Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Λέκτορας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Λέκτορας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Λέκτορας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων

2 ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

3 UKPDS 35: Σημαντική Ελάττωση του Κινδύνου των Επιπλοκών του T2DM με κάθε Ελάττωση κατά 1% στη μέση HbA1c Ελάττωση Κινδύνου με 1% Ελάττωση της HbA1c Μικροαγγειακή νόσος PVDMIΑγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο CHFΕπέμβαση για καταρράκτη Θάνατος που σχετίζεται με διαβήτη P <0,0001 P=0,035P=0,021P <0, %43% 14%12%16%19%21% CHF=συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, HbA1c=αιμοσφαιρίνη A1c, PVD=περιφερειακή αγγειοπάθεια, MI=έμφραγμα μυοκαρδίου Προσαρμογή από Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321: 405–412. N=3642

4 ΣΤΟΧΟΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ HbA1c<7% ADA Guidelines 2009

5 Μηχανισμός δράσης αντιδιαβητικών ουσιών Σουλφονυλουρίες: Διέγερση της έκκρισης ινσουλίνης Διγουανίδια: Μείωση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ Ελάττωση της αντίστασης στην ινσουλίνη Γλιταζόνες (Θειαζολιδινεδιόνες): Μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη Μεγλιτινίδες: Αύξηση της πρώιμης έκκρισης ινσουλίνης Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Μείωση της απορρόφησης υδατανθράκων Στομάχι Έντερο Πάγκρεας Λιπώδης ιστός Μύες Ήπαρ GLP-1 ανάλογα DPP4 αναστολεις Διέγερση της έκκρισης ινσουλίνης Καταστολη γλυκαγονης

6 ΠΩΣ ΔΡΟΥΝ ΟΙ ΓΛΙΠΤΙΝΕΣ??

7 7 IV=ενδοφλέβια Προσαρμογή από Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498. Ανοχή Γλυκόζης από το στόμα και αντίστοιχης IV Έγχυσης Γλυκόζη πλάσματος (mg/dL) – Χρόνος (λεπτά) Ινσουλίνη πλάσματος (pmol/L) – Χρόνος (λεπτά) Απόδειξη μιας Γαστρεντερικής «Επίδρασης των Ινκρετινών»: Διαφορετική Ανταπόκριση στην Γλυκόζη από το στόμα έναντι της IV Γλυκόζης Από το στόμαIV 50 g Γλυκόζη N=6

8 8 Οι Ινκρετίνες Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q D F V N W L L A Q K G K K N D W K H NQ T I GIP: Εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπο πεπτίδιο H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G GLP-1: Πεπτίδιο που ομοιάζει στη γλυκαγόνη -1 Τα αμινοξέα που απεικονίζονται με χρυσό είναι ομόλογα στη δομή με τη γλυκαγόνη.

9 9 L-cell (ileum) Proglucagon GLP-1 [7–37] GLP-1 [7–36 NH 2 ] K-cell (jejunum) ProGIP GIP [1–42] GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940. GLP-1 and GIP are Synthesized and Secreted from the Gut in Response to Food Intake 9

10 Slide 10 Inactive GLP-1 and GIP Πρόσληψη γεύματος GLP-1 GIP GLP-1 Διέγερση Ορμονών (Ινκρετινών) από το ΓΕΣ (Eνεργές): •GLP-1 •GIP GLP-1: Glucagon Like Peptide 1 GIP: Glucagon Insulinotropic Polypeptide DPP-4: DiPeptidyl - Peptidase Ανενεργές μορφές •GLP-1 •GIP Iνκρετίνες: Ρύθμιση και Δράσεις GLP-1 και GIP GLP-1 Aυξημένη Έκκριση Ινσουλίνης από τα β-κύτταρα-γλυκοζο-εξαρτώμενη Μείωση τηςΈκκρισης Γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα-γλυκοζο-εξαρτώμενη Γλυκόζης  ΓλυκόζηςΑίματος DPP-IV

11 GLP-1 Δράσεις στο άνθρωπο. Ρόλος των Ινκρετινων στη ρύθμιση της γλυκόζης GLP-1 Δράσεις στο άνθρωπο. Ρόλος των Ινκρετινων στη ρύθμιση της γλυκόζης Εγκεφαλος Προκαλεί κορεσμό και μειώνει την όρεξη β-κύτταρα: Αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: Flint A, et alLarsson H, et alNauck MA, et alDrucker DJ Flint A, et alLarsson H, et alNauck MA, et alDrucker DJ Ήπαρ: μείωση γλυκαγόνης μειώνει την ηπατική έξοδο γλυκόζης α-κύτταρα: μείωση μεταγευματικής έκκρισης γλυκαγόνης Στόμαχος: Ρυθμίζει την κένωση του στομάχου Στόμαχος: Ρυθμίζει την κένωση του στομάχου Έκκριση GLP-1 με την πρόληψη τροφής ↑ Απόκριση β - κυττάρου ↓ Υπερλειτουργία β - κυττάρου

12 Το ενδογενές GLP-1 αποδομείται ταχέως από την DPP-IV Ανθρώπειος ειλεός, GLP-1 παράγοντα L-κύτταρα Τριχοειδή, Δι-Πεπτιδυλ- Πεπτιδάση-IV (DPP-IV) Προσαρμογή από: Hansen et al. Endocrinology 1999;140:5356–5363. Διπλή ανοσο-ιστοχημική χρώση για την DPP-IV (ερυθρό) και το GLP-1 (πράσινο) σε ανθρώπειο ειλεό

13 Παθοφυσιολογία του ΣΔΤ2: Πολυπαραγοντική και Πολυορμονική διαταραχή Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Υπεργλυκαιμία Yπεργλυκαγοναιμία Μειωμένη ινκρετινική δράση

14 Στρατηγικές Ενίσχυσης της Δράσης Ινκρετίνης στον Διαβήτη A] Ανάλογα του Glucagon-like peptide-1 * •Liraglutide Αγωνιστές υποδοχέων GLP-1* •Εξενατίδη (Exenatide) B] Αναστολείς της Διπεπτυλ πεπτιδάσης – IV (DPP-IV)** •Vildagliptin •Sitagliptin •Saxagliptin * Ινκρετινο - μιμητικές ουσίες ** Γλιπτίνες

15 Demuth et al. 2005; Biochim Biophys Acta 1751: B. NVP-LAF 237 (Vildagliptin), Novartis A. MK-0431 (Sitagliptin), Merck, Sharp & Dohme C. BMS (Saxagliptin), Bristol-Myers Squibb D. Aminomethylpyridine, Roche Αναστολείς DPP- 4 Januvia ® Galvus ®

16 Θεραπείες σε ανάπτυξη Αναστολείς DPP- 4: Σκεπτικό DPP-IV=διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4(IV) Προσαρμογή από Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372. Έκκριση εντερικού GLP-1 Ανενεργό GLP-1 (9-36) Μικτό γεύμα Ενεργό GLP-1 (7-36) Αναστολέ ας DPP-4 Αναστολέ ας DPP-4

17 17 Vildagliptin: Ένας Ισχυρός και Εκλεκτικός Αναστολέας της DPP-4  Αναστολέας της DPP-4 με υψηλή εκλεκτικότητα  Εμφανίζει υψηλή συγγένεια για το ένζυμο στους ανθρώπους  Αντιστρεπτή αναστολή Ακτινολογική κρυσταλλογραφική δομή της vildagliptin (πράσινο) προσδεδεμένη στην ενεργό θέση (κίτρινο) της DPP-4 στον άνθρωπο N O N N H O H DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4

18 18 18 Meal * * * * * * * * * * * * Vildagliptin 100 mg (n=16) Placebo (n=16) Vildagliptin Enhances GLP-1 Levels in Patients with T2DM GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitus *P <0.05. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249–1255. Vildagliptin 100 mg once daily was used in this study. Galvus (vildagliptin) is approved for 50 mg once or twice daily in combination with metformin or a TZD, and Galvus (vildagliptin) 50 mg once daily in combination with a sulfonylurea :0020:0023:0002:0005:0008:00 Time Active GLP-1 (pmol/L) *

19 19 Η Vildagliptin ενισχύει τη Λειτουργία των Νησιδιακών Κυττάρων αυξάνοντας την Έκκριση Ινσουλίνης και Ελαττώνοντας την Έκκριση Γλυκαγόνης OGTT 30 λεπτά μετά την εφάπαξ δόση Vildagliptin από το στόμα (100 mg) OGTT=δοκιμασία ανοχής γλυκόζης από το στόμα *P <0,01. He YL, et al. J Clin Pharmacol 2007; 47: Γλυκόζη (mmol/L) Ινσουλίνη (pmol/L) Γλυκαγόνη (ng/L) −90−60− −90−60− −90−60− Χρόνος Εικονικό φάρμακο (n=16) Vildagliptin 100 mg (n=15) 75 g Γλυκόζη Δόση

20 20 Vildagliptin Enhances α-cell Sensitivity to Glucose Glucose (mmol/L) Glucagon (pmol/L) PBO wk 0 (n=14) PBO wk 12 (n=14) Vilda wk 0 (50 mg twice daily, n=14) Vilda wk 12 (50 mg twice daily, n=14) Glucose (mmol/L) Glucagon (pmol/L) * * * * VildagliptinPlacebo PBO=placebo; wk=week; vilda=vildagliptin *P <0.05 vs wk 0. Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2344.

