Σχιζοφρένεια και θεραπευτικές στρατηγικές

Παρουσίαση με θέμα: "Σχιζοφρένεια και θεραπευτικές στρατηγικές"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Σχιζοφρένεια και θεραπευτικές στρατηγικές
Σχιζοφρένεια και θεραπευτικές στρατηγικές 2019

2

3 Ασθένειες του ΚΝΣ 1. ΨΥΧΩΣΕΙΣ: Σχιζοφρένεια, σχιζοσυναισθηματική διαταραχή ψευδαισθητικές διαταραχές και ορισμένες καταθλιπτικές και μανιακές καταστάσεις. 2. ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ: Κατάθλιψη, Άγχος 3. ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ: Νόσος Alzheimer, Νόσος Parkinson, Νόσος Huntington 4. Ναυτία και Εμετός 5. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ: Αϋπνία, Ναρκοληπτικό Σύνδρομο 6. Επιληψία

4 Διπολική διαταραχή - Μανιοκατάθλιψη Ψευδαισθητικές διαταραχές
ΨΥΧΩΣΕΙΣ Σχιζοφρένεια Διπολική διαταραχή - Μανιοκατάθλιψη Ψευδαισθητικές διαταραχές Οι ψυχώσεις χαρακτηρίζονται από έντονη διαστροφή της πραγματικότητας διαταραχές στην αντίληψη και στη διανοητική λειτουργία, επηρεάζουν τη διάθεση και την κινητική λειτουργία.

5 15 νέοι σχιζοφρενείς/100.000 άτομα/έτος
Σχιζοφρένεια 15 νέοι σχιζοφρενείς/ άτομα/έτος (σε μεγάλες πόλεις, κατώτερα κοινωνικά στρώματα, μετανάστες, χρόνιοι χρήστες κάνναβης) Οι σχιζοφρενείς έχουν όριο ζωής χρόνια μικρότερο από τον μέσο όρο

6 Γενικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας
Διαταραγμένη σκέψη και ως προς τη μορφή και ως προς το περιεχόμενο: παράξενες αυταπάτες χωρίς καμία βάση, αυταπάτες καταδίωξης (οι άλλοι κατασκοπεύουν ή σχεδιάζουν κάτι κακό, αίσθηση ότι οι σκέψεις και τα συναισθήματα επιβάλλονται από μια εξωτερική πηγή ή ότι οι άλλοι συμμετέχουν στον δικό του τρόπο σκέψης). Η μορφή της σκέψης είναι διαταραγμένη. Η ομιλία μπορεί να είναι ασαφής ή επαναλαμβανόμενη, χωρίς κανέναν ειρμό, όπως για παράδειγμα το πέρασμα από ένα θέμα σε ένα άλλο, τελείως άσχετο. Διαταραχές στην αντίληψη : ψευδαισθήσεις (hallucinations), κυρίως ακουστικές που συνίστανται από φωνές, που προσβάλλουν ή διατάζουν (στο 60-70% των σχιζοφρενών). . Οι οπτικές ψευδαισθήσεις λαμβάνουν χώρα μόνο στο 10% των ασθενών, ενώ ψευδαισθήσεις ψηλάφησης, συνήθως γαργαλητού ή αίσθημα καψίματος συμβαίνουν επίσης. Τα αισθήματα είτε απουσιάζουν είτε δεν αρμόζουν στην περίπτωση: το άτομο γελάει όταν παρακολουθεί βασανιστήρια. Άτομα χωρίς συναισθήματα, παραμένουν ανέκφραστα και η ομιλία τους είναι μονότονη. Επίσης συνήθεις ξαφνικές και αδικαιολόγητες αλλαγές στη διάθεση. Οι σχιζοφρενείς είναι συχνά εσωστρεφείς και αφηρημένοι, εγκλωβισμένοι στις σκέψεις και τις παραισθήσεις τους. Σταδιακά και με βραδύ ρυθμό αποσύρονται από την κοινωνική συμμετοχή, τέλος απομακρύνονται από την οικογένεια και τους φίλους. Η κινητική δραστηριότητα είναι γενικά μειωμένη και χαρακτηρίζεται από αφύσικες και ανάρμοστες στάσεις, από ακαμψία ή από άσκοπες και στερεότυπες κινήσεις.

