Ομάδα: ΣΥΝΘΕΤΙΚΗΣ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ

Παρουσίαση με θέμα: "Ομάδα: ΣΥΝΘΕΤΙΚΗΣ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ομάδα: ΣΥΝΘΕΤΙΚΗΣ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ
ΔΙΚΤΥΟ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ & ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΠΟΤΙΜΗΣΗΣ ΠΟΛΥΔΥΝΑΜΩΝ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΩΝ & ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ερευνητικές Δραστηριότητες Ομάδα: ΣΥΝΘΕΤΙΚΗΣ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ Ομιλητής: Δ. Παπαϊωάννου Καθηγητής Οργανικής Χημείας 1η Επιστημονική Ημερίδα Εργαστήριο Βιολογικής Χημείας Κτήριο Προκλινικών Εργαστηρίων Τμήμα Ιατρικής Σάββατο 27/02/2010

2 Συνθέσεις Αναλόγων και Συζευγμάτων Ρετινοειδών

3 Ρετινοειδή (Retinoids)
Ρετινοειδές1 χαρακτηρίζεται κάθε ουσία που μοιάζει ως προς τη δομή με τη ρετινόλη ή μπορεί να δράσει μέσω υποδοχέων των ρετινοειδών 1. Sporn, M. B.; Roberts, A. B.; Goodman, D. S. The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine; 2nd Edition, Raven Press: New York, 1994.

4 Βιολογικές Δράσεις Ρετινοειδών1-3
Τα ρετινοειδή εμπλέκονται: στη διεργασία της αναπαραγωγής (Ρετινόλη) στη διεργασία της όρασης (Ρετιναλδεΰδη) στην έκφραση γονιδίων (ATRA ή ανάλογά του) στη θεραπεία δερματολογικών παθήσεων (Ασιτρετίνη, Ετρετίνη, Ισοτρετινοΐνη) στην πρόληψη ορισμένων μορφών καρκίνου (ως παράγοντας χημειοπροφύλαξης) Sporn, M. B.; Roberts, A. B.; Goodman, D. S. The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine; 2nd Edition, Raven Press: New York, 1994. Dawson, M.I., Okimura, W.H., Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids, CRC Press, Boca Raton, 1990. Parker, L., Methods in Enzymology, Academic Press, New York, 1990, vol. 189, part A and 1991, 190, part B

5 Βιολογικές Δράσεις Ρετινοειδών 4,5
στη διαφοροποίηση διαφόρων επιθηλιακών κυττάρων στην ανάπτυξη των οστών στην αιματοποίηση, στην ανοσοαπόκριση στην εμβρυική ανάπτυξη Ανεπιθύμητες Ιδιότητες: Τοξικότητα, Καρκινογέννεση, Τερατογέννεση, Ερεθιστικά του δέρματος 4. Tsambaos, D. and Zimmerman, B., In Psoriasis, Roenigk, H.H. And Mailbach, H.I., Eds. Marcel Dekker Inc. New York, 1991, 659. 5. Ross, A.C., FASEB J., 1993, 7, 317.

6 Τρόπος Δράσης Ρετινοειδών 6-7
Πρωτεΐνη δέσμευσης της Ρετινόλης (RB Proteins) Κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες δέσμευσης ρετινοειδών CRBP I & CRBP II : Πρόσδεση Ρετινόλης CRΑBP I & CRΑBP II : Πρόσδεση Ρετινοϊκού Οξέος Πυρηνικοί υποδοχείς ρετινοειδών RAR (RAR-α, RAR-β, RAR-γ, RXR-α, RXR-β,RXR-γ ) Πρόσδεση all-trans-Ρετινοϊκού Οξέος ή 9-cis ρετινοϊκού οξέος Ρύθμιση Έκφρασης Γονιδίων 6. Njar, V. C. O.; Gediya, L.; Purushottamachar, P.; Chorpa, P.; Vasaitis, T. S.; Khandelwal, A.; Mehta, J.; Huynh, C.; Belosay, A.; Patel, J. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 4323 and references cited therein. 7. Chaudhuri, B. N.; Kleywegt, G. J.; Broutin-L’Hermite, I.; Bergfors, T.; Senn, H.; Le Motte, P.; Partouche, O.; Jones, T. A. Acta Cryst. D 1999, 55, 1850 and references cited therein 8. Norris, A. W.; Cheng, L.; Giguere, V.; Rosenberger, M.; Li, E. BBA, 1994, 1209, 10.