21 21 Vildagliptin Suppresses Glucagon Secretion Meal * * * * * * * * PBO=placebo; vilda=vildagliptin. *P <0.05 vs PBO. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: −60 −50 −40 −30 −20 − :00 Time Delta glucagon (ng/L) 20:0023:0002:0005:0008:00 PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16) *

22 22 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.  Insulin  Glucagon Improved glycemic control Incretin activity prolonged Improved islet function DPP-4 inhibitor  Insulin  Glucagon Hyperglycemia Incretin response diminished Further impaired islet function T2DM Blocking DPP-4 Can Improve Incretin Activity and Correct the Insulin:Glucagon Ratio in T2DM

23 23 Vildagliptin: Βελτιώνει τη Μάζα των β-κυττάρων (Μοντέλο Παγκρεατικής Αύξησης σε Νεογέννητους Αρουραίους) Vilda=vildagliptin Duttaroy A, et al. Diabetes. 2005; 54 (suppl 1): A141. Abstract 572-P and poster presented at ADA. Αντιγραφή Μάζα  -κυττάρων (mg) ΦορέαςVilda P <0,05 0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 Φορέας BrdU-Θετικά κύτταρα (%) P <0, Vilda ApopTag-Θετικά κύτταρα (%) ΦορέαςVilda P <0,05 0,00,0 0,50,5 1,01,0 1,51,5 2,02,0 2,52,5 Απόπτωση Μάζα  -κυττάρων Vildagliptin 60 mg/kg 21 ημέρες Φορέας Ινσουλίνη Ημέρα 7Ημέρα 21

24 24 ISR/G=insulin-secretory rate relative to glucose concentration Scherbaum WA, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; Epub ahead of print.. Durability of β-cell Function over 2 Years Mean ISR/G (pmol/min/m 2 /mM) Time (weeks) Treatment period Wk 0–52Treatment period Wk 56–108Washout Placebo (n=40) Vildagliptin 50 mg once daily (n=49) 30 −

25 25 Vildagliptin Suppresses Endogenous Glucose Production EGP=endogenous glucose production; PBO=placebo; vilda=vildagliptin *P <0.05 vs PBO. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: −0.3 −0.6 −0.9 −1.2 −1.5 Delta EGP (mg/kg/min) 17:0020:0023:0002:0005:0008:00 Time * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * ** * * * * * PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16) Meal

26 26 Η Vildagliptin αυξάνει την ιστική ινσουλινοευαισθησία Duration: 6 weeks Vilda vs PBO Glucose Rd (mg/kg•min) PBO (n=16) Vilda 50 mg twice daily (n=16) Insulin infusion 80 mU/m 2 •min Mean Rd difference=0.7 mg/kg•min PBO=placebo; Rd=rate of disappearance; vilda=vildagliptin *P <0.05. Azuma K, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; [Epub]. * Hyperinsulinemic Euglycemic Clamp

27 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΗΣ ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ • Βιοδιαθεσιμότητα:>80% • Σύνδεση με πρωτεΐνες:Πολύ μικρή • Μεταβολισμός: Δεν παρεμβαίνει στο Ρ450 • Απέκκριση:Κατά 85% στα ούρα + κατά 15% στα κόπρανα • Διάρκεια δράσης: Τουλάχιστον 12 ώρες

28 Data on file, Novartis Pharmaceuticals  Rapid absorption after oral administration  Dose-dependent, highly selective & rapid DPP-4 inhibition  Bioavailability > 80%, no food effect  Very low protein binding  Metabolism: •Hydrolysis •Major metabolite is pharmacologically inactive •Does not inhibit/induce or utilize P450 CYP  Excretion: •85% excreted into urine, 15% in the faeces  No drug-drug interaction with commonly prescribed agents  No anticipated dose adjustment for special populations (e.g. renal impairment, hepatic impairment, elderly, ethnic populations) Vildagliptin: Pharmacokinetics

29 Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ

30 30 Patient Exposure in Vildagliptin Clinical Program a  Over 22,000 patients overall treated in the clinical program 1 –>14,400 exposed to vildagliptin  Over 19,800 patients treated in completed studies 2 –>13,000 exposed to vildagliptin in completed studies  Patient exposure by treatment duration in completed studies –3700 patients exposed to vildagliptin >1 year –1800 patients exposed to vildagliptin >2 years a Data on file, Novartis Pharmaceuticals. Current as of August 27, All Phase I-IV studies; 2 All completed Phase I-IV studies: 40 Phase II-IV trials and 49 ED (Phase I) trials.

31 ΠΟΣΟ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΗΝ HbA1c??

32 32 Vildagliptin Effective across Hyperglycemia Spectrum BL HbA1c ≤8% n= BL=baseline; HbA1c-hemoglobin A1c; vilda=vildagliptin *P <0.001 from BL. HbA1c change from baseline to Week 24 (end point) pooled monotherapy intention-to-treat / primary intention-to-treat population. Data on file, Novartis Pharmaceuticals. Vilda 50 mg twice daily BL= Change from BL in HbA1c (%) 8< HbA1c ≤9% 9< HbA1c ≤10% HbA1c >10% * * * * Overall *

33 33 Vildagliptin Effective across Age Age <65 years n= Vilda 50 mg twice daily BL= Change from BL in HbA1c (%) Age >65 years * * BL=baseline; vilda=vildagliptin *P <0.001 from BL. HbA1c change from baseline to Week 24 (end point) pooled monotherapy intention-to-treat / primary intention-to-treat population. Data on file, Novartis Pharmaceuticals.

34 34 Vildagliptin Effective across a Range of BMIs BMI <30 kg/m 2 n= Vilda 50 mg twice daily BL= Change from BL in HbA1c (%) BMI >30 kg/m 2 BMI <35 kg/m 2 BMI >35 kg/m 2 BL=baseline, BMI=body mass index; vilda=vildagliptin *P <0.001 from BL. HbA1c change from baseline to Week 24 (end point) pooled monotherapy intention-to-treat / primary intention-to-treat population. Data on file, Novartis Pharmaceuticals. * * * *

35 Ι. ΩΣ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

36 36 Vildagliptin 50 mg once daily (n=84) Vildagliptin 50 mg twice daily (n=79) Vildagliptin 100 mg once daily (n=89) Placebo (n=88) Vildagliptin Monotherapy: Reductions in HbA1c over 24 Weeks Mean HbA1c (%) Time (Weeks) HbA1c=hemoglobin A1c Primary intention-to-treat population. *P=0.01; **P <0.001 vs placebo. Pi-Sunyer FX, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 76: 132–138. ** * Duration: 24 weeks

37 37 Intention-to-treat population. *Non-inferiority end point not met, confidence interval = 0.28–0.65 (non-inferiority margin is defined by confidence interval upper limit of 0.4%). Schweizer A, et al. Diabet Med. 2007; 24: 955–961. Vildagliptin Monotherapy: Early and Sustained Effect at 1 Year Vildagliptin 50 mg twice daily (n=511) Metformin 1000 mg twice daily (n=248) Not non-inferior* Duration: 52 weeks Vildagliptin vs metformin − Time (Weeks) Mean HbA1c (%) −1.0% −1.4%

38 38 Vildagliptin vs Metformin Study at 2 Years: Superior GI tolerability of vildagliptin vs metformin − AE=adverse event; HbA1c=hemoglobin A1c *Not non-inferior; **P <0.001 vs metformin (Fisher’s exact test). Göke B, et al. Horm Metab Res. 2008; 40: 892–895. Metformin 1000 mg twice daily Vildagliptin 50 mg twice daily Mean HbA1c (%) Gastrointestinal AE Incidence (%) ** Time (Weeks) Duration: 104 weeks (including 52-week extension to the 52-week core study) Vildagliptin vs metformin Not NI*

39 39 In monotherapy, Vildagliptin as Effective as Rosiglitazone at 24 Weeks BL=baseline; rosi=rosiglitazone; vilda=vildagliptin Primary intention-to-treat population. *Confidence interval= −0.01, 0.39 (non-inferiority margin is defined by confidence interval upper limit 0.4%). Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2007; 30: Non-inferior* Overall Mean BL ~8.7% HbA1c >9% Mean BL ~10% n= Vilda 50 mg twice daily Rosi 8 mg once daily Duration: 24 weeks Vilda vs rosi Change from BL in HbA1c (%)

40 40 … with Weight Loss Relative to Rosiglitazone BL=baseline; BMI=body mass index; rosi=rosiglitazone; vilda=vildagliptin *P <0.001 vs rosi. Primary intention-to-treat population. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2007; 20: * Duration: 24 weeks Vilda vs rosi Overall BMI >35 kg/m 2 n= BL (kg)= Weight change from BL (kg) * 2.8 kg difference Vilda 50 mg twice daily Rosi 8 mg once daily

41 41 Vildagliptin vs. Rosiglitazone: Benefit / Risk Balance Mean HbA1c (%) 1 Mean body weight (kg) 1 Edema incidence (%) weeks Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2327E * Head-to-head vildagliptin vs. rosiglitazone comparison: 80 weeks extension to 24 weeks core study; Extension ITT population; ‡ statistically significant larger increase in body weight from baseline to endpoint was seen in the rosiglitazone group than in the vildagliptin group, p < ) vildagliptin N= 354; rosiglitazone N=179; Observations censored at rescue med; error bars represent standard error values; 2) pitting edema, peripheral edema, and other edema; Time (weeks) Rosiglitazone 8 mg once daily Vildagliptin 50 mg twice daily Vildagliptin vs. rosiglitazone: 104 weeks *  – 4.7, P<0.001 ‡