7 Μειωμένη προσοχή, μνήμη και εκτελεστική λειτουργία
Γνωστική δυσλειτουργία προηγείται και δεν αποκρίνεται σε καμιά αντιψυχωσική θεραπεία Ξυπνάς και βλέπεις στο δωμάτιό σου έναν άντρα. Σε κυριεύει πανικός, καθώς τον βλέπεις έτοιμο να σου επιτεθεί. Περνάνε μόλις λίγα δευτερόλεπτα έως ότου συνειδητοποιείς ότι η μορφή του άντρα δεν ήταν τίποτε άλλο παρά ένα καπέλο στην κρεμάστρα και από κάτω τα ρούχα σου. Η εσφαλμένη αυτή αντίληψη των πραγμάτων λέγεται παραίσθηση.  Αντίθετα, ψευδαίσθηση είναι όταν ακούμε ή βλέπουμε πράγματα που δεν υπάρχουν στην πραγματικότητα. Οι παραισθήσεις δηλαδή, αλλοιώνουν υπαρκτά ερεθίσματα, ενώ οι ψευδαισθήσεις τα δημιουργούν από το μηδέν.

8 Εμφάνιση συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας κατά τη διάρκεια της ζωής του ασθενή

9 Διάγνωση – Αναγνώριση συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας (1911)
Emil Kraepelin ( ) O ετερογενής χαρακτήρας της σχιζοφρένειας αναγνωρίστηκε από τον Emil Kraepelin (1913), έναν διακεκριμένο Γερμανό ψυχίατρο, ο οποίος στο βιβλίο του “Dementia Praecox and Paraphrenia” περιέγραψε πολυάριθμα κλινικά χαρακτηριστικά που ήταν κοινά στις ποικίλες μορφές της σχιζοφρένειας, όπως παράνοια, έντονες παραισθήσεις, ακουστικές ψευδαισθήσεις, ανωμαλία και διαταραχή στα συναισθήματα και τη συμπεριφορά και ιδιάζουσες διαταραχές στη σκέψη και τη λογική. Πεποίθησή του ήταν ότι η διαταραχή ξεκινά στην εφηβεία και διογκώνεται έντονα και αδυσώπητα, εξελισσόμενη σε μια χρόνια κατάσταση “γνωστικής βλάβης”. Eugen Bleuler ( ) Στην μονογραφία του “Dementia Praecox, or The Group of Schizophrenias” η οποία εκδόθηκε το 1911, ο Bleuler προσδιόρισε το σύμπτωμα-κλειδί της διαταραχής ως “διασχιστικό τρόπο σκέψης” δηλαδή μια σημαντική βλάβη στη δομή των σκέψεων και στο πώς δημιουργούνται.

10 Διάγνωση της σχιζοφρένειας
Διάγνωση της σχιζοφρένειας 1. Κατάταξη των συμπτωμάτων σε υποτύπους – κατηγορίες (1980) Σε μια προσπάθεια απλοποίησης των διαγνωστικών κατηγοριών, τα συμπτώματα χωρίστηκαν σε θετικά και αρνητικά συμπτώματα. Ο Βρετανός ψυχίατρος Tim Crow, το 1980, βασιζόμενος στις αρχικές εργασίες των Kraepelin (1913) και Bleuler (1911), πρότεινε μια διάκριση ανάμεσα στα τύπου Ι (θετικά) και τα τύπου ΙΙ (αρνητικά) συμπτώματα, η οποία, παρότι υπεραπλουστευμένη, είχε μεγάλο αντίκτυπο στη βιολογική έρευνα της σχιζοφρένειας. Tim Crow – Department of Psychiatry Οxford Είναι ένας από τους πιο διακεκριμένους ερευνητές στον τομέα της σχιζοφρένειας. Ανέπτυξε γλωσσολογικές εξετάσεις που επιτρέπουν την αναγνώριση των ψυχώσεων, μελέτησε μοριακές, γενετικές, νευροχημικές και μορφολογικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της σχιζοφρένειας, καθώς και τη σχέση ψυχώσεων και μνήμης εργασίας. Είναι ο πρωταγωνιστής διαφόρων θεωριών που προσπαθούν να εξηγήσουν την πολυπλοκότητα της σχιζοφρένειας.