7 Δομή Ρετινοειδών Σε καθένα τμήμα της δομή των ρετινοειδών μπορούν να γίνουν αλλαγές, που θα οδηγήσουν σε ανάλογα κατάλληλα για μελέτες σχέσης δομής-βιολογικής δράσης

8 Συνθέσεις αναλόγων του ΑΤRΑ και των ομολόγων του με αμινοξέα

9 Συζεύγματα του ATRA και ομολόγων του με αμινοξέα

10 Συζεύματα του ATRA και ομολόγων του με αμινοξέα
Φύση της πλευρικής αλυσίδας του αμινοξέος Μήκος της αμινοξικής αλυσίδας (ΝΗ έως COOH, χωρίς πλευρική ομάδα) Εισαγωγή COOH Mήκος της πολυενικής αλυσίδας του ρετινοειδούς (2, 3 ή 4 διπλοί δεσμοί)

11 Βιολογική δράση σε καρκινικά κύτταρα προστάτη (LNCaP)

12 Βιολογική δράση σε καρκινικά κύτταρα προστάτη (LNCaP)
Ενδιαφέρουσα δράση εμφάνισαν τα συζεύγματα 12 και 14, με τα λιπόφιλα αμινοξέα βαλίνη και β-αλανίνη αντίστοιχα, ενώ αυτά με πολικές πλευρικές αλυσίδες έχουν πολύ χαμηλή δραστικότητα Ενδιαφέρον εμφανίζει το γεγονός ότι ο μηχανισμός δράσης αυτών των αναλόγων δεν πραγματοποιείται μέσω των RAR-α υποδοχέων, εν αντιθέσει με το ATRA

13 Συνθετικά Ρετινοειδή: Ασιτρετίνη
Η ασιτρετίνη είναι ένα συνθετικό ρετινοεϊδές και εμφανίζει καλύτερη βιολογική απόκριση9,10 και μειωμένη τοξικότητα σε σχέση με το ATRA Χαμηλή συγγένεια για RARs, Υψηλή συγγένεια για CRABPs8,11 8. Norris, A. W.; Cheng, L.; Giguere, V.; Rosenberger, M.; Li, E. BBA, 1994, 1209, 10. 9. Meyer, H.; Bollag, W.; Hänni, R.; Rüegg, R. Experientia (Generalia), 1978, 34, 1105 and references cited therein. 10. Papadimou, E.; Georgiou, S.; Tsampaos, D.; Drainas, D. J. Biol. Chem. 1998, 273, 11. (a) Hsia, E.; Johnston, M. J.; Houlden, R. J.; Chern, W. H.; Hofland, H. E. J. J. Inv. Dermatol. 2008, 128, 125. (b) Tian, K.; Norris, A. W.; Lin, C-L. S.; Li, E. Biochemistry, 1997, 36, 5669.

14 Συνθετικά Ρετινοειδή: Αρωτινοειδή

15 Αρωτινοειδή ασιτρετινικού τύπου

16 Αρωτινοειδή ασιτρετινικού τύπου

17 Αρωτινοειδή ασιτρετινικού τύπου με αντιοξειδωτική/αντιφλεγμονώδη δράση
Έχει δειχθεί, σε in vivo πειράματα, ότι τα ρετινοειδή εμφανίζουν σημαντική αντιφλεγμονώδη δράση12a Η ασιτρετίνη βρέθηκε να αναστέλει το σχηματισμός υπεροξειδικού ανιόντος (O2-)12b H ασιτρετίνη έχει συσχετιστεί με ένα μεγάλο αριθμό ανεπιθύμητων ενεργειών12c 12. (a) G. Plewig, A. Wagner, Arch. Dermatol. Res. 1981, 270, 89; (b) M. Bohne, H. Story, A. Gerber, H. Gollnick. Inflamm. Res. 1997, 46, 423; (c) H.I. Karz, J. Waalen, E.E. Leech J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41, 7 and references cited therein.