42 42 Vildagliptin Monotherapy: Low Incidence of Hypoglycemic Events Patients Vilda 50 mg once daily N=655 n (%) Vilda 50 mg twice daily N=2251 n (%) Met <1 mg twice daily N=252 n (%) Rosi 8 mg once daily N=267 n (%) Acar <100 mg thrice daily N=220 n (%) PBO N=586 n (%) With >1 hypoglycemic events2 (0.3)7 (0.3)01 (0.4)01 (0.2) Discontinued for hypoglycemic events With grade 2 hypoglycemic events Hypoglycemic events are defined as: (a) symptoms patient is able to self-treat and plasma glucose is <3.1 mmol/L (grade 1); (b) symptoms patient is unable to self-treat, and plasma glucose is <3.1 mmol/L (grade 2). Acar=acarbose; met=metformin; PBO=placebo; rosi=rosiglitazone; vilda=vildagliptin Adapted from Summary of Clinical Safety, 5 December Table 4-1g. Novartis Pharmaceuticals. Pooled analysis at 24 weeks

43 ΙΙ. ΣΕ ΣΥΝΔΥΣΜΟ ΜΕ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

44 44 Vildagliptin Add-on to Metformin: Effective HbA1c Reduction at 24 Weeks Mean Difference vs PBO BL ~8.4% Vilda 50 mg twice daily + met (n=143) Vilda 50 mg once daily + met (n=143) BL=baseline; HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin Primary intention-to-treat population. *P <0.001 difference vs PBO. Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 890–895. Change in HbA1c (%) Add-on Treatment to Metformin (2.1 g Mean Daily) * * -0.7 Duration: 24 weeks Vilda add-on to met

45 45 Vildagliptin Add-on to Metformin: Proportion of Patients Reaching Treatment Target BL=baseline; HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin Primary intention-to-treat population. Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 890–895. BL HbA1c <8.0% BL HbA1c >8.0% to <8.5% HbA1c <7.0% PBO + met Vilda 50 mg twice daily + met Responders (%) Vilda 50 mg once daily + met Add-on Treatment to Metformin (2.1 g Mean Daily) Duration: 24 weeks Vilda add-on to met

46 Προσθήκη Vildagliptin σε Metformin: Σημαντική η μείωση της HbA1c – Παρακολούθηση 52 εβδομάδων − Week Vilda 50 mg daily + met (extension, ITT n=42) PBO + met (extension, ITT n=29) Vilda 50 mg daily + met (core, ITT n=56) PBO + met (core, ITT n=51) HbA1c (%) P <  –1.1 ± 0.2% n refers to ITT population. HbA1c=hemoglobin A1c; ITT=intention-to-treat; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care 2004; 27:

47 Προσθήκη Vildagliptin σε Metformin: Όχι αύξηση βάρους Change in BW (kg) •PBO + met (n=130) •Vilda 50 mg twice daily + met (n=143) •Vilda 50 mg once daily + met (n=143) •BL BW (kg) BL=baseline; BW=body weight; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin NS=not significant vs BL. *P <0.001 vs BL. Primary intention-to-treat population. Bosi E, et al. Diabetes Care 2007; 30: NS Add-on treatment to metformin (2.1 g mean daily) * Mean change from BL

48 *P <0,05 DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4, GLP-1=πεπτίδιο που ομοιάζει στη γλυκαγόνη-1 1 Ahrén B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: ; 2 Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: ; 3 Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: ; 4 Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31: 30-35; 5 Yasuda N, et al. Biochem Biophys Ref Commun 2002; 298: ; 6 Hinke S, et al. Biochem Biophys Ref Commun 2002; 291: ; 7 Migoya E, et al. Presented at EASD 2007; abstract 0111; 8 Dunning B, et al. Presented at EASD 2006; abstract Συνεργική δράση Γλυπτινων και Μετφορμίνης •Οι Γλυπτινες αυξάνουν τα ενεργά επίπεδα του GLP-1 κατά 2–4 φορές μέσω αναστολής του ενζύμου DPP •Η Μετφορμίνη αυξάνει τα επίπεδα του GLP-1 κατά πάσα πιθανότητα μέσω αύξησης της σύνθεσης του GLP-1 και όχι μέσω αναστολής του DPP •Οι Γλυπτινες και η Μετφορμίνη συνεργάζονται για να μεγιστοποιήσουν τα επίπεδα του άθικτου GLP-1 8 Vildagliptin σε ασθενείς χωρίς θεραπεία στο παρελθόν (n=5) Vildagliptin σε ασθενείς με θεραπεία μετφορμίνης (n=12) * Επίδραση της vildagliptin στα γευματικά επίπεδα του ενεργού GLP-1 σε ασθενείς χωρίς θεραπεία στο παρελθόν έναντι ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία με μετφορμίνη Ενεργό GLP-1 (pmol/L) Ενεργό GLP-1 (pmol/L)

49 Ο συνδυασμός γλιπτινών και μετφορμίνης στοχεύει τις 3 παθοφυσιολογικές διαταραχές του ΣΔ τύπου 2 Οι γλιπτίνες βελτιώνουν τη λειτουργία των β-κυττάρων και αυξάνουν τη σύνθεση και έκκριση ινσουλίνης Οι γλιπτινες έμμεσα μειώνουν την Η.Υ.Γ δια μέσου της καταστολής της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα Η μετφορμίνη μειώνει την Η.Υ.Γ με άμεση δράση στο ήπαρ και μείωση της γλυκογένεσης και γλυκαγονόλυσης Η μετφορμίνη σαν ένας ινσουλινοευαισθητοποιητής (ήπαρ> μυς>. λίπος Δυσλειτουργία β-κυττάρων Ινσουλινοαντίσταση Ηπατική υπερπαραγωγή γλυκόζης HGO=hepatic glucose overproduction. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637; Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21:1301–1305; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:25–33; Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:1167–1174.

50 Προσθήκη Vildagliptin σε Metformin: Αύξηση της λειτουργικότητας των β- κυττάρων, μείωση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας AUC=area under the curve; ISR=insulin secretion rate; met=metformin; PBO=placebo; PPG=postprandial glucose; vilda=vildagliptin *P ≤0.001 vs PBO. Bosi E, et al. Diabetes Care 2007; 30: Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2303. Vilda 50 mg twice daily + met (n=57) PBO + met (n=54) β-cell function Adjusted mean change in ISR AUC / glucose AUC * * h PPG Adjusted mean change in 2-h PPG (mmol/L) * * Vilda 50 mg once daily + met (n=53)

51 Vildagliptin: Enhances β-cell Function and Improves PPG when Metformin Alone is not Sufficient AUC=area under the curve; ISR=insulin secretion rate; met=metformin; PBO=placebo; PPG=postprandial glucose; vilda=vildagliptin *P ≤0.001 vs PBO. Bosi E, et al. Diabetes Care 2007; 30: Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2303. Vilda 50 mg twice daily + met (n=57) PBO + met (n=54) β-cell function Adjusted mean change in ISR AUC / glucose AUC * * h PPG Adjusted mean change in 2-h PPG (mmol/L) * * Vilda 50 mg once daily + met (n=53)

52 Η Vildagliptin εξίσου δραστική με την Pioglitazone όταν προστέθηκε σε Metformin FU: 24εβδομ. •Overall Mean BL ~8.4% BL=baseline; HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin; pio=pioglitazone; vilda=vildagliptin Per protocol population. Non-inferiority of vildagliptin to pioglitazone established at both 0.4% and 0.3% margins, 95% confidence interval=(0.1, 0.3). Adjusted mean change derived from analysis of covariance model. Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab 2008; 10: Adjusted mean change in HbA1c (%) •HbA1c >9% Mean BL ~9.7% n= •Pio 30 mg once daily + met •Vilda 50 mg twice daily + met 6358 Non-inferior* Add-on treatment to metformin (2.0 g mean daily)

53 53 Vildagliptin vs Pioglitazone as Add-ons to Metformin: Efficacy Maintained over 1 Year Intention-to-treat population. Vildagliptin (n=295); pioglitazone (n=281) HbA1c=haemoglobin A1c; met=metformin; pio=pioglitazone; T2DM=type 2 diabetes mellitus; vilda=vildagliptin Bolli G et al. Diabetes Obes Metab, in press. Vilda 50 mg twice daily + metPio 30 mg once daily + met 24-week primary analysis − Week Mean HbA1c (%) Duration: 52 weeks Add-on to met: vilda vs pio Add-on to Met: Vilda vs Pio in T2DM patients

54 •All patients Mean BL ~91.8 kg n= Όχι πρόσκτηση βάρους από την προσθήκη Vildagliptin σε Metformin σε αντίθεση με την προσθήκη Pioglitazone BL=baseline; BMI=body mass index; met=metformin; pio=pioglitazone; vilda=vildagliptin *P <0.001 vs pioglitazone. Per protocol population. Adjusted mean change derived from analysis of covariance model. Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab 2008; 10: Adjusted mean change in body weight (kg) to Week 24 •BMI >35 kg/m 2 •Mean BL ~110.4 kg •Pio 30 mg once daily + met •Vilda 50 mg twice daily + met * *

55 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της Vildagliptin vs Glimepiride σε ΣΔ ΙΙ ανεπαρκώς ρυθμιζόμενο με Metformin Fu = 52 εβδομάδες Ferrannini et al, Diab. Obes. And Metab 2009;11: HbA1c Kg Εβδομάδες 7,3% 0,48 0,53 Vildagliptin Glimepiride 20% ΥπογλυκαιμίαΣωματικό βάρος 16% 1,7% 0, ,70 -0,33 Vildagliptin Glimepiride HbA1c