11 20% : δεν υποτροπιάζει ποτέ
Συμπτώματα της σχιζοφρένειας ΘΕΤΙΚΑ ΑΡΝΗΤΙΚΑ (οξύ ψυχωσικό επεισόδιο) Ψευδαισθήσεις (οπτικές, ηχητικές, οσφρητικές) Παραληρηματικές ιδέες 50% (χρόνια σχιζοφρένεια) Αδιαφορία για όλα -επίπεδο συναίσθημα Κοινωνική απόσυρση Κατατονικά συμπτώματα: λεκτική ανικανότητα, ηχοπραξία, μερική απώλεια μνήμης και προσοχής, αρνητισμός, κηρώδης ευκαμψία 20% : δεν υποτροπιάζει ποτέ 30% : υποτροπιάζει, με πλήρη κάθε φορά ανάρρωση 30% : υποτροπιάζει επανειλημμένα και η ανάρρωση είναι ατελής 20% : καθοδική πορεία **Γνωστική δυσλειτουργία: μειωμένη προσοχή, μειωμένη ικανότητα εκτέλεσης εργασιών, μειωμένη working memory. Η πορεία της είναι ξεχωριστή από της ψύχωσης, και παραμένει καθ’όλη τη διάρκεια της ασθένειας, ακόμη και όταν δεν εμφανίζονται ψυχωτικά επεισόδια. Δεν αποκρίνεται στις αντιψυχωσικές θεραπείες

12 Ιδιόμορφη Συμπεριφορά Γνωστική δυσλειτουργία
Σχιζοφρενείς Ο χαρακτηρισμός της σχιζοφρένειας με βάση τα θετικά-αρνητικά συμπτώματα συνεχίζει να είναι αμφιλεγόμενος και να τροποποιείται με σκοπό τη βελτίωση και την αξιοπιστία της ταξινόμησης. Είναι ξεκάθαρο για παράδειγμα ότι και τα θετικά και τα αρνητικά συμπτώματα συναντώνται και σε άλλες νευρικές ασθένειες, όπως η μανία και η κατάθλιψη. Ψευδαισθήσεις Παραισθήσεις Ιδιόμορφη Συμπεριφορά Γνωστική δυσλειτουργία ΘΕΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Σχιζοφρενείς Επίπεδα συναισθήματα Αλογία Απάθεια Ανηδονία Μείωση προσοχής ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

13 Η μεγαλύτερη διαφορά ανάμεσα στις τρεις ομάδες παρατηρείται στην κλίμακα διάθεσης. Οι ασθενείς με μανία εμφανίζουν υψηλά επίπεδα ευφορίας, οι ασθενείς με κατάθλιψη εμφανίζουν υψηλά επίπεδα άσχημης διάθεσης, ενώ οι σχιζοφρενείς μέσα επίπεδα και στα δύο. 5 4 3 2 1 Κατάθλιψη Μανία Σχιζοφρένεια Ευφορία Δυσφορία Συμπτώματα διάθεσης

14 2. Σύνδεση των συμπτωμάτων με περιοχές του εγκαφάλου
Οι τεχνικές εγκεφαλικής απεικόνισης είναι σημαντικά εργαλεία για την καταγραφή των εγκεφαλικών περιοχών που είναι υπεύθυνες για τις φυσιολογικές νοητικές λειτουργίες, όπως και για τις ανώμαλες. Παραδείγματα αυτής της προσέγγισης στη μελέτη της σχιζοφρένειας περιλαμβάνουν μελέτες που αφορούν τη σχέση ανάμεσα σε ακουστικές ψευδαισθήσεις και την άνω κροταφική έλικα (superior temporal gyrus) ή ανάμεσα στην αποδιοργανωμένη ομιλία και την περιοχή της ομιλίας γύρω από τη σχισμή Sylvian. Αυτή η μέθοδος έρευνας εξετάζει τις νευρικές συνιστώσες απομονωμένων συμπτωμάτων και δεν προσπαθεί να κατανοήσει τα πολλαπλά συμπτώματα που συνιστούν τη σχιζοφρένεια. Άνω κροταφική έλικα Ακουστικές ψευδαισθήσεις Σχισμή Sylvian Αποδιοργανωμένη ομιλία