18 Αρωτινοειδή ασιτρετινικού τύπου με αντιοξειδωτική/αντιφλεγμονώδη δράση

19 Αρωτινοειδή ασιτρετινικού τύπου με αντιοξειδωτική/αντιφλεγμονώδη δράση
Αυξημένη ανασταλτική δράση στη LOX οφείλεται στις αλλαγές στο παρεμβαλλόμενο τμήμα: 1. Ενσωμάτωση διπλών δεσμών μέσα στο ινδολικό δακτύλιο 2. Αντικατάσταση ενός ή δύο διπλών δεσμών με ισοστερικούς αμιδικούς δεσμούς 20 24

20 Αρωτινοειδή ασιτρετινικού τύπου με αντιοξειδωτική/αντιφλεγμονώδη δράση
Αυξημένη ανασταλτική δράση στην λιπιδική υπεροξειδάση οφείλεται, εκτός των παραπάνω αλλαγών, επιπλέον: 1. Αντικατάσταση του πολικού τμήματος (COOH) της ACI από το λιπόφιλο -C(CH3)3 2. Αντικατάσταση του ηλεκτρονιακώς «πλούσιου» αρωματικού πυρήνα της ACI από ηλεκτρονιακώς «φτωχούς» δακτυλίους 19 23

21 Ρετινοειδή και RNase P13 Έχει δειχθεί, ότι φυσικά (ρετινόλη, ATRA) και συνθετικά (ΑCI, 13-cis ρετινοϊκό οξύ) ρετινοειδή αναστέλλουν την ενζυμική δραστικότητα της ρινονουκλεάσης P (RNase P) Επιπλέον, τα ρετινοειδή ρυθμίζουν την δράση ενζύμων που παίζουν καθοριστικό ρόλο στην βιοσύνθεση μακρομορίων 13. a) E. Papadimou, S. Georgiou, D. Tsambaos, D. Drainas, J. Biol. Chem. 1998, ; b) E. Papadimou, A. Monastirli, D. Tsambaos, D. Drainas, Skin Pharmacol. Appl.Skin Physiol. 2000, 13, 345; c) E. Papadimou, A. Monastirli, D. Tsambaos, D. Drainas, Eur. J. Biochem .2000, 267, 1173; d) D. Drainas, E. Papadimou, A. Monastirli, D. Tsambaos, H.F. Merk, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13, 128; e) E. Papadimou, A. Monastirli, D. Tsambaos, D. Drainas, Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 91.

22 Συζεύγματα ρετινεοειδών με σπερμίνη

23 Ρετινοειδή και RNase P

24 Ανάλογα της ασιτρετίνης με μεταβολή στο λιπόφιλο τμήμα
Τα ανάλογα αυτά σχεδιάστηκαν έτσι ώστε να εμφανίζουν: ποικιλομορφία στην ηλεκτρονιακή πυκνότητα του αρωματικού πυρήνα ποικιλομορφία στην λιποφιλία ποικιλία στο μέγεθος του αρωματικού δακτυλίου περιορισμό στη διαμορφωτική ελευθερία διπλού δεσμού διαφορετικές δίεδρες γωνίες μεταξύ του αρωματικού συστήματος και της πολυενικής αλυσίδας

25 Ανάλογα της ασιτρετίνης με μεταβολή στο λιπόφιλο τμήμα

26 Βιολογική αποτίμηση σε σειρά κυττάρων καρκίνων του μαστού (MCF-7)

27 Ασιτρετίνη, 37 και 45

28 Χημική Τροποποίηση Ψωραλενίων και Σύνθεση Υβριδίων/Συζευγμάτων τους με άλλα Βιοδραστικά Μόρια (πολυαμίνες, ρετινοειδή)

29 Ψωραλένια Το ψωραλένιο είναι φυσικό προϊόν (Psoralea Coryfolia) και αποτελεί την μητρική ένωση της οικογένειας των φουροκουμαρινών