56 56 Head-to-head Study: Vildagliptin vs SU in Add-on to Metformin – Interim Analysis at 1 Year Study purpose: to demonstrate long-term efficacy and safety of add-on therapy with vildagliptin vs glimepiride in patients with T2DM inadequately controlled with ongoing metformin monotherapy in a randomized, double-blind, multicenter study Interim analysis: to demonstrate non-inferiority of vildagliptin vs glimepiride at 1 year Target population: patients with T2DM inadequately controlled on a stable metformin monotherapy (metformin minimum dose 1500 mg/day; baseline HbA1c 6.5–8.5%) n=1393: Glimepiride up to 6 mg once daily + metformin n=1396: Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin 4 weeks Metformin *Randomized population. HbA1c=hemoglobin A1c; SU=sulfonylurea; T2DM=type 2 diabetes mellitus Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; Epub ahead of print. 1-year interim analysis N=2789* 104 weeks

57 57 Vildagliptin: as Effective as Glimepiride when Added to Metformin at 52 Weeks Time (Weeks) Mean HbA1c (%) CI=confidence interval; glim=glimepiride; HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin; NI=not inferior; vilda=vildagliptin Per protocol population. Vildagliptin (n=1396); glimepiride (n=1393). Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; Epub ahead of print. NI: 97.5% CI (0.02, 0.16) Add-on Treatment to Metformin (~1.9 g Mean Daily) −0.4% −0.5% Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin Glimepiride up to 6 mg once daily + metformin Duration: 52 weeks Add-on to met: vilda vs glim

58 58 Vildagliptin vs Glimepiride: Hypoglycemic Events in Add-on to Metformin Treatment Number of Hypoglycemic Events Severe Events (Grade 2 and Suspected Grade 2) Patients with >1 Hypos (%) 1389 Glimepiride up to 6 mg once daily + metformin Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin n = Duration: 52 weeks Add-on to met: vilda vs glim Incidence (%) No. of Events Glim=glimepiride; met=metformin; vilda=vildagliptin Safety population. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; Epub ahead of print.

59 59 Vildagliptin: No Weight Gain Time (Weeks) −1.8 kg difference Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin Glimepiride up to 6 mg once daily + metformin Duration: 52 weeks Add-on to met: vilda vs glim Add-on Treatment to Metformin (~1.9 g Mean Daily) Body Weight (kg) Glim=glimepiride; met=metformin; vilda=vildagliptin Per protocol population. Vildagliptin (n=1396); glimepiride (n=1393). Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; Epub ahead of print. Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2308.

60 60 Single-pill Combinations May Improve Compliance  Low compliance in chronic diseases such as diabetes may adversely affect clinical outcomes  SPCs can reduce risk of non-compliance by up to 26% 1  Switching to an SPC from combination therapy improves treatment adherence 2  Improved glycemic control was obtained with an SPC in patients with T2DM 3 SPC=single-pill combination; T2DM=type 2 diabetes mellitus P <0.001 vs combination therapy. † Previously treated patients receiving glyburide or metformin monotherapy. 1 Bangalore S, et al. Am J Med. 2007; 120: 713– Melikian C, et al. Clin Ther. 2002; 24: 460–467; 3 Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2003; 5: 424–431. Adherence Rate (%) Free Combination (n=1815) † Single-pill Combination (n=105) † 54% 77% *

61 61 Initial Combination of Vildagliptin and Metformin: Study Design and Objectives Primary objective: to demonstrate efficacy of single-pill combination therapy of vildagliptin and metformin compared with individual monotherapy in drug-naïve patients with T2DM in a multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study Target population: drug-naïve patients with T2DM (HbA1c 7.5–11%) *Randomized population. HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin; T2DM=type 2 diabetes mellitus; vilda=vildagliptin Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LMF237A2302. Met 500 mg qd Met 500 mg bid Met 1000 mg AM Met 500 mg PM Metformin 1000 mg bid Vilda 50 mg qd Vildagliptin 50 mg bid n=300 n=294 Vilda / met 50/500 mg qd Low dose: vilda / met 50/500 mg bid n=290 50/1000 mg AM 50/500 mg PM High dose: vilda / met 50/1000 mg bid n=295 50/500 mg bid Screening Titration Maintenance N=1179* 2 weeks 18 weeks 24 weeks Vilda/met 50/500 qd

62 62 Initial Combination of Vildagliptin + Metformin Provides Significantly more HbA1c Reductions than the Monotherapies Mean Change in HbA1c (%) Intention-to-treat population. HbA1c=hemoglobin A1c; HD=high dose; LD=low dose; met=metformin; vilda=vildagliptin Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LMF237A2302. n = Change from Baseline to End Point Mean Baseline HbA1c ~8.6% 285 P <0.001 P=0.004 P <0.001 Vilda + HD met (50/1000 mg bid) Vilda + LD met (50/500 mg bid) Met 1000 mg bid Vilda 50 mg bid Duration: 24 weeks Vilda + met vs mono

63 63 Initial Combination of Vildagliptin and Metformin Effective across the Hyperglycemia Spectrum (Data from Core Study and Open-label Sub-study) ~9.9% 96 Change from BL to EP ~8.7% 285 Overall* >9% High BL Open-label Sub-study b Mean Change in HbA1c (%) ≥10% ~10. 6% 35 ~9.2% 201 >8% Subgroups by BL HbA1c a *P <0.001 vs BL; ** 100 mg once daily is not a recommended dosing regimen. Intent-to-treat population. a Raw mean change from baseline; b LS (least-square) mean change from baseline. BL=baseline; EP=end point; HbA1c=glycosylated hemoglobin; met=metformin; vilda=vildagliptin. Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; Data on file, Novartis Pharmaceuticals, b LMF237A2302 and d LMF237A2302S1. Vilda 100 mg daily** + met 2000 mg daily open-label sub-study (P <0.001 vs BL) d High-dose vilda + met (50/1000 mg twice daily) c BL mean= n = >11% ~12. 1% 86 * Duration: 24 weeks Vilda + met vs mono

64 ΙΙΙ. ΣΕ ΣΥΝΔΥΣΜΟ ΜΕ ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΑ

65 65 Glim=glimepiride; PBO=placebo; SU=sulfonylurea; vilda=vildagliptin *P <0.001 vs PBO. Primary intention-to-treat population. Garber A, et al. Diabetes Obes Metab 2007; [Epub]. In add-on to SU, vildagliptin 50mg qd significantly reduces HbA1c Add-on treatment to an SU (glimepiride 4 mg once daily) Time (weeks) − Mean HbA1c (%) PBO + glim (n=144) Vilda 50 mg once daily + glim (n=132) Vilda 50 mg twice daily + glim (n=132) −0.6% vs PBO −0.7% vs PBO * *

66 66 Vildagliptin Add-on to an SU: Efficacy in Elderly Patients and those with Poorly Controlled T2DM Change in HbA1c (%) BL=baseline; glim=glimepiride; HbA1c=hemoglobin A1c; PBO=placebo; SU=sulfonylurea; T2DM=type 2 diabetes mellitus; vilda=vildagliptin Primary intention-to-treat population. Garber A, et al. Diabetes Obes Metab 2007; [Epub]. PBO + glim Vilda 50 mg once daily + glim >65 years BL >9.0% n= BL= Add-on treatment to an SU (glimepiride 4 mg once daily)

67 67 Hypoglycemic events are defined as: (a) symptoms patient is able to self-treat, and plasma glucose is <3.1 mmol/L (grade 1); (b) symptoms patient is unable to self-treat, and plasma glucose is <3.1 mmol/L (grade 2); and (c) symptoms patient is unable to self-treat, and no plasma glucose value available (suspected grade 2). Glim=glimepiride; PBO=placebo; pio=pioglitazone; SU=sulfonylurea; TZD=thiazolidinedione; vilda=vildagliptin Data on file, Novartis Pharmaceuticals, CLAF237A2304, Vilda 50 mg once daily + pio 45 mg N=146 n (%) Vilda 50 mg twice daily + pio 45 mg N=158 n (%) Placebo + pio 45 mg N=158 n (%) Vilda 50 mg once daily + glim N=170 n (%) Placebo + glim N=176 n (%) With >1 hypoglycemic events01 (0.6)3 (1.9)2 (1.2)1 (0.6) Discontinued due to hypoglycemic events With grade 2 hypoglycemic events00000 Patients Vilda add-on pio vs PBOVilda add-on SU vs PBO Vildagliptin: Low incidence of Hypoglycemic Events in Add-on to SU

68 ΙV. ΣΕ ΣΥΝΔΥΣΜΟ ΜΕ ΓΛΙΤΑΖΟΝΗ

69 69 Vildagliptin Add-on to Maximum-dose Pioglitazone: Significant Reduction of HbA1c over 24 Weeks BL=baseline; HbA1c=hemoglobin A1c; PBO=placebo; pio=pioglitazone; vilda=vildagliptin Primary intention-to-treat population. *P <0.001 vilda + pio vs PBO + pio. Garber A, et al. Diabetes Obes Metab. 2007; 9: 166–174. Mean HbA1c reduction from BL ~8.7% Change in HbA1c (%) PBO + pio 45 mg daily (n=138) Vilda 50 mg twice daily + pio (n=136) Vilda 50 mg once daily + pio (n=124) * Duration: 24 weeks Add-on to pio: vilda vs PBO Add-on Treatment to Pioglitazone 45 mg Daily *