15 3. Τα συμπτώματα συνέπεια ενός λάθους
Τα συμπτώματα της σχιζοφρένειας είναι συνέπεια ενός λάθους ή μιας σειράς λανθασμένων νευρωνικών συνδέσεων στον εγκέφαλο. Το μοντέλο θεωρεί ότι αυτές οι λάθος συνδέσεις συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, και μπορούν να προκαλέσουν πολλά συμπτώματα, ανάλογα με τους νευρώνες που αφορούν. Για παράδειγμα, μια λανθασμένη νευρική σύνδεση ανάμεσα στον δικτυωτό σχηματισμό και τον θάλαμο, η οποία φυσιολογικά φιλτράρει τις περισσότερες αισθητήριες πληροφορίες πριν φτάσουν στον φλοιό, μπορεί να είναι υπεύθυνη για την αυξημένη ροή πληροφοριών που φτάνουν στον φλοιό, οδηγώντας σε διαταραγμένες αντιλήψεις (ψευδαισθήσεις) και διαταραγμένες δοξασίες (παραισθήσεις).

16 Ποιες οι αιτίες της εμφάνισης της σχιζοφρένειας?
Κληρονομικότητα ? Αναπτυξιακές βλάβες ? Αλληλεπίδραση γενετικής προδιάθεσης – ευαισθησίας και περιβαλλοντικής πίεσης ?

17 Η σχιζοφρένεια έχει ένα κληρονομικό στοιχείο:
Γενικός πληθυσμός Σύζυγοι Ξαδέρφια 3ου βαθμού Θείοι Ανίψια Εγγόνια Irving Gottesman (1930- ) Αδέρφια ετεροθαλή Παιδιά Η σχιζοφρένεια έχει ένα κληρονομικό στοιχείο: Οι συγγενείς των σχιζοφρενών έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν σχιζοφρένεια. Όσο πιο κοντινός συγγενής τόσο μεγαλύτερη πιθανότητα. Αδέρφια Αδέρφια με ένα σχιζοφρενή γονιό Διζυγωτικά δίδυμα Αδέρφια με δύο σχιζοφρενείς γονείς 46% Μονοζυγωτικά δίδυμα Σχέση με το άτομο που έχει σχιζοφρένεια

18 Μελέτες σε ομόζυγους διδύμους
Ο δίδυμος που εμφανίζει σχιζοφρένεια έχει την πιο παράξενη συμπεριφορά από τους δυο. Είναι πιο ευαίσθητος, πιο υποτακτικός, κλαίει εύκολα … (Torrey et al, 1994) Αυτά τα πρόωρα συμπτώματα είναι τόσο χαρακτηριστικά ώστε ένα παρατηρητής βλέποντας βίντεο με οικογενειακές στιγμές μπορεί να ξεχωρίσει ποιος από τους δυο δίδυμους θα γίνει σχιζοφρενής … (Walker et al, 1994)

19 Πώς όμως μεταφέρεται η διαταραχή, τι ακριβώς κληρονομείται, ποια γονίδια σχετίζονται με τη διαταραχή και ποιες διαδικασίες ελέγχουν? Αυξημένο ρίσκο παρουσιάζει η μεγάλη ηλικία του πατέρα (Malaspina, 2002)

20 Ο Gottesman εισήγαγε στην ψυχιατρική τον όρο epigenetics : ο έλεγχος των γονιδίων από βιοχημικά σήματα που τροποποιούνται από το περιβάλλον άλλων περιοχών του γονιδιώματος (μεθυλίωση DNA, τροποποίηση ιστονών). O Gottesman παρουσίασε τα αποτελέσματα από τις μελέτες σχετικά με την επίδραση των γονιδίων στην εγκληματικότητα, δηλώνοντας ότι πανομοιότυπα δίδυμα, τα οποία διαχωρίζονται κατά τη γέννηση παρουσιάζουν παρόμοια επίπεδα εγκληματικής συμπεριφοράς. Η αντιστοιχία αυτή έδειξε ότι τα γονίδια επηρεάζουν μια τέτοια συμπεριφορά.

