτταρικός  Κυριαρχείται από την αλληλεπίδραση hepcidin / ferroportin  Ο ενδοκυτταρικός και εξωκυτταρικός μηχανισμός μπορεί να συνεργάζονται Hentze et al., Cell 2010;142:24-38

14 Ενδοκυτταρικός μηχανισμός ομοιόστασης του σιδήρου Έλλειψη σιδήρουΕπάρκεια σιδήρου Hentze et al., Cell 2010;142:24-38

15 ΣπλήναςΉπαρ Δωδεκαδάκτυλο Εψιδίνη Fpn Πλάσμα Fe-Tf Πώς η εψιδίνη ρυθμίζει το σίδηρο Μυελός των οστών και άλλα σημεία χρήσης του Fe Fpn, φερροπορτίνη Nemeth E, et al. Science. 2004;306: Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD. / Ganz T. & Hershko C. ESH 2008 Η εψιδίνη είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της απορρόφησης του σιδήρου, της ανακύκλωσης και της απελευθέρωσής του από τις αποθήκες

16 Μηχανισμοί που ρυθμίζουν την παραγωγή εψιδίνης  Η ρύθμιση γίνεται σε μεταγραφικό επίπεδο, από ένα σύνολο πρωτεϊνών που εκφράζονται στα ηπατοκύτταρα.  Μέσω του σιδήρου • Αυξάνει μέσω του αυξημένου κορεσμού τρανσφερρίνης • Ελαττώνεται μέσω των χαμηλών επιπέδων σιδήρου στο πλάσμα  Μέσω της ερυθροποίησης • Καταστολή της έκφρασης της εψιδίνης από τον GDF15 (growth differentiation factor 15) και την TWSG1 (twisted gastrulation protein 1)  Μέσω της φλεγμονής • Ανεξάρτητα από τους ανωτέρω μηχανισμούς • Πυροδοτείται από την IL-6 και άλλες κυτοκίνες  Μέσω της υποξίας • Καταστολή της έκφρασης της εψιδίνης από τον HIF (hypoxia inducible factor)

17 Ρύθμιση της εψιδίνης μέσω του σιδήρου 1 Η ελάττωση του σιδήρου στον οργανισμό προκαλεί μείωση της σύνθεσης της εψιδίνης στο ήπαρ 3 Αυξάνει η απορρόφηση του σιδήρου από το δωδεκαδάκτυλο 4 Ο σπληνικός σίδηρος απελευθερώνεται στην κυκλοφορία 5 Η συγκέντρωση του σιδήρου στο πλάσμα αυξάνει με αποτέλεσμα την αποκατάσταση της ισορροπίας Η έλλειψη της εψιδίνης στοχεύει στο δωδεκαδάκτυλο και στο σπλήνα2 Έλλειψη σιδήρου εψιδίνη σίδηρος Ganz T, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006;290:G199-G203. / Brissot P. ESH

18 Ρύθμιση της μεταγραφής της εψιδίνης μέσω των επιπέδων του σιδήρου ¹'²'³ BMP6 BMPR SMADs HJV TfR2TfR1 HFE Tf Sat Πλάσμα Ηπατοκύτταρο Πυρήνας Μεμβράνη Κυτταρόπλασμα MAPK/ERK BMP, bone morphogenic protein; BMPR, bone morphogenic protein receptor; ERK, extracellular signal regulated kinase; HJV, haemojuvelin; MAPK, mitogen activated protein kinase; TF sat, transferrin saturation; TfR1, transferrin receptor 1; TfR2, transferrin receptor Piperno A, et al. World J Gastroenterol. 2009;15: Lee PL, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4: Calzolari A, et al. J Cell Sci. 2006;119: Graphic courtesy of Dr. P. Brissot, ESH 2009 Hepcidin-mRNA

19 Ερμηνεία των εργαστηριακών ευρημάτων επί έλλειψης σιδήρου MCV MCH sTfR Φερριτίνη κορεσμός Tf TIBC Επάρκεια σιδήρουΈλλειψη σιδήρου Hentze et al., Cell 2010;142:24-38 Tf = τρανσφερρίνη, TIBC = total iron binding capacity, sTfR = soluble transferrin receptor

20 Διαφορική διάγνωση μικροκυτταρικής αναιμίας  Σύνθεση της αίμης  Πορφυρίες → Ερυθροποιητική πορφυρία  Σιδηροβλαστικές αναιμίες → X-linked → X-linked με αταξία → Σωματικός υπολειπόμενος χαρακτήρας: έλλειψη glutaredoxin 5 (GLRX5) ή Gly transporter  Δηλητηρίαση από μόλυβδο Photis Beris & Achille Iolascon, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders. Τροποποιημένο.

21 Πορφυρίες  Οι πορφυρίες είναι μία ετερογενής ομάδα νοσημάτων που προκαλούνται από τη μερική έλλειψη κάποιου ενζύμου της οδού βιοσύνθεσης της αίμης, με εξαίρεση τη μετάλλαξη του ενζύμου ALAS2 (ALA synthetase) που προκαλεί σιδηροβλαστική αναιμία.

22 Πορφυρίες: ερυθροποιητική πρωτοπορφυρία  Erythropoeitc protoporphyria (EPP): οφείλεται ελαττωμένη δραστικότητα του ενζύμου σιδηροχηλατάση (ferrochelatase).  Η σιδηροχηλατάση είναι το τελευταίο ένζυμο στη σύνθεση της αίμης και καταλύει την είσοδο του σιδήρου στην πρωτοπορφυρίνη ΙΧ (PPIX) για να σχηματισθεί η αίμη.  Το 20 – 60% των ασθενών εμφανίζουν μικροκυτταρική αναιμία.

23 Πορφυρίες: συγγενής ερυθροποιητική πορφυρία  Πρόσφατα περιγράφηκε σε αγόρι 3 ετών, μία νόσος με φαινότυπο όμοιο με τη συγγενή ερυθροποιητική πορφυρία (CEP, μετάλλαξη της Uroporphyrinogen III synthase), αλλά οφειλόμενη σε μετάλλαξη της GATA binding protein 1 (GATA-1, X-linked erythroid-specific transcription factor).  Η αναιμία ομοιάζει με ενδιάμεση θαλασσαιμία.  Η αιμοσφαιρίνη F είναι πολύ αυξημένη και παρουσιάζεται ήπια θρομβοπενία. Philips et al., Blood 2007;109:

24 Διαφορική διάγνωση μικροκυτταρικής αναιμίας  Σύνθεση της αίμης  Πορφυρίες → Ερυθροποιητική πορφυρία  Σιδηροβλαστικές αναιμίες → X-linked → X-linked με αταξία → Σωματικός υπολειπόμενος χαρακτήρας: έλλειψη glutaredoxin 5 (GLRX5) ή Gly transporter  Δηλητηρίαση από μόλυβδο Photis Beris & Achille Iolascon, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders. Τροποποιημένο.

25 Σιδηροβλαστικές αναιμίες.  Αποτελούν μία ετερογενή ομάδα παθήσεων με δύο βασικά χαρακτηριστικά: 1. την ελλιπή βιοσύνθεση της αίμης 2. τη συσσώρευση του σιδήρου στα μιτοχόνδρια των ερυθροβλαστών, που τους προσδίδει τη χαρακτηριστική εικόνα των «δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών» 3. στο περιφερικό αίμα παρατηρείται «δίμορφος ερυθροκυτταρικός πληθυσμός» Πολυχρονοπούλου – Ανδρουλακάκη, Ημερίδα ΕΑΕ, 2007 Εικόνα μυελού των οστών του Dr. C. Brouzes. Σπάνιες παθήσεις. Η επίπτωση της X-linked είναι 1 – 9 /