70 70 Initial Combination with Vildagliptin and Pioglitazone: Significant HbA1c Reduction BL=baseline; HbA1c=hemoglobin A1c; pio=pioglitazone; vilda=vildagliptin Intention-to-treat population. *P <0.05 (vs pio 30 mg); **P <0.001 Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 2007; 9: 175–185. Vildagliptin 100 mg once daily was used in this study. Galvus (vildagliptin) is approved for 50 mg once or twice daily in combination with metformin or a TZD, and Galvus (vildagliptin) 50 mg once daily in combination with a sulfonylurea. Mean HbA1c Reduction from BL ~8.7% ** Change in HbA1c (%) * Pio 30 mg once daily (n=157) Vilda 100 mg once daily + pio 30 mg once daily (n=146) Vilda 100 mg once daily (n=150) Vilda 50 mg once daily + pio 15 mg once daily (n=139) −1.1 −1.4 −1.7 −1.9 −2.5 −2.0 −1.5 −1.0 − Duration: 24 weeks Initial combination with pio

71 V. ΣΕ ΣΥΝΔΥΣΜΟ ΜΕ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

72 72 Vildagliptin Add-on to Insulin: Study Design and Objective HbA1c=hemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus *Patient number refers to randomized patients; primary intention-to-treat population n=290. Fonseca V, et al. Diabetologia. 2007; 50: 1148– weeks Insulin N=296* n=152: Placebo + insulinn=144: Vildagliptin 50 mg twice daily + insulin 24 weeks Objective: to demonstrate superior HbA1c reduction of vildagliptin + insulin vs placebo + insulin Target population: T2DM patients treated with insulin; HbA1c 7.5–11%

73 73 Vildagliptin Add-on to Insulin: Significant Reduction in HbA1c and Fewer Hypoglycemic Events >65 Years Mean BL = 8.4% Overall Mean BL = 8.4% Change in HbA1c (%) Add-on Treatment to Insulin 140 ** n = * Duration: 24 weeks Add-on to insulin: vilda vs PBO PBO + insulin Vilda 50 mg twice daily + insulin PBO=placebo; vilda=vildagliptin; *P <0.001; **P <0.05 between groups. Fonseca V, et al. Diabetologia. 2007; 50: 1148–1155. No. of EventsNo. of Severe Events No. of Severe Events * ** No. of Events

74 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ

75 Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών στις συνδυαστικές μελέτες της Vildagliptin Επιπλοκές Vilda 50 mg once daily N=693 n (%) Vilda 50 mg twice daily N=2343 n (%) Total PBO N=718 n (%) Total comp N=2387 n (%)Συνολικά411 (59.3)1466 (62.6)468 (65.2)1611 (67.5) Ρινοφαρυγγίτιδα44 (6.3)126 (5.4)41 (5.7)134 (5.6) Ίλιγγος33 (4.8)125 (5.3)43 (6.0)207 (8.7) Κεφαλαλγία34 (4.9)125 (5.3)21 (2.9)114 (4.8) Γριππώδης συνδρομή 18 (2.6)86 (3.7)40 (5.6)83 (3.5) Ατονία22 (3.2)85 (3.6)28 (3.9)146 (6.1) Τρομος23 (3.3)85 (3.6)47 (6.5)296 (12.4) Λοιμωξη ανωτ. αναπνευστικου 32 (4.6)75 (3.2)41 (5.7)77 (3.2) Υπερίδρωση17 (2.5)73 (3.1)41 (5.7)247 (10.3) Υπογλυκαιμία4 (0.6)58(2.5)50 (7.0)225 (9.4) Preferred terms are sorted by descending order of incidence in the vildagliptin 50 mg twice-daily group. A patient with multiple adverse-event occurrences on one treatment is counted once in the adverse-event category for that treatment. Comp=comparator; PBO=placebo; vilda=vildagliptin Adapted from Summary of Clinical Safety, 5 December Tables 4-1c. Novartis Pharmaceuticals.

76 76 Incidence of Adverse Events >5% in Combination Studies of Vildagliptin Preferred term Vilda 50 mg once daily N=693 n (%) Vilda 50 mg twice daily N=2343 n (%) Total PBO N=718 n (%) Total comp N=2387 n (%) Any411 (59.3)1466 (62.6)468 (65.2)1611 (67.5) Nasopharyngitis44 (6.3)126 (5.4)41 (5.7)134 (5.6) Dizziness33 (4.8)125 (5.3)43 (6.0)207 (8.7) Headache34 (4.9)125 (5.3)21 (2.9)114 (4.8) Influenza18 (2.6)86 (3.7)40 (5.6)83 (3.5) Asthenia22 (3.2)85 (3.6)28 (3.9)146 (6.1) Tremor23 (3.3)85 (3.6)47 (6.5)296 (12.4) Upper respiratory tract infection32 (4.6)75 (3.2)41 (5.7)77 (3.2) Hyperhidrosis17 (2.5)73 (3.1)41 (5.7)247 (10.3) Hypoglycemia4 (0.6)58(2.5)50 (7.0)225 (9.4) Preferred terms are sorted by descending order of incidence in the vildagliptin 50 mg twice-daily group. A patient with multiple adverse-event occurrences on one treatment is counted once in the adverse-event category for that treatment. Comp=comparator; PBO=placebo; vilda=vildagliptin Adapted from Summary of Clinical Safety, 5 December Tables 4-1c. Novartis Pharmaceuticals.

77 77 Any AE in Monotherapy Safety Population: Normal Renal Function vs Mild Renal Impairment Incidence per 100 SYE Vilda 100 mg daily Placebo Active comparators * Glomerular filtration rate (GFR)* (mL/min/1.73 m2) as follows: Normal: ≥90; Mild renal insufficiency: 60 to <90; Moderate renal insufficiency: 30 to <60; Severe renal insufficiency: <30 AE=adverse event; SYE=subject years of exposure; Vilda=vildagliptin. Thuren T, et al. Poster 881. Presented at: 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes; September 17-21, 2007; Amsterdam, The Netherlands Normal Renal FunctionMild Renal Impairment

78 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ινκρετινοθεραπείας στον ΣΔ τύπου ΙΙ Μεταανάλυση 29 τυχαιοποιημένων – controlled μελετών ( ) Ασφάλεια: DPP- 4 αναστολείς  Oι DPP- 4 αναστολείς συνδέθηκαν με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων (risk ratio 1,2 για ρινοφαρυγγίτιδα και 1,5 για λοιμώξεις ουροφόρων οδών) και κεφαλαλγίας (risk ratio 1,4) R. Amori, A. Pittas et al. JAMA 2007; 298: 194

79 79 Vildagliptin: Superior GI Tolerability Any GI event Abdominal pain DiarrheaDyspepsiaFlatulenceNauseaVomiting GI=gastrointestinal; met=metformin; vilda=vildagliptin *P <0.001 (for GI-related events). Schweizer A, et al. Diabet Med 2007; 24: * Vilda 50 mg twice daily (n=511) Met 1000 mg twice daily (n=249) Duration: 52 weeks Vilda vs met Constipation

80 80 Galvus Labeling Recommendations Regarding Liver Monitoring  LFTs should be performed prior to the initiation of treatment with Galvus. Galvus is not recommended in patients with a pre-treatment ALT or AST > 2.5X the upper limit of normal according to the BPI or above 3X according to European SmPC  LFTs should be monitored during Galvus treatment at three-month intervals during the first year and periodically thereafter  Patients who develop increased transaminase levels should be monitored with a second liver function evaluation to confirm the finding and be followed thereafter with frequent liver function tests until the abnormality(ies) return to normal  Should an increase in AST or ALT of 3 X upper limit of normal or greater persist, withdrawal of therapy with Galvus is recommended. Patients who develop jaundice or other signs suggestive of liver dysfunction should discontinue Galvus and contact their physician immediately  Following withdrawal of treatment with Galvus and LFT normalisation, vildagliptin treatment should not be reinitiated LFT = liver function test; AST = aspartate aminotransferase; ALT = alanine aminotransferase BPI = Basic prescribing information SmPC = European Summary of Product Characteristics (SmPC)

81 ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ

82 82 Vildagliptin: Neutral Effect on Fasting Lipids (50 mg once daily) BL=baseline; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; NS=not significant; TC=total cholesterol; TG=triglycerides *P <0.01 from BL. Pooled analysis from LAF237A2301, 2309 (at 24 weeks), 2327, 2355; primary intention-to-treat population; n refers to patients with TG test. Nathwani A. Presented at ADA Annual Meeting, June 9–13, 2006; Washington, DC. Summary of Clinical Efficacy, 17 December Tables 4-1b, 4-2b, 4-3b, 4-4b. Novartis Pharmaceuticals. Change from BL (%) Vilda 50 mg once daily Pooled analysis at 24 weeks n= BL (mmol/L)= * NS TGTCLDL-CHDL-C

83 83 Vildagliptin: Effect on Lipid Parameters Relative to Rosiglitazone BL=baseline; HDL=high-density lipoprotein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; rosi=rosiglitazone; TC=total cholesterol; TG=triglycerides; vilda=vildagliptin. Primary intention-to-treat population; n refers to the patient number in the TG test. *P=0.01; **P <0.003 vs rosi. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2007; 20: Vilda 50 mg twice daily (n=449) Rosi 8 mg once daily (n=231) −8 −6 −4 − Change from BL (%) TGTCLDL-CHDL-C * **