21 Αναπτυξιακές βλάβες: η σχιζοφρένεια οφείλεται σε μια παθολογική διαδικασία κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του νευρικού συστήματος Έχει παρατηρηθεί μεγαλύτερη συχνότητα περιγεννητικών επιπλοκών (28η εβδομάδα κύησης - 1η εβδομάδα ζωής) στους σχιζοφρενείς από ότι στον γενικό πληθυσμό. Εγκεφαλικές βλάβες κατά τη διάρκεια της κύησης, λόγω υποξίας, λήψης φαρμάκων, ενδοκρινών ασθενειών ή άλλων γεγονότων, παρατηρούνται με μεγάλη συχνότητα στους σχιζοφρενείς. Έκθεση στον ιό της γρίπης Α, κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου εγκυμοσύνης αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης σχιζοφρένειας στο παιδί που θα γεννηθεί. Πιθανώς, ο ιός εμπλέκεται στη φυσιολογική μετανάστευση των νευρικών κυττάρων που λαμβάνει χώρα σε αυτό το αναπτυξιακό στάδιο. Στους εγκεφάλους των σχιζοφρενών έχουν βρεθεί μορφολογικές και ιστοαρχιτεκτονικές ανωμαλίες, οι οποίες πιθανώς προέρχονται από διακοπή προγραμματισμένων αναπτυξιακών διαδικασιών, όπως ο πολλαπλασιασμός των νευρώνων, η μετανάστευση, η διαφοροποίηση και η απόπτωση. Παρατηρείται ελαφρά γλοίωση (πολλαπλασιασμός αστροκυττάρων και μικρογλοίας), η οποία είναι το αποτέλεσμα νευρωνικής καταστροφής που συμβαίνει στον ώριμο εγκέφαλο. Έχουν επίσης παρατηρηθεί νευροβιολογικές ανωμαλίες σε νευρικές συνάψεις στον προμετωπιαίο φλοιό, που συνέβησαν κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης.

22 Το κατά πόσο μια μεταγεννητική αναπτυξιακή ανωμαλία οφείλεται σε γενετικά σφάλματα ή σε πρόωρη προσβολή του εγκεφάλου ή περιβαλλοντικούς παράγοντες δεν είναι ξεκάθαρο. Έχουν προταθεί διάφορες υποθέσεις για να εξηγήσουν γιατί ενώ μια νευρολογική ανωμαλία εμφανίζεται κατά τη γέννηση, τα συμπτώματα εμφανίζονται κατά την εφηβεία: 1/ λαμβάνει χώρα μια δεύτερη παθολογική διαδικασία, ανεξάρτητη από την αρχική, που οδηγεί στην καταστροφή συνάψεων και 2/ ανωμαλίες στη μυελίνωση, στη νευρογένεση ή stress-επαγώμενες τροποποιήσεις της νευρικής μεταγωγής σήματος.