26 Βιολογικά χαρακτηριστικά κληρονομικών μικροκυτταρώσεων: πορφυρία, σιδηροβλαστικές αναιμίες EPPXLSAXLSA-AΈλλειψη GLRX5 ΈλλειψηΈνζυμο Ferrochelatase Ένζυμο ALAS2ABCB7Ένζυμο Glutaredoxin 5 ΔράσηΕνσωμάτωση του Fe στην PPIX Σύνθεση ALA gly / succinyl CoA Μεταφέρει τα Fe/S clusters στο κυτταρόπλασμα Μετέχει στο σχηματισμό των Fe/S clusters MCV (fl) Σίδηρος+Κ.φ. ή + Κ.φ. Κορεσμός Tf++++ sTfR++++ Δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες όχι Σίδηρος ήπατος+++ ΧαρακτηριστικάΦωτοευαισθησία, οξεία ηπατική ανεπάρκεια Υπερφόρτωση σιδήρου Κυρίως στελεχιαία & νωτιαοπαρεγκεφαλιδική αταξία, υποπλασία παρεγκεφαλίδας Ηπατοσπληνομεγαλία, υπερφόρτωση σιδήρου ΘεραπείαΒ-καροτένιοΒιταμίνη Β6 Χηλικοί παράγοντες EPP = Erythropoeitc protoporphyria, PPIX = πρωτοπορφυρίνη ΙΧ, XLSA = X-linked, ALAS2 = 5-aminolevulinate synthase, XLSA-A = X-linked με αταξία, ABCB7 = adenosine triphosphate-binding cassette protein. Iolascon et al., Haematologica 2009;94:

27 Μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί την Glutaredoxin 5. Διεθνώς περιγράφεται ένας ασθενής. Περιγραφή περιστατικού (2007) Άνδρας ετών 44 Hb 8.86mg/dL, MCV 59fl, SatTf% 52, Ferritin 1100 mg/L BM: υπερπλασία της ερυθράς σειράς 28% δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες Ο ασθενής ήταν ομοζυγώτης σε μετάλλαξη του γονιδίου της glutaredoxin (GLRX5) με αποτέλεσμα μειωμένη δραστικότητα του ενζύμου. Η GLRX5 έχει ουσιαστικό ρόλο στη σύνθεση των Fe/S clusters. DFO = desferrioxamine; hb = haemoglobin; MCV = mean corpuscular volume; SatTf = κορεσμός τρανσφερρίνης; BM = bone marrow; Fe/S = iron-sulfur. Camaschella C, et al. Blood. 2007;110: / Photis Beris, Curriculum of Iron Metabolism & Related Disorders Κύτταρο Κύτταρο της ερυθράς σειράς

28 Δηλητηρίαση με μόλυβδο  Επίκτητη σιδηροβλαστική αναιμία και επίκτητη πορφυρία  Ο μόλυβδος αναστέλλει τη δραστικότητα ορισμένων ενζύμων της οδού σύνθεσης της αίμης (αφυδρατάση του ALA, αποκαρβιξυλάση του UPG, σιδηροχηλατάση)  Παρατηρείται ήπιας έως μέσης βαρύτητας υπόχρωμη – μικροκυτταρική αναιμία, με έντονη βασεόφιλη στίξη και λίγες δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες στο μυελό των οστών Γεωργούλης Ι., Αιματολογία, 4 η έκδοση Επίχρισμα περιφερικού αίματος, Dr. C. Brouzes.

29 Διαφορική διάγνωση μικροκυτταρικής αναιμίας  Μεταβολισμός του σιδήρου  Επίκτητα αίτια σιδηροπενίας → Αυξημένες ανάγκες → Απώλεια αίματος → Μειωμένη πρόσληψη (κακή διατροφή) → Δυσαπορρόφηση σιδήρου  Συγγενείς διαταραχές του μεταβολισμού → Συγγενής υποτρανσφερριμαιμία → Ασερουλοπλασμιναιμία → Divalent metal transporter 1 (DMT1) νόσος → Έλλειψη Matriptase-2 (IRIDA) → Νόσος φερροπορτίνης Photis Beris & Achille Iolascon, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

30 Επίκτητα αίτια σιδηροπενίας •Αυξημένες ανάγκες •Απώλεια αίματος •Μειωμένη πρόσληψη •Δυσαπορρόφηση σιδήρου 1. παιδιά και έφηβοι 2. εγκυμοσύνη και θηλασμός  φυσιολογικά: έμμηνος ρήση  παθολογικά: χειρουργείο, τοκετός, αιματουρία, αιμόπτυση, παθήσεις του πεπτικού  αιμοδοσία  χορτοφαγία ή κακή διατροφή  σύνδρομα δυσαπορρόφησης (Sprue, νόσος Crohn)  μετά από χειρουργική επέμβαση στο στομάχι ή στο έντερο  αυτοάνοση ατροφική γαστρίτις  λοίμωξη από Helicobacter pylori  κοικλιοκάκη Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

31 Δυσαπορρόφηση του σιδήρου  Πρόσφατες μελέτες ασθενών που πάσχουν από ανεξήγητη ή ανθεκτική στην από του στόματος αγωγή με σίδηρο σιδηροπενική αναιμία, κατέδειξαν ότι:  το 20 – 27% των ασθενών πάσχει από αυτοάνοση ατροφική γαστρίτιδα (autoimmune atrophic gastritis)  το 50% παρουσιάζει στοιχεία για ενεργό λοίμωξη από το Helicobacter pylori  το 4 – 6% πάσχει από κοιλιοκάκη (celiac disease) Hershko et al., EHA 2007;1:1-8

32 Αυτοάνοση ατροφική γαστρίτιδα (autoimmune atrophic gastritis)  Η αυτοάνοση ατροφική γαστρίτιδα συνδέεται με χρόνια ιδιοπαθή σιδηροπενική αναιμία, χωρίς ευρήματα απώλειας αίματος από το γαστρεντερικό σύστημα.  Η έλλειψη της γαστρικής οξύτητας διαταράσσει την απορρόφηση του σιδήρου.  Σε νεαρές γυναίκες λόγω της εμμήνου ρύσεως, η σιδηροπενική αναιμία μπορεί να εμφανισθεί πολλά έτη πριν την εξάντληση των αποθηκών της βιταμίνης Β12.  Το Helicobacter pylori μπορεί να μετέχει στην παθογένεση της αυτοάνοσης ατροφικής γαστρίτιδας λόγω της αντιγονικής μίμισης και ανάπτυξης αντισωμάτων έναντι της H(+) K(+) – ATPase (πρωτε ΐ νης που είναι το πιο κοινό αυτοαντιγόνο στην κακοήθη αναιμία).  Διάγνωση: Αντιτοιχωματικά αντισώματα (anti-parietal Abs), γαστρίνη (gastrin) Hershko et al., EHA 2007;1:1-8 / Beris & Iolascon The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disordes

33 Λοίμωξη από το Helicobacter pylori  Κατά τα τελευταία έτη πολλές μελέτες εμπλέκουν τη λοίμωξη από το Helicobacter polyri ως αιτία για την εμφάνιση σιδηροπενικής αναιμίας ανθεκτικής στην από του στόματος αγωγής με σίδηρο.  Η διόρθωση της αναιμίας επιτυγχάνεται με τη θεραπεία εκρίζωσης του μικροβίου.  Πιθανοί μηχανισμοί:  αφανής αιμορραγία;  πρόσληψη και κατανάλωση του σιδήρου από το βακτήριο;  μεταβολή στη σύνθεση του γαστρικού υγρού; Παρατηρείται μεταβολή της οξύτητας του pH και της συγκέντρωσης του ασκορβικού οξέως (ascorbic acid). Είναι η πλέον πιθανή ερμηνεία.  Διάγνωση: έλεγχος για IgG αντισώματα και δοκιμασία εκπνοής ουρίας (urea breath test) Hershko et al., EHA 2007;1:1-8 / Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

34 Κοιλιοκάκη (celiac disease)  Η κοιλιοκάκη είναι μία κοινή μη αιμορραγική νόσος του γαστρεντερικού συστήματος που μπορεί να προκαλέσει ανθεκτική σιδηροπενική αναιμία.  Περίπου το 50% των ασθενών με υποκλινική μορφή κοιλιοκάκης αναπτύσσουν σιδηροπενική αναιμία.  Διάγνωση: αντισώματα έναντι του ενδομυίου (anti-endomysial antibodies) και αντισώματα έναντι της ιστικής τρανσγλουταμινάσης (anti-tissue transgloutaminase antibodies). Hershko C, et al. Semin Hematol. 2009;46: / Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