84 84 Vildagliptin Improves Postprandial Lipid and Lipoprotein Metabolism TG=triglycerides; vilda=vildagliptin Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: Before vilda, week 0 (n=13) Vilda 50 mg twice daily, week 4 (n=15) − Time (h) − Time (h) − Time (h) − Time (h) Plasma TGChylomicron TG Chylomicron apo B-48Chylomicron cholesterol mmol/L mg/L

85 85 Vildagliptin: Favorable effects on BP observed DBPSBP BL=baseline; BP=blood pressure; DBP=diastolic blood pressure; met=metformin; SBP=systolic blood pressure; T2DM=type 2 diabetes; vilda=vildagliptin *P <0.05 vs met. Bosi E, et al. Presented at ADA Annual Meeting, June 22-26, 2007; Chicago, IL. Abstract 521-P. Change from BL (mmHg) n= BL= * * Duration: 52 weeks Vilda vs met Met 1000 mg twice daily Vilda 50 mg twice daily

86 86 Overall Incidence of Serious Cardiovascular Events by Treatment Vildagliptin betterVildagliptin worse Vilda 50 mg qd*08/1469 (0.54)0.79 Vilda 50 mg bid*25/4594 (0.54)0.79 Placebo09/1304 (0.69) Vilda 50 mg qd**08/1469 (0.54)0.70 Vilda 50 mg bid**25/4594 (0.54)0.70 All comparators34/4357 (0.78) n/N (%) Serious CV events Odds Ratio Vildagliptin 50 mg once daily Vildagliptin 50 mg twice daily *Comparison vs placebo; **Comparison vs all comparators. bid=twice daily; comparators=all non-vildagliptin treatment groups; CV=cardiovascular; qd=once daily; vilda=vildagliptin Kothny W, et al. Poster 915. Presented at: 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes; September 7-11, 2008; Rome, Italy. Safety population up to 24 weeks of treatment

87 Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

88 Αξιολόγηση δράσης αξιοπιστίας και χρησιμότητας των αντιδιαβητικών αγωγών  Η αποτελεσματικότητα στην μείωση και διατήρηση των επιπέδων της HbA1c  Η ασφάλεια του φαρμάκου  Η αποδοχή και ευκολία χρήσης από τον ασθενή  Άλλα χαρακτηριστικά δράσης • στο σωματικό βάρος • στο καρδιαγγειακό κίνδυνο  Το (οικονομικό) κόστος της αγωγής Nathan D NEJM 2007 ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ V V V V ? _

89 Αντιδιαβητική αγωγή Προσθήκη δεύτερου φαρμάκου Metformin (γλυκαιμική ρύθμιση, μειωμένα CV συμβάματα – όχι υπογλυκαιμίες – όχι αύξηση βάρους) Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση (Διατροφή – μείωση βάρους – σωματική δραστηριότητα) A1c>7% SulfonylureaGlinidesTZDsDPP-4 Αναστολείς ExenatideΙνσουλίνη Φθηνή αγωγήΤαχείας δράσηςΌχι υπογλυκαιμίες Εργάζεται πάντα ΥπογλυκαιμίεςΑκριβή αγωγή Όχι σωματικού βάρους Οχι ακριβη αγωγη σωματικού βάρους Ακριβή αγωγήΛειτουργία β- κυττάρου (;) Καρδιαγγειακή ασφάλεια (;) Μικρή εμπειρίαΝαυτία, Ακριβή αγωγή Υπογλυκαιμίες Nauck 2008 Σωματικού βάρους

90 Αλγόριθμος αντιδιαβητικής αγωγής Consensus Statement ADA και EASD 2008 Αλγόριθμος 1: Παραδοσιακές αγωγές (καλά τεκμηριωμένες) Στη διάγνωση: Lifestyle + Metformin 1 ο Βήμα 2 ο Βήμα 3 ο Βήμα Lifestyle + Metformin + Basal Insulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea Lifestyle + Metformin + Intensive Insulin Αλγόριθμος 2: Νέες αγωγές (Λιγωτερο καλα τεκμηριωμενες) Lifestyle + Metformin + Pioglitazone Όχι υπογλυκαιμία Οίδημα/Καρδ. Ανεπάρκεια Απώλεια οστικής μάζας Lifestyle + Metformin + GLP-1 αγωνιστής Όχι υπογλυκαιμία Απώλεια βάρους Ναυτία/εμετός Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea* Lifestyle + Metformin + Basal insulin Nathan et al, Diabetologia, on line 2008, DOI /s y

91 91 ADA and EASD algorithm for the management of type 2 diabetes Nathan et al., Diabetes Care 2008 [Epub] a SUs other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide. b Insufficient clinical use to be confident regarding safety. Met=metformin; Pio=pioglitazone; SU=sulfonylurea No hypoglycaemia Weight loss Nausea/vomiting Lifestyle and met + intensive insulin At diagnosis: Lifestyle + met Step 1Step 2Step 3 Lifestyle and met + pio No hypoglycaemia Oedema/CHF Bone loss Lifestyle and met + GLP-1 agonist b Lifestyle and met + pio + SU a Lifestyle and met + basal insulin Tier 2:Less well validated therapies Lifestyle and met + SU a Lifestyle and met + basal insulin Reinforce lifestyle interventions every visit and check HbA 1C every 3 months until HbA 1C is <7% and then at least every 6 months. The interventions should be changed if HbA 1C is ≥7% Tier 1:Well validated therapies

92 Γιατί η μετφορμίνη φαρμακο πρώτης επιλογής; EASD/ADA 2006 Consensus Γιατί η μετφορμίνη φαρμακο πρώτης επιλογής; Γιατί 1)Μειώνει την HbA1c 1,5-2% 2)Δεν αυξάνει το σωματικό βάρος και δεν προκαλεί υπογλυκαιμία 3)Έχει λίγες παρενέργειες 4)Μειώνει τους θανάτους από ΕΜ (UKPDS) 5)Έχει χαμηλό κόστος

93 Α. Αλαβέρας, ΝΕΕΣ 1 Krentz. Drug Safety 1994; 11: , 2 Pontiroli A. Diabetes/Metabolism Reviews 1994; 10(1): 31-43, 3 Sulphonylureas. In: Martindale The Extra Pharmacopoeia. 31st Edition,1996; Royal Pharmaceutical Society, 4 UKPDS 16: Diabetes 1995; 44: National Diabetes Centre (www.diabetes-mellitus.org/sfuwarning) 6 UKPDS 34: Lancet 1998; 352: Θεραπεία με σουλφονυλουρίες Πλεονεκτήματα • Αποτελεσματικότητα • Προάγουν την ενδογενή παραγωγή ινσουλίνης Μειονεκτήματα • Πιθανός κίνδυνος σοβαρής υπογλυκαιμίας 1 • Αύξηση υπερινσουλιναιμίας και σωματικού βάρους 1 • Μακροπρόθεσμη αποτυχία  30% των ασθενών / έτος 2,3 • Δεν βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη 4 • Αυξημένες δόσεις, μπορεί να συνδέονται με αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα ;;; 5. Οι α΄γενεάς μπορούν να προκαλέσουν αρρυθμία. • Απώλεια του γλυκαμικού ελέγχου μακροχρόνια 5,6

94 Συνδυασμός SU + Μετφορμίνης: RR σε σύγκριση με SU ή Μετφορμίνη για ΚΑ θνησιμότητα & νοσηλεία Rao AD et al. Diabetes Care 31:1672–1678, 2008

95 (0.62, 1.75) (1.33, 2.61) (0.82, 1.12) (1.13, 1.69) (1.26, 3.99) (1.03, 3.35) (0.84, 2.76) (1.10, 1.85) Combination of SUs and Metformin may be Linked to Higher Risk for CVD and All-cause Mortality* CI=confidence interval; CVD=cardiovascular disease; met=metformin; NS=not specified; SU=sulfonylureas *Composite end point of CVD hospitalizations or CVD mortality – only statistically significantly increased end point. Rao A, et al. Diabetes Care. 2008; 31: 1672–1678. SU combo with met better than comparators SU combo with met worse than comparators Relative risk (95% CI) Meta-analysis data from 9 clinical studies Risk ratios for composite end point of CVD hospitalizations or CVD mortality* Source study reference Bruno (1999) Olsson (2000) Johnson (2005) Koro (2005) Evans (2006a) Evans (2006b) Evans (2006c) Overall NS 264/1081 NS 133/ /985 12/113 NS 541/2138 NS 229/2286 Combination therapy Control group

96 Αντιδιαβητική αγωγή Προσθήκη δεύτερου φαρμάκου Metformin (γλυκαιμική ρύθμιση, μειωμένα CV συμβάματα – όχι υπογλυκαιμίες – όχι αύξηση βάρους) Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση (Διατροφή – μείωση βάρους – σωματική δραστηριότητα) A1c>7% SulfonylureaGlinidesTZDsDPP-4 Αναστολείς ExenatideΙνσουλίνη Φθηνή αγωγήΤαχείας δράσηςΌχι υπογλυκαιμίες Εργάζεται πάντα ΥπογλυκαιμίεςΑκριβή αγωγή Όχι σωματικού βάρους Οχι ακριβη αγωγη σωματικού βάρους Ακριβή αγωγήΛειτουργία β- κυττάρου (;) Καρδιαγγειακή ασφάλεια (;) Μικρή εμπειρίαΝαυτία, Ακριβή αγωγή Υπογλυκαιμίες Nauck 2008 Σωματικού βάρους