23 Προσωπικοί παράγοντες προδιάθεσης
Μειωμένη ικανότητα επεξεργασίας Αυτόνομη υπερ-αντίδραση σε αρνητικά ερεθίσματα Χαρακτηριστικά σχιζοφρενούς προσωπικότητας DΑεργική δυσλειτουργία Ενδιάμεσα στάδια Κατάληξη Προσωπικοί προστατευτικοί παράγοντες Υπερ-φόρτωση ικανότητας επεξεργασίας Κοινωνική απόσυρση Αντιμετώπιση και αυτο-αποτελεσμα-τικότητα Χρήση αντιψυχωτικών φαρμάκων Αυτόνομη τονική διέγερση Σχιζοφρενή ψυχωσικά συμπτώματα Περιβαλλοντικοί προστατευτικοί παράγοντες Αλληλεπί-δραση Πρόδρομα συμπτώματα Επίλυση οικογενειακών προβλημάτων Υποστηρικτικές ψυχολογικές παρεμβάσεις Ανεπαρκής επεξεργασία κοινωνικών ερεθισμάτων Επαγγελματική απόσυρση Περιβαλλοντικοί παράγοντες διέγερσης και πίεσης Συναισθημα-τικά έντονο οικογενειακό κλίμα Κοινωνικό περιβάλλον σε υπερδιέγερση Στρεσογόνα γεγονότα της ζωής Βρόχος ανατροφοδότησης Προνοσηρή ή λανθάνουσα περίοδος Πρόδρομη περίοδος Επεισόδιο

24 Νευροπαθολογία της σχιζοφρένειας: 1. Δομικές ανωμαλίες
Τεχνικές εγκεφαλικής απεικόνισης, όπως το MRI, έδειξαν μια διάχυτη εγκεφαλική ατροφία και διόγκωση των κοιλιών (ως αποτέλεσμα της απώλειας νευρώνων). Εμφάνιση διογκωμένων κοιλιών έχει παρατηρηθεί με την έναρξη των συμπτωμάτων, πριν τη νοσηλεία του ασθενή ή τη χορήγηση ψυχωτικών φαρμάκων, και επιπλέον όσο μεγαλύτερη η διόγκωση τόσο νωρίτερα εμφανίζονται τα πρώτα ψυχωτικά επεισόδια.

25

26 2 πλάγιες: δεξιά-αριστερή
Ο εγκέφαλος περικλείει 4 κοιλότητες (κοιλίες) που επικοινωνούν μεταξύ τους και περιέχουν εγκεφαλονωτιαίο υγρό. ΕΝΥ: διαυγές, άχρωμο, υδαρές υγρό περιέχει μικρά ποσά πρωτεϊνών, γλυκόζης και καλίου. Παράγεται στο χοριοειδές πλέγμα.

27 Αυξημένη καταστροφή της φαιάς ουσίας σε έφηβους με σχιζοφρένεια
Φυσιολογικός έφηβος Έφηβος με σχιζοφρένεια Αυξημένη καταστροφή της φαιάς ουσίας σε έφηβους με σχιζοφρένεια (Thomson et al, 2001)

28 Μείωση (20-40%) του απόλυτου αριθμού των νευρικών κυττάρων στη στιβάδα των κοκκιωδών κυττάρων της οδοντωτής έλικας (dentate gyrus) του ιπποκάμπου, λόγω μειωμένου πολλαπλασιασμού των κοκκιωδών κυττάρων, χωρίς διαφορά στον αριθμό και την πυκνότητα των νευρογλοιακών κυττάρων. Μειωμένη κυτταρική πυκνότητα σε όλες τις περιοχές του ιπποκάμπου, με τη μεγαλύτερη διαφορά στην CA4 περιοχή.

29 Control Ασθενής με σχιζοφρένεια Αποδιοργάνωση της στιβάδας των πυραμιδικών κυττάρων του ιπποκάμπου.

30 Ο φλοιός του προσαγωγίου δέχεται νευρώνες από τον θάλαμο και τον φλοιό, και προβάλλει στον ενδορρινικό φλοιό μέσω του κελύφους. Αποτελεί τμήμα του μεταιχμιακού συστήματος, το οποίο εμπλέκεται στον σχηματισμό και την επεξεργασία των συναισθημάτων, στη μάθηση και στη μνήμη. Χαμηλή νευρωνική πυκνότητα στη στιβάδα VI του προμετωπιαίου φλοιού, στη στιβάδα V της έλικας του προσαγωγίου (cingulated gyrus), στη στιβάδα ΙΙΙ του κινητικού φλοιού, και μειωμένο αριθμό νευρογλοιακών κυττάρων στον φλοιό του προσαγωγίου (cingulated cortex).