35 Διαγνωστική προσέγγιση ασθενών με ανθεκτική στην αγωγή σιδηροπενική αναιμία & ασθενών χωρίς ευρήματα από το GI Βασική διερεύνηση:Hb, MCV, MCH, κορεσμός Tf, φερριτίνη, sTfR, CHr Κατηγορία ασθενούς: Παιδία Έγκυες γυναίκες Χορηγούμε αγωγή Νέες γυναίκες Άνδρες – γυναίκες στην εμμηνόπαυση Λεπτομερές ιατρικό & γυναικολογικό ιστορικό Λανθάνουσα απώλεια αίματος Ενδελεχής μελέτη του GI ΘΕΤΙΚΟΑΡΝΗΤΙΚΟ Χωρίς ευρήματα Χωρίς απάντηση Anti-parietal Abs & gastrin IgG Abs H. pylori & urea breath test Anti-endomysial Abs & anti-tissue transglutaminase Abs GI = γαστρεντερικό σύστημα, Abs = antibodies. Hershko et al., EHA 2007;1:1-8

36 Σιδηροπενική αναιμία: κλινικές εκδηλώσεις  Κόπωση  Μειωμένη αντοχή στην άσκηση  Ταχυκαρδία  Δερματολογικές εκδηλώσεις  Δυσφαγία  Μειωμένη πνευματική απόδοση  Κατάθλιψη  Συχνές λοιμώξεις  Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών (Restless legs syndrome) Hoffman, ed. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed Trost LB, et al. J Am Acad Dermatol. 2006;54:824 Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

37 Σιδηροπενική αναιμία: κλινικές εκδηλώσεις  Ωχρότητα δέρματος & επιπεφυκότων  Κοιλονυχία  Γωνιακή χειλίτις  Αίσθημα καύσου στην γλώσσα  Γλωσσίτις  Τριχόπτωση (αλωπεκεία aerata) Εικόνες: / Modern Nutrition in Health & Disease. 9 th ed. Editors: Shils, Olsen, Shike & Ross. Williams & Williams, pub.www.nature.com/bdj/v194/n12/images/ f1 /www.dentistry.leeds.ac.uk/biochem/lectures/nutrition.org Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

38 Εργαστηριακές δοκιμασίες για τη διερεύνηση της σιδηροπενίας  Σίδηρος ορού (Fe)  Τρανσφερρίνη (Tf)  Ολική σιδηροδεσμευτική ικανότητα (Total Iron Binding Capacity – TIBC)  Κορεσμός τρανσφερρίνης (transferrin saturation) = Fe / TIBC x 100  Unsaturated Iron Binding Capacity (UIBC)  Φερριτίνη ορού (ferritin)  soluble transferrin receptors (sTfR)  Ferritin index: sTfR / log ferritin Οι ανωτέρω δοκιμασίες επηρεάζονται από τη φλεγμονή. Γι’ αυτό έχουν περιορισμένη αξία. Hershko C. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders. Τροποποιημένο. Είναι εξαιρετικοί δείκτες εκτίμησης των αποθηκών σιδήρου.

39 Εργαστηριακές δοκιμασίες για την εκτίμηση της επάρκειας ή μη σιδήρου  Σίδηρος μυελού των οστών (δοκιμασία Perl’s). Εγκαταλείφτηκε  Αιμοσφαιρινοποίηση των δικτυοερυθροκυττάρων (reticulocyte haemoglobin content – CHr; ADVIA 2120 ή RET-He; XE 2100)  Ποσοστό υπόχρωμων ερυθροκυττάρων (HYPO; ADVIA 2120 ) Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

40 Ο δείκτης CHr υπολογίζεται βάσει του τύπου:  Άμεση μέτρηση του μέσου όγκου των ΔΕΚ και της μέσης συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης.  CHr = MCVr x MCHCr mean cellular volume of reticulocytes (fl) x mean cellular Hb concentration of reticulocytes (g/l)  Εκφράζεται σε pg.  Φυσιολογικές τιμές: pg. Διακρίνονται τα ιστογράμματα των ΔΕΚ μέσα στα ιστογράμματα των ώριμων ερυθροκυττάρων (Αρχείο Bayer) Τεχνολογία SIEMENS

41 RET-Y ή RET-He Sysmex XE-2100  Η παράμετρος RET-Y προσδιορίζεται στο κανάλι των ΔΕΚ και είναι η μέση τιμή του πρόσθιου σκεδασμού του φωτός στο ιστόγραμμα του πληθυσμού των ΔΕΚ εκφραζόμενη σε arbitrary units (AU, channel numbers).  Η παράμετρος συσχετίζεται με το μέγεθος του κυττάρου και κυρίως με το περιεχόμενο (περιεκτικότητα σε αιμοσφαιρίνη).  Φυσιολογικές τιμές: AU

42 RET-He ( reticulocyte haemoglobin equivalent) Sysmex XE-2100  Με βάση τον τύπο παλινδρόμησης: y=5.5569e ˄ 0.001x RET-Y, το RET-Y μετατρέπεται σε RET-He, δικτυοερυθροκυτταρικό ισοδύναμο αιμοσφαιρίνης εκφραζόμενο σε pg  Οι φυσιολογικές τιμές είναι pg. Franck et al., Clin. Chem., 2003, Thomas et al., Clin. Chem. Lab. Med., 2005 Οι παράμετροι RET-He και CHr συσχετίζονται πολύ καλά (r = 0.92) (Thomas, Clin. Chem. Lab. Med., 2005)

43 Abbott CELL-DYN Sapphire Int J Lab Hem atol 2012 Jun;34(3): doi: /j X x. Epub 2011 Dec 8. New erythrocyte and reticulocyte parameters on CELL-DYN Sapphire: analytical and preanalytical aspects. Ermens AAErmens AA, Hoffmann JJ, Krockenberger M, Van Wijk EM.Hoffmann JJKrockenberger MVan Wijk EM Source Clinical Laboratory, Amphia Hospital, Breda, the Netherlands Abbott Diagnostics Division, Wiesbaden- Delkenheim, Germany Abbott Diagnostics Division, R&D Department, Santa Clara, CA, USA Central Clinical Chemistry and Hematology Laboratory, St. Elisabeth Hospital, Tilburg, the Netherlands. Abstract Introduction: Extended RBC and reticulocyte parameters are useful in diagnosing functional iron deficiency and various other clinical conditions. The newest software of the CELL-DYN Sapphire measures extended RBC and reticulocyte parameters. The aims of the present communication were to assess the analytical aspects of these parameters compared with the Siemens Advia 120 analyzer, to study the effect of sample aging and to briefly explore their clinical usefulness in patients with anemia. Methods: Blood samples were obtained from the routine workload of two hospital laboratories and were run on Siemens Advia and Abbott CELL-DYN Sapphire analyzers in parallel. Data analysis was performed using standard statistics. Results: In total, 1416 patient samples were analyzed. There was close correlation in microcytic and macrocytic RBC (r(2) > 0.97) with small bias. The hypo- and hyperchromic RBC showed reasonable correlations, Advia 120 giving higher values. Reticulocyte MCV showed acceptable agreement, with significant proportional bias (Advia 8-9% higher). CELL-DYN Sapphire MCHr correlated rather well with Advia CHr (r(2) > 0.91) with significant absolute bias. Remarkably, the correlation data differed significantly between the two laboratories. It was found that aging of EDTA samples had significant effect on most of the RBC parameters. Conclusions: The new RBC parameters of CELL-DYN Sapphire generally correlated well with those of Advia 120, although significant systematic differences were present, particularly in reticulocyte MCH and MCV. These differences necessitate instrument-specific reference ranges and clinical decision values. To minimize preanalytical effects, these parameters should be measured in fresh blood samples. © 2011 Blackwell Publishing Ltd. PMID: [PubMed - in process]

44 Αναλογία ερυθροκυττάρων με ελαττωμένη αιμοσφαιρινοποίηση – HC <28 g/dl. Αναλυτής ADVIA 2120 SIEMENS