30 Βιολογικές Δράσεις Ψωραλενίων 14
Είναι φωτομεταλλαξιογόνες και φωτοχημειοθεραπευτικές ουσίες Ψωρίαση, Λεύκη και άλλες δερματικές παθήσεις PUVA (Ψωραλένιο + UVA ακτινοβολία) RePUVA (Ρετινοειδές +Ψωραλένιο + UVA ακτινοβολία) 14. a) Van der Kerkhof, P. C. M. Neth. J. Med. 1998, 52, 40; and references cited therein. b) Krueger, G.; Ellis, C. N. J. Am. Acad. Dermatol. 2005, 53, S94; and references cited therein. c) Leite, V. C.; Santos, R. F.; Chen, L. C.; Guillo, L. A. J. Photochem. Photobiol., B 2004, 76, 49; and references cited therein. d) Gia, O.; Magno, S. M.; Gonzalez-Diaz, H.; Quezada, E.; Santana, L.; Uriarte, E.; Via, L. D. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 809; and references cited therein.

31 Τρόπος Δράσης Ψωραλενίων
Φωτοαλκυλιώνουν το δίκλωνο DNA Στοχεύουν τις θυμιδίνες (πυριμιδίνες) και αλληλεπιδρούν μέσω των 3,4 ή 4’,5’ διπλών δεσμών του ψωραλενίου15 Δημιούργουν έτσι προϊόντα απλής προσθήκης (monoadducts) ή προϊόντα διασύνδεσης (cross-links) των δύο κλώνων 15. Kanne, D.; Straub, K.; Rapoport, H.; Hearst, J.E. Biochemistry. 1982, 21, 861

32 Συνθετικά Ανάλογα του Τριοξαλένιου

33 Συνθετικά Ανάλογα του Τριοξαλένιου

34 Υβριδικά Ανάλογα Τριοξαλένιου-Ρετινοειδών
Συνδυάζουν δομικά χαρακτηριστικά της ασιτρετίνης και του τριοξαλενίου

35 Πολυαμινικά και Εστερικά Συζεύγματα Τριοξαλένιου

36 Ανάλογα του τριοξαλενίου με αντιοξειδωτική/αντιφλεγμονώδη δράση
Η ψωρίαση αποτελεί μια χρόνια φλεγμονώδης νόσο Έχει συσχετιστεί ο ρόλος της λιποξυγενάσης (LOX), στην επαγώμενη απο ΙΝF-γ φλεγμονή, στην ψωρίαση16 Τα ψωραλένια εμφανίζουν αναστολή του συστήματος COX2-5-LOX17 16. Bonish B, Jullien D, Dutronc Y, Bei Huang B, Modlin R, Spada FM, et al. J Immunol. 2000,165, 4076. 17. Kim JS, Kim JC, Shim SH, Lee EJ, Jin W, Bae K, et al. Arch Pharmacol Res 2006, 29, 617.

37 Ανάλογα του τριοξαλενίου με αντιοξειδωτική/αντιφλεγμονώδη δράση

38 Ανάλογα του τριοξαλενίου με αντιοξειδωτική/αντιφλεγμονώδη δράση
Συμπερασματικά, το ανάλογο 52 εμφανίζει αξιοσημείωτη αναστολή της LOX και της λιπιδικής υπεροξειδάσης Επιπλέον, το ανάλογο αυτό παρουσιάζει σημαντική αντιφλεγμονώδη δράση

39 Συνθέσεις Αναλόγων και Συζευγμάτων της Μινοξιδίλης με Πολυαμίνες

40 Μινοξιδίλη Aποτελεί αντιϋπερτασικό παράγοντα18
Προκαλεί ενεργοποίηση των KATP-channels19 Είναι το φάρμακο επιλογής στην ανδρογενή αλωπεκία (androgenic alopecia)20 Επιπλέον έχει δειχθεί, από in vitro πειράματα, ότι εμπλέκεται στον πολλαπλασιαμό των κυττάρων και στη σύνθεση κολλαγόνου και προσταγλανδινών21 18. Messenger, A. G.; Rundegren, J. Dr. J. Dermatol. 2004, 150, 186. and references cited therein. 19. (a) Meisheri, K. D.; Cipkus, L. A.; Taylor, C. J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 245, 751; (b) Winquist, R. J.; Heaney, L. A.; Wallace, A. A.; Baskin, E. P.; Stein, R. B.; Garcia, M. L.; Kaczorowsk, G. J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 248, 149. 20. Kurata, S.; Uno, H.; Allen-Hoffmann, L. Skin Pharmacol. Physiol. 1996, 9, 3. 21. Ellis, J. A.; Sinclair, R. D. Drug Discovery Today 2008, 13, 791.