97

98 Ανεπιθύμητες ενέργειες TZDs 1.Ήπαρ •Παρακολούθηση των τρανσαμινασών πριν από την έναρξη, ανά δίμηνο το πρώτο έτος και αργότερα στη συνέχεια. Διακοπή αν οι τιμές > 3πλάσιο. 2.Οίδημα 6% σημαντική κατακράτηση ύδατος και εμφάνιση οιδήματος. 3.Αύξηση σωματικού βάρους 3-4 kg. Οφείλεται σε συνδυασμό κατακράτησης ύδατος και αύξηση του λιπώδους ιστού 4.Αναιμία Μικρή μείωση του αιματοκρίτου 5.Κατάγματα οστών 6.Άλλες Κεφαλαλγία, αϋπνία, ζάλη, μετεωρισμός. Οίδημα οπτικής θηλής 1.Ήπαρ •Παρακολούθηση των τρανσαμινασών πριν από την έναρξη, ανά δίμηνο το πρώτο έτος και αργότερα στη συνέχεια. Διακοπή αν οι τιμές > 3πλάσιο. 2.Οίδημα 6% σημαντική κατακράτηση ύδατος και εμφάνιση οιδήματος. 3.Αύξηση σωματικού βάρους 3-4 kg. Οφείλεται σε συνδυασμό κατακράτησης ύδατος και αύξηση του λιπώδους ιστού 4.Αναιμία Μικρή μείωση του αιματοκρίτου 5.Κατάγματα οστών 6.Άλλες Κεφαλαλγία, αϋπνία, ζάλη, μετεωρισμός. Οίδημα οπτικής θηλής ˜ ˜

99 99 PROactive: Επίπτωση του οιδήματος και μέγεθος πρόσληψης βάρους % οιδήματος χωρίς HF Πρόσληψη βάρους (kg) Εικονικό φάρμακο πιογλιταζόνη  45 mg την ημέρα HF=καρδιακή ανεπάρκεια Προσαρμογή από Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366: 1279–1289. P <0,0001

100 100 Η χρήση TZD σχετίζεται με αυξημένη επίπτωση συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας Αριθμός επεισοδίων CHF P=0,01 CHF=συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Προσαρμογή από DREAM Trial Investigators, et al. Lancet. 2006; 368: 1096–1105. HF=καρδιακή ανεπάρκεια Προσαρμογή από Dormandy JA, et al. Lancet. 2005; 366: 1279–1289. P <0, Ροσιγλιταζόνη Εικονικό φάρμακο % Ασθενών με HF Εικονικό φάρμακο Πιογλιταζόνη ≤45 mg την ημέρα Μελέτη DREAMΜελέτη PROactive

101 101 ADOPT: Αυξημένα κατάγματα άκρων σε γυναίκες που ελάμβαναν ροσιγλιταζόνη *P <0,01; **P <0,05 έναντι ροζιγλιταζόνης (μη τροποποιημένο, έλεγχος ενδεχομένων  2 ) Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006; 355: 2427–2443. Ασθενείς (%) * * Ροσιγλιταζόνη (n=1456) Γλυβουρίδη (n=1441) Μετφορμίνη (n=1454) * **

102 CMAJ 2009;180:32-9 META-ANALYSIS  καταγμάτων κατά 223%

103 CMAJ 2009;180:32-9

104 104 Managing of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy Μείωση Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα της HβΑ 1c % Γλιταζόνες %Βελτίωση τουΚατακράτηση υγρών λιπιδαιμικού προφίλ  χ 2 επίπτωση ΚΑ  ΟΕΜ ++ ?,  OEM + ? Αύξηση βάρους Υψηλό κόστος + Η ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ ++ Η ΡΟΣΙΓΛΙΤΑΖΟΝΗ Consensus statement update: Diabetologia 2008;51:8-11

105 Συγκριτική αξιολόγηση αντιδιαβητικών αγωγών 2 ου βήματος ΣουλφονυλουριεςΓλιπτινες και Ινκρετινομιμητικα TZDs Επίδραση στο: Γλυκαιμική δράση ++++ Διατήρηση γλυκ. δρασης -+(?)± Μεταγευματική υπεργλυκαιμία Βελτίωση λειτουργίας β-κυττ. -+(?) Υπογλυκαιμία ++00 Σωματικό βάρος ++ 0 ή ↓ ++ Καρδιαγγειακή επίδραση ?(?)?

106 106 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus; TZD=thiazolidinedione AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 2007; 13 (Suppl 1): 16–34. American Association of Clinical Endocrinologists: algorithm for patients with T2DM Drug-naïve patients HbA1c 6%–7% Initiate monotherapy Metformin, TZD, secretagogues, DPP-4 inhibitors, α-glucosidase inhibitors HbA1c 7%–8% Initiate combination therapy Secretagogue + metformin, TZD, or α-glucosidase inhibitor TZD + metformin DPP-4 + metformin or TZD Secretagogue + metformin + TZD Fixed-dose combinations Insulin As above Exenatide may be combined with oral therapies in patients not achieving goals Patients currently pharmacologically treated HbA1c 8%–10% Intensify combination therapy To address fasting and postprandial glucose levels HbA1c >10% Initiate / intensify insulin therapy Lifestyle Changes New slide

107 ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΗ ΜΕΙΩΣΗ HbA1c% ΜΕ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΑ ΒΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Tier 1: Καλά επικυρωμένη αγωγή Step 1: Αρχική αγωγή Lifestyle. Μείωση βάρους και σωματικής δραστηριότητας 1-2Ευρέα οφέλη Αποτυχία για περισσότερους τον 1ο χρόνο Metformin1,0-2,0Μείωση βάρους Γαστρ/κές διαταραχές, αντενδεικνύεται επί νεφρικής ανεπάρκειας Step 2: επιπρόσθετη αγωγή Insulin Ταχέως δραστικά, βελτιωμένο λιπιδ. προφίλ 1-4 ενέσεις ημερησίως, παρακολούθηση,  βάρους, υπογλυκαιμίες, τα ανάλογα είναι ακριβά Sulfonylurea1,0-2.0Ταχέως δραστικά  Βάρους, υπογλυκαιμίες, (ιδίως με glibeniclamide ή chlorpropamide) Tier 2 : όχι καλά επικυρωμένη αγωγή Thiazolidinedione0,5-1,4% Βελτιωμένο λιπιδ. Profile (pioglitaz.) πιθανή μείωση Ε.Μ (pioglitaz.) Κατακράτηση υγρών, CHF,  βάρους, κατάγματα οστών, ακριβή αγωγή, ενδεχόμενη αύξηση ΜΙ (rosiglitaz.) GLP-1 αγωνιστές0,5-1,0Απώλεια βάρους 2 ενέσεις ημερησίως, συχνές γαστ/κές παρενέργειες, όχι τεκμηριωμένη η ασφάλεια μακράς διάρκειας, ακριβή αγωγή Άλλα φάρμακα Αναστολείς α- γλυκοζιδασών 0,5-0,8 Ουδέτερη επίδραση στο βάροςΓαστ/κές διαταραχές. 3 φορές/ ημ, ακριβή Glinide Ταχέως δραστική  βάρους, 3 φορές/ημ, υπογλυκαιμίες, ακριβή αγωγή Αναστολείς DPP-IV0,5-0,8 Ουδέτερη επίδραση στο βάρος Όχι τεκμηριωμένη η ασφάλεια μακράς διάρκειας, ακριβά D. M. Nathan et al, Diabetologia DOI /s y

108 DPP-4 inhibitors are not included in the two tiers of preferred agents in this algorithm, owing their lower equivalent overall glucose-lowering effectiveness compared with the first and second tier agents and/or to their limited clinical data or relative expanse. The potential for this class of compounds to interfere with immune function is of concern; an increase in upper respiratory infections has been reported D. M. Nathan et al, Diabetologia DOI /s y

109 Αντιδιαβητική αγωγή Προσθήκη δεύτερου φαρμάκου Metformin (γλυκαιμική ρύθμιση, μειωμένα CV συμβάματα – όχι υπογλυκαιμίες – όχι αύξηση βάρους) Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση (Διατροφή – μείωση βάρους – σωματική δραστηριότητα) A1c>7% SulfonylureaGlinidesTZDsDPP-4 Αναστολείς ExenatideΙνσουλίνη Φθηνή αγωγήΤαχείας δράσηςΌχι υπογλυκαιμίες Εργάζεται πάντα ΥπογλυκαιμίεςΑκριβή αγωγή Όχι σωματικού βάρους Οχι ακριβη αγωγη σωματικού βάρους Ακριβή αγωγήΛειτουργία β- κυττάρου (;) Καρδιαγγειακή ασφάλεια (;) Μικρή εμπειρίαΝαυτία, Ακριβή αγωγή Υπογλυκαιμίες Nauck 2008 Σωματικού βάρους

110 Vildagliptin Πότε χορηγούμε Vildagliptin •Η προϋπόθεση ύπαρξης λειτουργικής ικανότητας του β – κυττάρου καθιστά την χορήγηση του φαρμάκου πλέον αποτελεσματική από την αρχική φάση εξέλιξης του διαβήτη

111 ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ:  Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή γλιταζόνη ή σουλφονυλουρία  Δοσολογία: 50 mg Χ 2 με ή χωρίς τροφή + ΜΕΤ ή TZD  50 mg X 1 + SU  OXI σε μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία  ΟΧΙ σε ηπατική δυσλειτουργία ή σε AST/ALT>3x  Παρακολούθηση AST/ALT ανά 3μηνο τον 1 ο χρόνο