45 Τεχνολογία Beckman-Coulter: Red cells Size factor (RSf) και Low Hemoglobin Density (LHD%) Anemia. 2010;2010: Epub 2010 Jun 16. Erythrocyte and Reticulocyte Indices on the LH 750 as Potential Markers of Functional Iron Deficiency. Urrechaga EUrrechaga E, Borque L, Escanero JF.Borque LEscanero JF Source Hematology Laboratory, Hospital Galdakao-Usansolo, Galdakao, Vizcaya, Spain. Abstract Reticulocyte hemoglobin content (CHr) and percentage of hypochromic cells (%Hypo) are restricted to the Siemens analysers. The aims of the study were to investigate the correlation of Red cells size factor (RSf) and low Hemoglobin density (LHD%), reported by Beckman-Coulter analysers, with CHr and %Hypo in the assessment of iron status in the presence of inflammation. 381 samples were run on both LH 750 (Beckman-Coulter) and Advia 2120 (Siemens) analysers. Correlation between parameters were calculated and the diagnostic performance of the new parameters was assessed. Results. Correlation between RSf and CHr, r = ROC curve analysis for RSf in the diagnosis of iron restricted erythropoiesis defined as CHr 5%: AUC 0.954; Cut off 6.0%; Sensitivity 96.6%; Specificity 83.2% Conclusions. RSf and LHD% could be reliable parameters for the study of iron metabolism status. PMID: [PubMed] PMCID:PMC

46 Επίπεδα φερριτίνης ορού  Τα επίπεδα φερριτίνης ορού αυξάνονται κατά την οξεία φάση (λοίμωξης ή φλεγμονής) και σε ηπατική νόσο, αλλά η έλλειψη σιδήρου είναι το μοναδικό αίτιο χαμηλών επιπέδων φερριτίνης.  Τα φυσιολογικά επίπεδα φερριτίνης δεν αποκλείουν τη σιδηροπενία, αλλά τα χαμηλά επίπεδα υποδηλώνουν οπωσδήποτε έλλειψη σιδήρου.

47 Συμπληρωματικές δοκιμασίες στη διερεύνηση της μικροκυτταρικής αναιμίας  Ταχύτητα καθίζησης ερυθροκυττάρων (Τ.Κ.Ε)  C – αντιδρώσα πρωτε ΐ νη (C.R.P.)  Ανάλυση αιμοσφαιρίνης (Hb): ηλεκτροφόρηση Hb, υγρή χρωματογραφία υψηλής πιστότητας (High-performance liquid chromatography – HPLC)

48 Εργαστηριακά ευρήματα σιδηροπενικής αναιμίας  Επίχρισμα περιφερικού αίματος ασθενούς με σιδηροπενική αναιμία.  Σημειώσατε την εκσεσημασμένη μικροκυττάρωση (συγκρίνατε τα ερυθροκύτταρα με το λεμφοκύτταρο) καθώς και την υποχρωμία, τα στοχοκύτταρα, την ανισοκυττάρωση και την ποικιλοκυττάρωση. Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

49 Στάδια σιδηροπενίας ΠαράμετροςΜείωση των αποθηκών Fe (reduced iron stores) Λανθάνουσα σιδηροπενία (depletion of iron stores) Σιδηροπενική αναιμία Αιμοσφαιρίνηφυσιολογική ελαττωμένη MCV / MCHφυσιολογικά ελαττωμένα Σίδηρος ορούφυσιολογικόςελαττωμένος TIBCφυσιολογικήαυξημένη Κορεσμός Tfφυσιολογικόςελαττωμένος Φερριτίνηελαττωμένη Σίδηρος μυελούελαττωμένοςαπουσιάζει Fe, σίδηρος / MCH, mean corpuscular haemoglobin / MCV, mean corpuscular volume / TIBC, total iron binding capacity. / Tf, τρανσφερρίνη Adlette C. Inati. The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

50 Στάδια σιδηροπενίας: σιδηροπενική ερυθροποίηση (Λειτουργική σιδηροπενία - Functional Iron Deficiency)  Φερριτίνη: φυσιολογική ή αυξημένη  Εργαστηριακά ευρήματα σιδηροπενικής ερυθροποίησης  Σίδηρος ορού < 60 μg/dl  Κορεσμός τρανσφερρίνης < 20%  Υπόχρωμα RBC (HYPO) > 5%  Αιμοσφαιρινοποίηση των δικτυοερυθροκυττάρων CHr ή RET-He < 28 pg  sTfR > 0.7 mg/dl Beguin Y, et al. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; 2006 / Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

51 Κύριες καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από λειτουργική σιδηροπενία  Χορήγηση ερυθροποιητίνης (αναιμία χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας)  Ανεπαρκής κινητοποίηση του σιδήρου από τα μακροφάγα (π.χ. αναιμία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και των νεοπλασιών) Beguin Y, et al. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; 2006 / Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism and Related Disorders

52 Διαφορική διάγνωση μικροκυτταρικής αναιμίας  Μεταβολισμός του σιδήρου  Επίκτητα αίτια σιδηροπενίας → Αυξημένες ανάγκες → Απώλεια αίματος → Μειωμένη πρόσληψη (κακή διατροφή) → Δυσαπορρόφηση σιδήρου  Συγγενείς διαταραχές του μεταβολισμού → Συγγενής υποτρανσφερριναιμία → Ασερουλοπλασμιναιμία → Divalent metal transporter 1 (DMT1) νόσος → Έλλειψη Matriptase-2 (IRIDA) → Νόσος φερροπορτίνης Photis Beris & Achille Iolascon, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

53 Γονίδια που εμπλέκονται σε διαταραχές του μεταβολισμού του σιδήρου – μικροκυτταρικές αναιμίες Πρωτε ΐ νη – σύμβολο του γονιδίου – χρωμόσωμα Λειτουργία της πρωτε ΐ νης Νόσος που προκαλείται από τις μεταλλάξεις DMT – SLC11A2 – 12Διαμεμβρανικός μεταφορέας FeΥπόχρωμη – μικροκυτταρική αναιμία, με ηπατική υπερφόρτωση Fe Glutaredoxin 5 – GLRX5 – 14 ** Μετέχει στο σχηματισμό των Fe/S clusters Αναιμία με υπερφόρτωση Fe και δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες Transferrin – TF – 3Συνδέεται και μεταφέρει το Fe στο πλάσμα. Συνδέεται στους TfR1 & TfR2 Σιδηροπενική αναιμία με υπερφόρτωση Fe Ceruloplasmin – CP – 3Οξειδάση (plasma ferroxidase)Ήπια σιδηροπενική αναιμία με συσσώρευση Fe στο ήπαρ και στον εγκέφαλο Matriptase-2 – TMPRSS6 – 22 Ρυθμίζει την έκφραση της εψιδίνηςIRIDA (Iron-Refractory Iron- Deficiency Anaemia) Ferroportin – SLC40A1Διαμεμβρανικός μεταφορέας Fe (έξοδος του Fe από τα κύτταρα) Ήπια αναιμία, αιμοχρωμάτωση 4a **Προκαλεί αναιμία όμοια με τις σιδηροβλαστικές. Andrews NC. Blood. 2008;112: / Finberg KE, et al. Nat Genet. 2008;40: / Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

54 Κλινικά & εργαστηριακά ευρήματα μεταλλάξεων του DMT1 MCV45 – 55 fl MCH13 – 15 pg Σίδηρος ορού++ Κορεσμός Tf++ sTfR++ BM σιδηροβλάστες- Σίδηρος στο ήπαρ+++ Εμφάνιση νεογνού+ Αποτελεσματικότητα αγωγής oral / IV Fe - / - Εψιδίνη ορού / ούρων- ΘεραπείαEpo ΚληρονομικότηταAR Epo = ερυθροποιητίνη, AR = σωματικός υπολειπόμενος. Iolascon et al., Blood 2006;107: Η απορρόφηση του σιδήρου από το έντερο συνεχίζεται διότι απορροφάται ο σίδηρος της αίμης. Επηρεάζεται η χρήση του σιδήρου γι΄αυτό εμφανίζεται υπόχρωμη – μικροκυτταρική αναιμία με αυξημένες αποθήκες σιδήρου (αυξημένος σίδηρος στο ήπαρ). Επίχρισμα περιφερικού αίματος Διεθνώς περιγράφηκαν 4 περιπτώσεις

55 Hepcidin-mRNA BMP BMPR SMAD HJV TfR2 TfR1 HFE BMP6 BMPR SMADs HJV TfR2TfR1 HFE Tf Sat Πλάσμα Ηπατοκύτταρο Πυρήνας Μεμβράνη Κυτταρόπλασμα Matriptase Επίδραση της έλλειψης της Matriptase-2 στη ρύθμιση της εψιδίνης Ramsay AJ, et al. Haematologica. 2009;94: Γραφική παράσταση του Dr. P. Brissot. The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders.