41 Ανάλογα της μινοξίδιλης με πολυαμίνες

42 Συζεύγματα της μινοξίδιλης με πολυαμίνες

43 Ανάλογα και Συζεύγματα της Mινοξίδιλης με Πολυαμίνες
Τα ανάλογα αυτά, είτε ενσωματώνουν το σκελετό των πολυαμινών είτε συνδέονται με αυτές μέσω ενός συνδέτη Εμφανίζουν βελτιωμένη διαλυτότητα στο νερό από την μινοξιδίλη (περίπου 50 φορές), γεγονός που οδηγεί στην πιθανή χρήση του νερού, ως φορέα χορήγησης Βιολογική αποτίμηση ως αντιοξειδωτικοί/αντιφλεγμονώδεις παράγοντες

44 Σύνθεση της Κουκοαμίνης Α (KukA) και αναλόγων της

45 Κουκοαμίνη Α (KukA) και ανάλογά της
Η KukA (75a) είναι ένα σπερμινικό αλκαλοειδές Αποτελεί αντϊυπερτασικό παράγοντα 22 καθώς και ισχυρό αναστολέα της αναγωγάσης της τρυπανοθειόνης 23 Τα δομικά συστατικά της, διυδροκαφεϊκό οξύ (DHCA) 24, 25 και η σπερμίνη (SPM) 26 αποτελούν φυσικά αντιοξειδωτικά 22. Funayama, S.; Yoshida, K.; Konn, C.; Hikino, H., Tetrahedron Lett., 1980, 21, 1355. 23. Ponasik, J. A.; Strickland, C.; Faerman, C.; Savvides, S.; Karplus, P. A.; Ganem, B., Biochem. J., 1995, 311, 371. 24. Sugiura, M. et al, Chem. Pharm. Bull 1989, 37, 1039. 25. Michaluart, P. et al, Cancer Res. 1999, 59, 2347. 26. Farbiszeski ,R.; Bielawska, A.; Szymanska, M.; Skrzydlewska, E.; Neur. Res. 1996, 21, 1497.

46 Κουκοαμίνη Α (KukA) και ανάλογά της

47 Βιολογική αποτίμηση της KukA και αναλόγων της
Compds 0.1 mM IC50 (μM) or % LOX 0.1 mM ICPE % 0.01 mmol/Kg CA 17.5 600 μΜ DHCA 47 16% KukA (75a) 72 9.5 μΜ 43 75d 100 62 μΜ 42 75k 92 72 μΜ 75l 20% Indomethacin

48 Συμπεράσματα βιολογικής αποτίμησης
Η ΚuKA (75a) και τα ανάλογα 79d και 79k εμφανίζουν υψηλότερη αναστολή της LOX σε σύγκριση με το καφεϊκό οξύ. Τα ανάλογα KuKA και 79d έδειξαν πολύ καλή αντιφλεγμονώδη δράση σε σύγκριση με την ινδομεθασίνη.

49 Η σύζευξη Αντιοξειδωτικών Μορίων βελτιώνει την αντιοξειδωτική/αντιφλεγμονώδη δράση τους;

50 Η σύζευξη αντιοξειδωτικών μορίων βελτιώνει τη δράση τους;
Πραγματοποιήθηκε η σύνθεση συζευγμάτων της σπερμίνης (SPM) με βιοδραστικά μόρια (όπως ATRA, ACI, TRAΑ, L-DOPA) καθώς και η σύνθεση αμιδίων αυτών μετά από σύζευξή τους με αμίνες. ΣΚΟΠΟΣ: Να μελετηθεί αν ενισχύεται η δυνατότητά τους να δρουν ως αντιοξειδωτικά ή αντιφλεγμονώδη.