112 ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ + ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ  Δισκία των 50/850 mg ή των 50/1000 mg  2 φορές/ημέρα με το φαγητό

113 ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ: χρήσιμο και ασφαλές φάρμακο + μετφορμίνη/έγκαιρη χορήγηση ΟΧΙ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ /ΑΥΞΗΣΗ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

114 Νέα στρατηγική προσέγγιση στην αντιμετώπιση του ΣΔτ Στοχεύοντας στην διόρθωση των παθοφυσιολογικών διαταραχών 1. Στοχεύοντας στην διόρθωση των παθοφυσιολογικών διαταραχών α) Αντίσταση στην ινσουλίνη : Μετφορμίνη- Γλιταζόνες β) Προστασία β- κυττάρου : Γλιταζόνες- Γλυπτινες γ) α- κύτταρο: Γλυπτινες 2.Αλλαγή Στρατηγικής α) Επιθετική - Γρήγορη (3 μήνες), τροποποίηση αγωγής, με στόχο HbA1-c <7% (6,5%) β) Έγκαιρα- Συνδυασμοί : Δίαιτα- Άσκηση και Μετφορμίνη+ Γλιταζόνες ή Γλυπτινες Μετφορμίνη+ Γλιταζόνες ή Γλυπτινες Μετφορμίνη+ Σουλφονυλουρία(?) Μετφορμίνη+ Σουλφονυλουρία(?) 3Έγκαιρη ινσουλινοθεραπεία 3. Πολυπαραγοντικη αντιμετωπιση

115 ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΙΑΤΡΕΙΟ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

116 Γυναίκα 55 ετών με πρόσφατης έναρξης διαβήτη. FBG = 140 mg/dL, HbA1c = 7,4%, BMI = 32 Kg/m 2. Ιστορικό υπέρτασης και οστεοπόρωσης. Η ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί τη θεραπεία με μετφορμίνη εξαιτίας γαστρεντερικών διαταραχών (διάρροιες) ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ 1 ης ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

117 Α. Γλιμεπιρίδη 2 mg/ημέρα Β. Πιογλιταζόνη 30 mg/ημέρα Γ. Βιλνταγλιπτίνη 50 mg Χ 2 Δ. Βασική ινσουλίνη 8 U/βράδυ s.c Ε. Εξενατίδη 10 μg Χ 2 s.c ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ??

118 ΥΠΕΡ:  Γρήγορη ρύθμιση της γλυκόζης ΚΑΤΑ:  Υπογλυκαιμίες  Αύξηση ΣΒ  Γρήγορη εξάντληση του β-κυττάρου ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΑ

119 ΥΠΕΡ:  Όχι υπογλυκαιμία  Διατήρηση του β-κυττάρου ΚΑΤΑ:  Αύξηση ΣΒ  Αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων ΓΛΙΤΑΖΟΝΗ

120 ΥΠΕΡ:  Όχι υπογλυκαιμία  Διατήρηση του β-κυττάρου  Όχι αύξηση ΣΒ ΚΑΤΑ: ?? ΓΛΙΠΤΙΝΗ

121 ΥΠΕΡ:  Αποτελεσματική ρύθμιση της γλυκόζης ΚΑΤΑ:  Παρεντερική χορήγηση  Αύξηση ΣΒ  Υπογλυκαιμίες ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

122 ΥΠΕΡ:  Μείωση ΣΒ ΚΑΤΑ:  Παρεντερική χορήγηση  Γαστρεντερικές διαταραχές ΕΞΕΝΑΤΙΔΗ

123 Η ασθενής έλαβε βιλνταγλιτπίνη 50 mg Χ 2. Μετά από 6 μήνες είχε: FBG = 110 mg/dL, HbA1c = 6,8%, BMI = 31 Kg/m 2. Δεν αναφέρει παρενέργειες από τη λήψη της αγωγής ΘΕΡΑΠΕΙΑ

124 Γυναίκα 60 ετών με διαβήτη από 2ετίας υπό μετφορμίνη 2000 mg/ημέρα. FBG = 150 mg/dL, HbA1c = 8,0%, ΣΒ = 99 Kg, BMI = 39 Kg/m 2. Ιστορικό υπέρτασης. Η ασθενής έχει κάνει πολλές προσπάθειες αλλά δεν μπορεί να χάσει βάρος ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ 2 ης ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

125 Α. Γλιμεπιρίδη 4 mg/ημέρα Β. Ροσιγλιταζόνη 8 mg/ημέρα Γ. Βιλνταγλιπτίνη 50 mg Χ 2 Δ. Βασική ινσουλίνη 10 U/βράδυ s.c Ε. Εξενατίδη 10 μg Χ 2 s.c ΕΠΟΜΕΝΟ ΒΗΜΑ??

126 ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΤΟ ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣ!!! ΑΓΩΓΗ: ΓΛΙΠΤΙΝΗ Η’ ΕΞΕΝΑΤΙΔΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

127 Η ασθενής έλαβε βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη 50/1000 mg Χ 2. Μετά από 6 μήνες είχε: FBG = 125 mg/dL, HbA1c = 7,0%, BMI = 38 Kg/m 2. Δεν αναφέρει παρενέργειες από τη λήψη της αγωγής ΘΕΡΑΠΕΙΑ

128 Άνδρας 60 ετών με διαβήτη πρόσφατης διάγνωσης χωρίς αγωγή. FBG = 190 mg/dL, HbA1c = 9,5%, ΣΒ = 95 Kg, BMI = 37 Kg/m 2. Ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου με ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης (45%) ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ 3 ης ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

129 Α. Μετφορμίνη 2000 mg/ημέρα + Γλιμεπιρίδη 4 mg/ημέρα Β. Μετφορμίνη 2000 mg/ημέρα + Πιογλιταζόνη 30 mg/ημέρα Γ. Βιλνταγλιπτίνη/Μετφορμίνη 50/1000 mg Χ 2 Δ. Μετφορμίνη 2000 mg/ημέρα + Βασική ινσουλίνη 10 U/βράδυ s.c Ε. Μετφορμίνη 2000 mg/ημέρα + Εξενατίδη 10 μg Χ 2 s.c ΘΕΡΑΠΕΙΑ?

130 ΥΠΕΡ:  Γρήγορη ρύθμιση της γλυκόζης ΚΑΤΑ:  Υπογλυκαιμίες  Αύξηση ΣΒ  Αυξημένα καρδιαγγειακά συμβάματα??? ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΑ + ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

131 ΑΠΟΛΥΤΗ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΗ Η ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΓΛΙΤΑΖΟΝΗ + ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

132 ΥΠΕΡ:  Όχι υπογλυκαιμία  Διατήρηση του β-κυττάρου  Όχι αύξηση ΣΒ ΚΑΤΑ:  Δεν υπάρχουν δεδομένα για κλινικά συμβάματα ΓΛΙΠΤΙΝΗ + ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

133 ΥΠΕΡ:  Αποτελεσματική ρύθμιση της γλυκόζης ΚΑΤΑ:  Παρεντερική χορήγηση  Αύξηση ΣΒ  Υπογλυκαιμίες ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ + ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

134 ΥΠΕΡ:  Μείωση ΣΒ ΚΑΤΑ:  Παρεντερική χορήγηση  Γαστρεντερικές διαταραχές  Δεν υπάρχουν δεδομένα για κλινικά συμβάματα ΕΞΕΝΑΤΙΔΗ + ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

135 Ο ασθενής έλαβε βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη 50/1000 mg Χ 2. Μετά από 6 μήνες είχε: FBG = 130 mg/dL, HbA1c = 7,1%, BMI = 36 Kg/m 2. Δεν αναφέρει παρενέργειες από τη λήψη της αγωγής ΘΕΡΑΠΕΙΑ

136 Άνδρας 52 ετών με διαβήτη από 2ετίας. Αρχικά έλαβε μετφορμίνη 850 mg Χ 2 και στη συνέχεια προστέθηκε γλιμεπιρίδη 2 mg/ημέρα εξαιτίας HbA1c = 7,4%. Το ΣΒ αυξήθηκε κατά 3 Kg και τώρα έχει FBG = 90 mg/dL, HbA1c = 6,4%, ΣΒ = 93 Kg, BMI = 35 Kg/m 2. Ο ασθενής αιτιάται συχνές συμπτωματικές υπογλυκαιμίες ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ 4 ης ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

137 Α. Διακοπή γλιμεπιρίδης και προσθήκη πιογλιταζόνης 30 mg/ημέρα Β. Διακοπή γλιμεπιρίδης και προσθήκη βιλνταγλιπτίνης 50 mg Χ 2 ΘΕΡΑΠΕΙΑ?

138 ΥΠΕΡ:  Όχι υπογλυκαιμία  Διατήρηση του β-κυττάρου ΚΑΤΑ:  Αύξηση ΣΒ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ + ΓΛΙΤΑΖΟΝΗ

139 ΥΠΕΡ:  Όχι υπογλυκαιμία  Διατήρηση του β-κυττάρου  Όχι αύξηση ΣΒ ΚΑΤΑ: ?? ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ + ΓΛΙΠΤΙΝΗ

140 Ο ασθενής έλαβε βιλνταγλιπτίνη/μετφορμίνη 50/1000 mg Χ 2. Μετά από 6 μήνες είχε: FBG = 100 mg/dL, HbA1c = 6,6% και έχασε τα 3 Κg που είχε πάρει. Δεν αναφέρει παρενέργειες από τη λήψη της αγωγής ΘΕΡΑΠΕΙΑ

141


Κατέβασμα ppt "Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Λέκτορας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google