56 Iron-Refractory Iron-Deficiency Anaemia (IRIDA)  Έλλειψη σιδήρου παρά την ικανοποιητική ή αυξημένη πρόσληψη σιδήρου  Μερική βελτίωση μετά από παρεντερική χορήγηση σιδήρου  Υψηλά επίπεδα εψιδίνης, όμοια με την αναιμία χρονίας νόσου  Μεταλλάξεις στην hepcidin-regulatory protease matriptase-2 (TMPRSS6)  Οι μεταλλάξεις είναι συχνές στο γενικό πληθυσμό  Η IRIDA δεν έχει ειδική γεωγραφική ή εθνολογική κατανομή  Παραμένει να διερευνηθεί, εάν οι μεταλλαγμένες μορφές της TMPRSS6 συνεισφέρουν σε σποραδικά περιστατικά σιδηροπενίας, μέσω αύξησης των επιπέδων εψιδίνης και μειωμένη απορρόφηση του σιδήρου των τροφών.  Η εκτιμώμενη επίπτωση της νόσου είναι <1 / Finberg KE, et al. Nat Genet. 2008;40: Du X, et al. Science. 2008;320: / Ganz T. & Hershko C. ESH 2008 / Hentze te al., Cell 2010;142:24-38

57 Iron-Refractory Iron-Deficiency Anaemia (IRIDA) 1-7 Όλοι οι ασθενείς έχουν αυξημένα επίπεδα εψιδίνης! E522K MCV fL MCH pg Σίδηρος- Κορεσμός Tf- sTfR++ BM σιδηροβλάστες- Φερριτίνη+ Ηπατικός σίδηροςφυσιολογικός Όψη νεογνού+/- Επίπεδα εψιδίνης ορού ή ούρων ++ Αγωγή oral/IV Fe-/+-/+ Θεραπεία- ΚληρονομικότηταAR A118D P686 fs S623T 1. Edison ES, et al, Br J Haematol Aug 29. [Epub ahead of print]. 2. Tchou I et al. Eur J Haematol Aug 25. [Epub ahead of print]. 3. Guillem F, et al. Blood. 2008;112: Finberg KE, et al. Nat Genet. 2008;40: Melis MA, et al. Haematologica. 2008;93: Ramsay AJ, et al. Hum Mol Genet. 2009;18: Silvestri L, et al. Blood. 2009;113: Left graphic courtesy of Dr. Achille Iolascon. Right graphic from Silvestri L, et al. Blood. 2009;113: / Beris & Iolascon, ESH 2009.

58 Μέθοδοι προσδιορισμού της εψιδίνης  Προσδιορίζεται η «βιοενεργή» ισομορφή της εψιδίνης, η εψιδίνη-25, στον ορό, στο πλάσμα και στα ούρα.  Διακρίνονται δύο κατηγορίες δοκιμασιών:  Αυτές που βασίζονται στη χρήση φασματοσκοπίας μάζας (mass spectrometry method) σε συνδυασμό με χρωματογραφία  Οι ανοσοχημικές (ανοσοενζυμική – ELISA, ραδιοανοσοδιαγνωστική – RIA)

59 Υποτρανσφερριναιμία ή ατρανσφερριναιμία  Η υποτρανσφερριναιμία έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη απόδοση σιδήρου στους ερυθροβλάστες με αποτέλεσμα ανάπτυξης σιδηροπενικής αναιμίας (υπόχρωμη – μικροκυτταρική αναιμία).  Αυτό πυροδοτεί μία μαζική πλην όμως μάταιη απορρόφηση του σιδήρου από το έντερο, με τελικό αποτέλεσμα υπερφόρτωση σιδήρου εκτός των κυττάρων της ερυθράς σειράς.  Κληρονομική υποτρανσφερριναιμία αναφέρθηκε σε 7 οικογένειες.  Εκτιμώμενη επίπτωση <1 / Andrews NC. Blood. 2008;112: / Beutler E, et al. Blood. 2000;96: / Beris & Iolascon, ESH 2009

60 Έλλειψη σερουλοπλασμίνης (ceruloplasmin – CP)  Η σερουλοπλασμίνη (CP) είναι μία σιδηροξειδάση που περιέχει χαλκό και συνεργάζεται με τη φερροπορτίνη για την έξοδο του σιδήρου.  Η έλλειψη CP (ολική ή μερική ή με μειωμένη δραστικότητα) έχει ως αποτέλεσμα χαμηλά επίπεδα σιδήρου στον ορό (σιδηροπενική αναιμία) με συνακόλουθη εναπόθεση σιδήρου στον εγκέφαλο, το ήπαρ, το πάγκρεας, τα βασικά γάγγλια και άλλα όργανα.  Τα χαρακτηριστικά της έλλειψης σερουλοπλασμίνης είναι ήπια αναιμία με χαμηλό σίδηρο και αυξημένη φερριτίνη.  Η διαφορική διάγνωση θα γίνει από την αναιμία χρονίας νόσου, τη νόσο Wilson και την ύπο ή ατρανσφερριναιμία.  Διεθνώς περιγράφηκαν 60 ασθενείς.  Θεραπεία: χηλικοί παράγοντες, oral zinc sulfate DiRaimond D, et al. Intern Emerg Med Apr 12. [Epub ahead of print] PMID: / Miyajima H. Neuropathology. 2003;23: Kuhn J et al. Brain Dev / Beris & Iolascon, ESH 2009

61 Βιολογικά χαρακτηριστικά κληρονομικών μικροκυτταρώσεων έλλειψη DMT1 Hypo- transferrinemia Aceruloplasminemiaέλλειψη TMPRSS6 (IRIDA) MCV (fl)45 – 5550 – 6060 – 7549 – 60 Σίδηρος ορού++χαμηλός Κορεσμός Tf+++χαμηλός sTfR++Κ.φΚ.φ.+ ΦερριτίνηΧαμηλή ή κ.φ.+++++Κ.φ.ή + Σίδηρος στο ήπαρ Κ.φ. Βλάβη Κ.Ν.Σ.όχι ναιόχι ΚληρονομικότηταAR AR ή ADAR Εμφάνιση νεογνού ναι ναι – όχιόχι ΘεραπείαEpoPlasma ή apo-TfΧηλικοί παράγοντες Κ.Ν.Σ. = Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, AR = σωματικός υπολειπόμενος χαρακτήρας, AD = σωματικός κυριαρχούν, Epo = ερυθροποιητίνη Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders. Τροποποιημένο.

62 Διαγνωστική προσέγγιση κληρονομικής σιδηροπενικής αναιμίας  Έλεγχος των συγγενών εξ αίματος (υπολειπόμενη κληρονομικότητα)  Σχετίζεται η αναιμία με μεγάλη συσσώρευση σιδήρου;  Εάν ναι, τότε έλεγχος του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) για να διαφοροδιαγνωσθεί η έλλειψη σερουλοπλασμίνης (που προκαλεί βλάβη του ΚΝΣ) από τις υπόλοιπες μορφές υπερφόρτωσης σιδήρου.  Εάν παρατηρηθεί βασεόφιλη στίξη και δίμορφος ερυθροκυτταρικός πληθυσμός στη μελέτη του περιφερικού αίματος, τότε ακολουθεί μελέτη του μυελού των οστών για δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες. Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related disorders

63 Διαγνωστική προσέγγιση κληρονομικής σιδηροπενικής αναιμίας  Η αναιμία εμφανίστηκε κατά τη γέννηση ή νωρίς κατά τη διάρκεια της ζωής του ασθενούς;  Εάν ναι, τότε συνιστάται διερεύνηση για μεταλλάξεις των DMT1 και TMPRSS6 γονιδίων.  Έχει ο ασθενής μικροκυττάρωση με αυξημένα επίπεδα σιδήρου;  Εάν ναι, τότε είναι πολύ πιθανή η μετάλλαξη του DMT1.  Εάν όχι, τότε είναι πιθανή η μετάλλαξη του TMPRSS6. Σε αυτή την περίπτωση τα επίπεδα εψιδίνης είναι φυσιολογικά ή αυξημένα παρά τα χαμηλά επίπεδα σιδήρου. Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related disorders