51 Συζεύγματα της σπερμίνης

52 Απλά & Υβριδικά συζεύγματα

53 IC50 μM or % LOX inh. @ 0.1 mM/ 0.05 mM (SD)
Βιολογική αποτίμηση Compds 0.1mM (SD) IC50 μM or % LOX 0.1 mM/ 0.05 mM (SD) ICPE % 0.01 mmol/Kg (SD) 34 584.5 76/na3.8 402.8 35 973.8 75/na6.7 191.2 91 451.1 94/663.5 3.60.8 92 100.7 876.2 13.71.0 96 984.6 662.7 90.3 Indomethacin 473.1

54 Συμπεράσματα Γενικά, η σύζευξη οδηγεί σε μεγαλύτερη αναστολή της LOX, αλλά μικρότερη αντιφλεγμονώδη δράση Συζεύγματα που περιέχουν L-DOPA ή Dopamine (ενσωματώνουν την κατεχολική δομική μονάδα) εμφανίζουν μεγαλύτερη αναστολή της LOX και πολύ χαμηλή αναστολή λιπιδικής υπεροξείδωσης και αντιφλεγμονώδους δράσης.

55 Ερευνητικές Δραστηριότητες σε εξέλιξη
Σύνθεση αναλόγων του αντιμικροβιακού φαρμάκου χλωραμφαινικόλη Σύνθεση νέων αναλόγων του αντιψωριακού φαρμάκου διθρανόλη Σύνθεση νέων αναλόγων του ανθελονοσιακού φαρμάκου αρτεμισινίνη

56 Ερευνητικές Δραστηριότητες σε εξέλιξη
Παραγωγοποίηση φουλερενίου για χρήση στην μεταφορά φαρμάκων Χημική Τροποποίηση της γλουταθειόνης για χρήση στην μεταφορά φαρμάκων Ανάπτυξη και σύνθεση σε στερεά φάση ισοβαρών μοριών-ιχνηθετών (Solid-Phase Isobaric Mass Tags) με εφαρμογές στην πρωτεομική ανάλυση.

57 Ομάδα Συνθετικής Οργανικής Χημείας Τμήμα Χημείας Παν. Πατρών
Αικατερίνη Μπουλντά (Μεταπτυχ. Φοιτ.) Αντωνία Αντωνίου (Προπτυχ. Φοιτ.) Βασιλική Παράσογλου (Προπτυχ. Φοιτ.) Άντρι Άμπετ (Προπτυχ. Φοιτ.) Μάγδα Ελισσαίου (Προπτυχ. Φοιτ.) Διονύσιος Παπαϊωάννου (Καθηγητής) Κων/νος Αθανασόπουλος (Επικ. Καθηγητής) Γεώργιος Μαγουλάς (PhD, Μετ. Διδακτ. Ερευνητής) Σταύρος Μπαριάμης (MSc, Υποψ. Διδάκτορας) Συνεργάτες Διονύσιος Δραΐνας (Τμ. Ιατρικής, Παν. Πατρών) Δημήτριος Καλπαξής (Τμ. Ιατρικής, Παν. Πατρών) Νικόλαος Καραμάνος (Τμ. Χημείας, Παν. Πατρών) Δημήτριος Κλέτσας (ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος) Δημήτριος Κυριακίδης (Τμ. Χημείας, ΑΠΘ) Γεώργιος Μαρούλης (Τμ. Χημείας, Παν. Πατρών) Ευαγγελία Παπαδημητρίου (Τμ. Φαρμακευτική, Παν. Πατρών) Διονύσιος Τσαμπάος (Τμ. Ιατρικής, Παν. Πατρών) Δήμητρα Χατζηπαύλου – Λίτινα (Τμ. Φαρμακευτικής, ΑΠΘ) Giovanni Sindona (Dep. Chemistry, Univ. Calabria, Italy) Anna Napoli (Dep. Chemistry, Univ. Calabria, Italy)