64 Αναιμία χρονίας νόσου - Anaemia of Chronic Disease  Η πιο συχνή αναιμία σε νοσοκομειακούς ασθενείς  Ήπια αναιμία, ορθόχρωμη / ορθοκυτταρική  Αναπτύσσεται σε ασθενείς με ενεργοποιημένη κυτταρική ανοσία  Ο βαθμός της αναιμίας σχετίζεται με την ανοσολογική ενεργοποίηση G. Weiss, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

65 Φλεγμονώδεις νόσοι που σχετίζονται με την ανάπτυξη αναιμίας χρονίας νόσου  Λοιμώξεις (οξείες & χρόνιες) 1. ιογενείς λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της HIV λοίμωξης 2. μικροβιακές 3. παρασιτικές 4. μυκητιασικές 5. έλμινθες  Κακοήθειες 1. αιματολογικές 2. συμπαγείς όγκοι  Αυτοάνοσα νοσήματα 1. ρευματοειδλης αρθρίτις 2. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος & νοσήματα του συνδετικού ιστού 3. αγγειίτιδα 4. φλεγμονώδης νόσος του εντέρου  Χρόνια νεφρική νόσος & φλεγμονή G. Weiss, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

66 Παθοφυσιολογία – Ακρογωνιαίοι λίθοι  Διαταραχές στην ομοιόσταση του σιδήρου. Συσσώρευση του σιδήρου στα κύτταρα του ΔΕΣ από όπου δεν μπορεί να κινητοποιηθεί για τις ανάγκες της ερυθροποίησης.  Μείωση του χρόνου επιβίωσης των ερυθροκυττάρων.  Ανεπαρκής παραγωγή ερυθροποιητίνης και ελαττωμένη ανταπόκριση των πρόδρομων κυττάρων της ερυθράς σειράς στην κυκλοφορούσα ερυθροποιητίνη.  Αναστολή του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των πρόδρομων κυττάρων της ερυθράς σειράς στο μυελό των οστών. ΔΕΣ = δικτυο-ενδοθηλιακό σύστημα

67 Ρύθμιση της εψιδίνης από φλεγμονώδη ερεθίσματα1 Η φλεγμονή αυξάνει τη σύνθεση της εψιδίνης στο ήπαρ 3 Ελαττώνεται η απορρόφηση του σιδήρου από το δωδεκαδάκτυλο 4 Ελαττώνεται η απελευθέρωση σιδήρου στο πλάσμα από το σπλήνα Η αύξηση της εψιδίνης στοχεύει στο δωδεκαδάκτυλο και στο σπλήνα2 IL-6, LPS εψιδίνη σίδηρος Ελαττώνεται η συγκέντρωση σιδήρου στο πλάσμα, με αποτέλεσμα την αναιμία Brissot P, et al. Blood Rev. 2008;22: / Brissot P. ESH Υπερφόρτωση των μακροφάγων με σίδηρο5 Η προαγωγή της παραγωγής της εψιδίνης γίνεται μέσω μεταγραφικού μηχανισμού, που εξαρτάται από την οδό JAK/STAT3

68 Hepcidin-mRNA BMP BMPR SMAD HJV TfR2 TfR1 HFE BMP6 BMPR SMADs HJV TfR2TfR1 HFE Ηπατοκύταρο Πυρήνας Μεμβράνη Κυτταρόπλασμα MAPK/ERK BMP, bone morphogenic protein; BMPR, bone morphogenic protein receptor; ERK, extracellular signal regulated kinase; IL, interleukin; JAK, Janus kinases; MAPK, mitogen activated protein kinase; STAT, signal transducers and activaters of transcription; TF sat, transferrin saturation; TfR1, transferrin receptor 1; TfR2, transferrin receptor 2. Φλεγμονή IL6 JAK / STAT3 + Muckenthaler MU. Cell Metab. 2008;8:1-3. Γραφική παράσταση του Dr. P. Brissot. Η ρύθμιση της εψιδίνης μέσω της φλεγμονής Η προαγωγή της παραγωγής της εψιδίνης γίνεται μέσω μεταγραφικού μηχανισμού, που εξαρτάται από την οδό JAK / STAT3

69 Απόδοση διαφάνειας του Dr. G. Weiss. Τροποποιημένη Αναιμία χρονίας νόσου (ACD) – διάγνωση ΠαράμετροςACDIDA Σίδηρος ορούελαττωμένος ή κ.φ. ελαττωμένος Τρανσφερρίνηελαττωμένη ή κ.φ. αυξημένη Κορεσμός τρανσφερρίνηςελαττωμένος ή κ.φ. ελαττωμένος Φερριτίνηκ.φ. ή αυξημένη ελαττωμένη sTfRκ.φ. αυξημένοι sTfR / log ferritinχαμηλός ( 2) Zinc πρωτοπορφυρίνη IXαυξημένη αυξημένη Ποσοστό υπόχρωμων RBCκ.φ. αυξημένο Κυτταροκίνες (TNF, IL-1, IL-6)αυξημένεςκ.φ. Τα επίπεδα των κυτταροκινών συσχετίζονται αντίστροφα με το βαθμό της αναιμίας Ο μεμονωμένος προσδιορισμός του σιδήρου δεν χρησιμεύει στη διάγνωση ACD, αναιμία χρονίας νόσου / IDA, σιδηροπενική αναιμία / sTfR, διαλυτοί υποδοχείς τρανσφερρίνης

70 Συνδυασμός αναιμίας χρονίας νόσου & σιδηροπενικής αναιμίας ΠαράμετροςACDACD + IDA Σίδηρος ορούελαττωμένος Τρανσφερρίνη (Tf)ελαττωμένη ή κ.φ.ελαττωμένη Κορεσμός Tfελαττωμένος Φερριτίνηκ.φ. ή αυξημένηελαττωμένη ή κ.φ. sTfRφυσιολογικάφυσιολογικά ή αυξημένα sTfR / log ferritinχαμηλός (< 1.5)αυξημένος (≥ 1.5) Επίπεδα κυτταροκινώναυξημένα ACD, αναιμία χρονίας νόσου / IDA, σιδηροπενική αναιμία / sTfR, διαλυτοί υποδοχείς τρανσφερρίνης Ορισμένοι ασθενείς υποφέρουν από ένα συνδυασμό αναιμίας χρονίας νόσου (ACD) και σιδηροπενικής αναιμίας (ACD + IDA), ως συνέπεια φλεγμονής και απώλειας αίματος, κυρίως στα πλαίσια γαστρεντερικών και ουρογεννητικών αιμορραγιών.

71 Με τη χρήση των βιοχημικών δεικτών ως δείκτες παροχής σιδήρου και τωv CHr ή RET-He ως δείκτη ζήτησης σιδήρου οι Thomas και Thomas παρουσίασαν το παρακάτω διαγνωστικό διάγραμμα για τη διαφορική διάγνωση της αναιμίας, την επιλογή της θεραπείας, καθώς και την παρακολούθηση της θεραπείας με σίδηρο και ερυθροποιητίνη. Διαγνωστικό διάγραμμα των Thomas &Thomas Δεν υπάρχει έλλειψη σιδήρου. Φυσιολογική αιμοσφαιρινοποίηση των ερυθροκυττάρων. Οι ασθενείς έχουν πιθανά μειωμένη παροχή σιδήρου, αλλά δεν έχουν εμφανίσει σιδηροπενική ερυθροποίηση. Φυσιολογική αιμοσφαιρινοποίηση των ερυθροκυττάρων Λειτουργική έλλειψη σιδήρου σε συνθήκες επάρκειας σιδήρου. Μειωμένη αιμοσφαιρινοποίηση των ερυθροκυττάρων. Εξάντληση των αποθηκών σιδήρου & του λειτουργικού σιδήρου. Μειωμένη αιμοσφαιρινοποίηση των ερυθροκυττάρων. 28 CHr ή RET-He (pg) Proceedings of the Sysmex European Symposium 2005

72 Η χρήση του διαγνωστικού διαγράμματος στην επιλογή της θεραπευτικής αγωγής Διάγραμμα για την ενδεικνυόμενη θεραπευτική αγωγή των Thomas &Thomas Αναιμία χρονίας νόσου Αγωγή: rHuEPO Λανθάνουσα σιδηροπενία Αγωγή: oral iron Κλασική σιδηροπενία Αγωγή: oral iron Λειτουργική σιδηροπενία Αγωγή: rHuEPO + i.v. iron Συστάσεις για τη θεραπεία Προμήθεια σιδήρου για ερυθροποίηση Proceedings of the Sysmex European Symposium 2005 sTfR / log ferritin 1.5

73 Διαφορική διάγνωση σιδηροπενικής αναιμίας & ετερόζυγης β-μεσογειακής αναιμίας (β-ΜΑ) ΠαράμετροςΣιδηροπενική αναιμίαΕτερόζυγος β-ΜΑ MCV / MCHελαττωμένος / ελαττωμένος MCHCελαττωμένοςκ.φ. ή ελαττωμένος RBC αριθμόςελαττωμένοςαυξημένος RDWαυξημένοςφυσιολογικός Feελαττωμένοςφυσιολογικός TIBCαυξημένηφυσιολογική sTfRαυξημένοι Ferritinελαττωμένηφυσιολογική HbA2ελαττωμένηαυξημένη HbFφυσιολογικήαυξημένη ή φυσιολογική RBC μορφολογία έντονη υποχρωμία, ανισοκυττάρωση, ελλειπτοκυττάρωση (pencil forms) βασεόφιλη στίξη, στοχοκύτταρα MCV, mean corpuscular volume / MCH, mean haemoglobin concentration / MCHC, mean corpuscular hemoglobin cncentration / HbA2, haemoglobin A2 / HbF, haemoglobin F / RBC, red blood cells / RDW, red blood cell distribution width / sTfR, soluble transferrin receptor / TIBC, total iron binding capacity.

74 Διαφορική διάγνωση σιδηροπενικής αναιμίας & ετερόζυγης β-μεσογειακής αναιμίας (β-ΜΑ) Σιδηροπενική αναιμίαΕτερόζυγος β-μεσογειακή αναιμία Μικροκυττάρωση, υποχρωμία, ανισοκυττάρωση, ποικιλοκυττάρωση, ελλειπτοκυττάρωση Μικροκυττάρωση, υποχρωμία, στοχοκυττάρωση, βασεόφιλη στίξη, δακρυοκύτταρα Επίχρισμα περιφερικού αίματος Iolascon A, et al. Haematologica. 2009;94: Εικόνες επιχρίσματος περιφερικού αίματος του Dr. C. Brouzes. Mariane de Montalembert & Adlette C. Inati. The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

75 Διαφορική διάγνωση υπόχρωμης μικροκυτταρικής αναιμίας Σιδηροβλαστικές αναιμίεςΔηλητηρίαση με μόλυβδο Υποχρωμία, δακτυλιοειδείς ερυθροβλάστες, σίδηρος ορού: κ.φ. ή αυξημένος Έντονη βασεόφιλη στίξη Εικόνες μυελού των οστών & επιχρίσματος περιφερικού αίματος του Dr. C. Brouzes. Mariane de Montalembert & Adlette C. Inati. The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders

76 Σιδηροπενική αναιμία

77 HbA2

78 Ετερόζυγος β-μεσογειακή αναιμία HbA2

79 Ετερόζυγος β-μεσογειακή αναιμία HbA2

80 Ετερόζυγος β-μεσογειακή αναιμία HbA2

81 Ετερόζυγος β-μεσογειακή αναιμία Hb A2

82 Ετερόζυγος δβ-μεσογειακή αναιμία HbF HbA2

83 Ετερόζυγος α-μεσογειακή αναιμία Hb A2 Έγκλειστα Hb μετά επώαση (+)

84 Ετερόζυγος αιμοσφαιρινοπάθεια O-Arab (Ο-Θράκη) HbO-Arab

85 Αναιμία χρονίας νόσου

86

87 Συνύπαρξη σιδηροπενίας & έλλειψης βιταμίνης Β12

88 Clin Chem Lab Med. 2005;43(2): Measurement of reticulocyte and red blood cell indices in patients with iron deficiency anemia and beta-thalassemia minor. Noronha JF, Grotto HZ.Noronha JFGrotto HZ Source Department of Clinical Pathology, School of Medical Sciences, State University of Campinas, São Paulo, Brazil. Abstract New parameters correlated with the hemoglobin content in reticulocytes (RET-Y) and in red blood cells (RBC- Y) have been suggested as helpful in diagnosing iron deficiency anemia. We have studied RET-Y and RBC-Y indices in two groups of patients with microcytosis to verify if these parameters could be used to differentiate iron deficiency anemia from beta-thalassemia minor. Blood samples from 33 iron-deficient patients, 25 beta- thalassemic minor patients and 50 normal individuals were analyzed on a Sysmex XE-2100 instrument. A significant difference was observed in reticulocyte counting and immature reticulocyte fraction between iron deficiency anemia and beta-thalassemia minor groups, but not in RBC-X and RET-Y parameters. Reticulocyte counting was higher in beta-thalassemia minor and the immature reticulocyte fraction was higher in severe iron deficiency anemia. The ratio RET-Y/mean cell volume was tested and was significantly different when beta-thalassemia minor was compared with mild and severe iron deficiency anemia, and showed better performance than the Mentzer ratio and the Green and King function. A great overlap of RET-Y and RBC-Y individual values was observed in both groups of microcytic anemias; we conclude that these new indices may be used with caution as indicative of iron deficiency, mainly in populations where beta-thalassemia minor is frequent. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE]

89 Lab Hematol. 2007;13(2):63-8. Innovative parameters RET-Y, sTfR, and sTfR-F index in patients with microcytic, hypochromic anemia--their special value for hemoglobinopathies. Agorasti A, Trivellas T, Papadopoulos V, Konstantinidou D.Agorasti ATrivellas TPapadopoulos VKonstantinidou D Source Hematology Laboratory, General Hospital of Xanthi, Xanthi, Greece. Abstract The role of RET-Y (the mean value of the forward-scattered light histogram within the reticulocyte population), soluble transferrin receptor (sTfR), and the ratio of soluble transferrin receptor to log10 ferritin (sTfR-F index) in discriminating hemoglobinopathies remains unclear. For that purpose, a cohort of 141 patients with microcytic, hypochromic anemia, along with 58 healthy individuals, were evaluated in the present study. Patients were divided into 4 groups: A (beta-thalassemia trait, n=62), B (iron-deficiency anemia [IDA], n=41), C (alpha-thalassemia trait, n=10) and D (hemoglobin O-Arab trait, n=28). Whole blood count, RET-Y, ferritin, sTfR, and sTfR-F index were performed for each individual. Diagnostic efficiency was analyzed by receiver operating characteristic (ROC) curves. Youden index was used for the estimation of the cutoff points and the associated values for sensitivity and 1-specificity. Statistically significant differences were observed for RET- Y, sTfR-F, and sTfR-F index between patients and healthy individuals, except for sTfR-F index of group C; between groups A, D, and B for RET-Y; between groups C, D, and B for sTfR; and between groups A, C, D, and B for sTfR-F index. ROC curves were constructed considering IDA as a positive case and indicated a very good diagnostic ability for sTfR-F index (area under the ROC curve [AUCROC]=0.938, cutoff point >2.19) in differentiating IDA from hemoglobinopathies in the study population. When the beta-thalassemia trait was considered as a positive case, ROC curves demonstrated a very good diagnostic efficiency for RET-Y (AUCROC=0.894, cutoff point < AU). In populations where hemoglobinopathies are frequent, the full blood count, including the new parameter RET-Y, and sTfR-F index provide an extra, simple, and accurate tool for diagnosis and genetic consulting. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE]

90 Int J Lab Hematol Oct;31(5): Epub 2008 May 27. Red blood cell microcytosis and hypochromia in the differential diagnosis of iron deficiency and beta- thalassaemia trait. Urrechaga E.Urrechaga E Source Haematology Laboratory, Hospital Galdakao - Usansolo, Galdakao 48960, Vizcaya, Spain. Abstract Iron deficiency anaemia (IDA) and beta-thalassaemia are the most common causes of microcytic anaemia. Some indices have been defined to quickly discriminate this diseases based on red cell parameters obtained from automated blood cell analyzers, and can be effective for use as a preliminary screening tool to allow the reflex HbA(2) analysis, when a proper cut-off is chosen. Advia 2120 (Siemens Medical Solutions Diagnostics) directly measures volume and haemoglobin concentration of individual red cells, and quantifies the percentage of microcytic, normocytic, macrocytic, hypochromic, normochromic and hyperchromic red cells. Because of the inverse behaviour of the % microcytic and % hypochromic red cells in beta-thalassaemia trait and in IDA the ratio between these two values was computed and its discriminant efficiency assessed. The aim of the study was to assess the predictive value of the new index % microcytic/% hypochromic ratio in the differential diagnosis of beta-thalassaemia compared with Mentzer index, currently used in our Laboratory. Sensitivity, specificity and total efficiency of both indices were calculated for a set of 110 IDA patients and 150 beta-thalassaemia carriers. Discriminant efficiency was similar for both indices. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE]

91 Eur J Pediatr Sep;169(9): Epub 2010 Mar 25. Age, beta thalassaemia trait, and iron-deficient anaemia significantly affect reticulocyte indices in pre- school children. Chouliaras GL, Stamoulakatou A, Tsiftis G, Perissaki G, Premetis E, Lycopoulou L.Chouliaras GLStamoulakatou ATsiftis GPerissaki GPremetis ELycopoulou L Source First Department of Paediatrics, Athens University Medical School, Aghia Sophia Children's Hospital, Athens, Greece. Abstract BACKGROUND: Reticulocyte indices are easy to obtain, low cost parameters and have gained interest in the field of diagnosing anaemias of childhood. METHODS: We assessed distribution, age and gender variation, relation to indices of iron metabolism and diagnostic performance of reticulocyte haemoglobin content (CHr), percentage of microcytic reticulocytes (micro_r), percentage of hypochromic reticulocytes (hypo_r), and percentage of reticulocytes with low CHr (low_CHr) in 386 pre-school children classified in four groups: healthy, iron deficiency (ID), iron deficiency anaemia (IDA), and beta-thalassaemia carriers (beta-thal). RESULTS: Age had a positive effect in CHr (Spearman's rho = 0.21) and a negative effect in hypo_r (Spearman's rho = -0.2) in healthy children. CHr and low_CHr were related to ferritin in the IDA group (Spearman's rho 0.55 and -0.53, respectively). In the beta-thal group, HbA(2) is strongly related to all reticulocyte indices. micro_r and CHr performed best in discriminating between IDA and beta-thal heterozygosity (ROC analysis, area under the curve (AUC): 0.76 and 0.74, respectively). CHr achieved the best AUC (0.58) in identifying ID among children without anaemia. CONCLUSION: Age, IDA and beta-thal significantly affect reticulocyte indices. CHr and micro_r may have a role as screening tools in discriminating between IDA and beta-thal heterozygosity. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE]

92 Int J Lal Hematol Feb;32(1 Pt 1):e Epub 2009 Feb 9. The new mature red cell parameter, low haemoglobin density of the Beckman-Coulter LH750: clinical utility in the diagnosis of iron deficiency. Urrechaga E.Urrechaga E Source Haematology Laboratory, Hospital Galdakao, Vizcaya, Spain. Abstract The percentage of hypochromic red cells (%Hypo) is a diagnostic tool that has been used with biochemical markers to diagnose iron disturbances and is incorporated to National Kidney Foundation KDOQI guidelines for monitoring recombinant human erythropoietin therapy. %Hypo measurement has been restricted to analysers manufactured by Siemens. Low haemoglobin density (LHD%), a new parameter provided by Beckman-Coulter, is derived from the traditional mean cell haemoglobin concentration (MCHC), using the mathematical sigmoid transformation [see equation in text]. This study aimed to establish LHD% values in the normal population and in different types of anaemia, to investigate its clinical usefulness in the study of iron status and its correlation with %Hypo. Samples from 449 patients [120 healthy individuals, 86 iron deficiency anaemia (IDA), 102 chronic kidney disease, 58 anaemia of chronic disease and 83 beta-thalassaemia carriers] were run sequentially on the LH 750 (Beckman-Coulter) and Advia 2120 (Siemens) analysers. The reliability of LHD% as a marker of iron deficiency was evaluated on a group of 152 consecutive patients with IDA. Good correlation was observed between %Hypo and LHD%, r(2) = Receiver operating characteristic curve analysis for LHD% and the diagnosis of iron deficiency was: cut-off point 4.0%; area under the curve 0.976; sensitivity 95.2%; specificity 93.3%. There was a good level of agreement between LHD% and %Hypo. Both are suitable parameters for determining iron status and its availability for erythropoiesis, with the same clinical significance. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE]

93 Int J Lab Hematol Feb;33(1):30-6. doi: /j X x. The role of automated measurement of red cell subpopulations on the Sysmex XE 5000 analyzer in the differential diagnosis of microcytic anemia. Urrechaga E, Borque L, Escanero JF.Urrechaga EBorque LEscanero JF Source Hematology Laboratory, Hospital Galdakao-Usansolo, Galdakao, Vizcaya, Spain. Abstract Cell counter-based formulae have been used in the differential diagnosis of microcytic anemia. The measurement of new red cell parameters is now available on the Sysmex XE 5000 analyzer. Derived from the percentages of microcytic and hypochromic red cells, the authors describe the new formula %microcytic- %hypochromic, M-H index. The aim of this study was to assess the discriminant value of this new index in the differential diagnosis of microcytic anemia and thalassemia screening compared to the published indices. Receiver operating characteristic curves, sensitivity, specificity and Youden index were calculated for a set of 170 iron-deficiency anemia patients and 200 β thalassemia carriers. % microcytic-% hypochromic index showed the best area under the curve (area under curve AUC, 0.994) and Youden index (93.9%), among considered indices; 98% sensitivity, 95.9% specificity, at a cutoff value >11.5; Green and King index ranked second (AUC 0.99, Youden index 90.8%). Because of high sensitivity and specificity, the new index %microcytic-%hypochromic was the most reliable index evaluated. M-H index could be a useful tool in the differential diagnosis of microcytic anemia, and samples with M-H>11.5 can be chosen for further analysis to confirm the diagnosis of thalassemia. © 2010 Blackwell Publishing Ltd. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE]

94 Αλγόριθμος για τη διερεύνηση μικροκυτταρικής αναιμίας Αριθμός RBC Αριθμός RBC κ.φ. ή CRP κ.φ.CRP Ferritin κ.φ. Ferritin < 50Ferritin Ferritin >150 sTfR/log Ferr ≥1.5 sTfR/log Ferr <1.5 Αναιμία χρονίας νόσου Ανάλυση Hb HbA2 ή HbF Φυσιολογική pattern Έλεγχος οικογένειας Έρευνα για ελλείψεις στο χρωμόσωμα 16 β-thalassaemia α-thalassaemia Ferritin κ.φ. Ferritin <20 Εξέταση BM Δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες? Σιδηροβλαστική αναιμία Σιδηροπενική αναιμία Αιτιολογία? Μη απάντηση στην αγωγή Πιθανή λοίμωξη H. pylori Ανάλυση Hb Reprinted from Lambert JF, et al. In C Beaumont, P Beris, Y Beuzard, C Brugnara, eds. Disorders of iron homeostasis, erythrocytes, erythropoiesis. Forum service editore, Genoa, Italy, 2006 page 73 figure 1. Photis Beris, The Curriculum in Iron Metabolism & Related Disorders. Τροποποιημένο.

95 Σας ευχαριστώ!


Κατέβασμα ppt "ΥΠΟΧΡΩΜΕΣ – ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ Δρ Αθανασία Ν. Αγοράστη Ιατρός Βιοπαθολόγος, Διευθύντρια Αιματολογικό Εργαστήριο Γενικό Νοσοκομείο Ξάνθης Θεσσαλονίκη,"

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google