31 Μειωμένος αριθμός νευρικών και νευρογλοιακών κυττάρων στον μεσοραχιαίο πυρήνα του θαλάμου (mediodorsal thalamic nucleus) και στον επικλινή πυρήνα (nucleus accumbens).

32 Η σύνδεση των δομικών ανωμαλιών με τα συμπτώματα που εμφανίζουν οι σχιζοφρενείς δεν είναι εύκολη
Οι ανωμαλίες που παρατηρούνται στον ιππόκαμπο, θα περίμενε κανείς να προκαλούσαν αμνησία και οι σχιζοφρενείς να ξεχνούν γρήγορα νέες πληροφορίες και γεγονότα. Ωστόσο οι σχιζοφρενείς δεν εμφανίζουν απώλεια μνήμης, αλλά αναποτελεσματικές γνωστικές στρατηγικές. Οι ανωμαλίες στον μετωπιαίο λοβό έχουν κάποια σχέση με τα αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, π.χ. αδυναμία αλλαγής στρατηγικής, όπως δείχνουν τα νευροψυχολογικά τεστ, έλλειψη κινήτρων, ελαττωμένη προσοχή και συναισθηματική αναισθησία. Ωστόσο, καθώς οι ανωμαλίες στον μετωπιαίο λοβό δεν προκαλούν τα θετικά συμπτώματα, μπορούν να εξηγήσουν μόνο εν μέρει τη συμπτωματολογία της σχιζοφρένειας. Το ενδιαφέρον στα βασικά γάγγλια πηγάζει από την υψηλή τους συγκέντρωση σε ντοπαμίνη, η οποία θεωρείται ότι παίζει κύριο ρόλο στη συμπτωματολογία της ασθένειας. Τα βασικά γάγγλια παραδοσιακά θεωρούνταν ότι ρύθμιζαν την κίνηση, ωστόσο εμπλέκονται και στην αισθητήρια επεξεργασία και στη νόηση.

33 Λειτουργικές ανωμαλίες
1. Μελέτες σε μονοζυγωτικούς διδύμους, ο ένας από τους οποίους πάσχει από σχιζοφρένεια δείχνουν ότι ο προμετωπιαίος φλοιός και τα βασικά γάγγλια ενεργοποιούνται λιγότερο στον δίδυμο με σχιζοφρένεια από ότι στον φυσιολογικό, κατά τη διάρκεια επιλογής καρτών στο test Wisconsin. During working memory tasks

34 2. Μειωμένη αιματική ροή στην αριστερή ωχρά σφαίρα και μειωμένο ρυθμό μεταβολισμού
Ο μειωμένος ρυθμός μεταβολισμού της γλυκόζης στα βασικά γάγγλια σχιζοφρενών, μπορεί να συνδέεται με τη συναισθηματική απόσυρση, την απάθεια και την κινητική επιβράδυνση, και υποδηλώνει μια διαταραχή του συστήματος που συνδέει τα βασικά γάγγλια με τους μετωπιαίους λοβούς. Τα νευροληπτικά φάρμακα τείνουν να αυξήσουν τους μεταβολικούς ρυθμούς στα βασικά γάγγλια.

35 Απότομη, νευρική κίνηση του ματιού
Νευροφυσιολογικές ανωμαλίες Στην πλειοψηφία των σχιζοφρενών παρατηρείται δυσλειτουργία στην κίνηση των οφθαλμών, η οποία χαρακτηρίζεται από διακοπή της κανονικής παρακολούθησης ενός αντικειμένου, λόγω άτακτων και απότομων κινήσεων των ματιών. Η γενετική φύση αυτής της ανωμαλίας δείχθηκε σε μελέτες διδύμων. Οι κινήσεις των οφθαλμών των σχιζοφρενών είναι λιγότερες σε αριθμό και περιορίζονται σε μικρότερη περιοχή του οπτικού πεδίου. Απότομη, νευρική κίνηση του ματιού

36 Απότομη, νευρική κίνηση του ματιού
Νευροφυσιολογικές ανωμαλίες Στην πλειοψηφία των σχιζοφρενών παρατηρείται δυσλειτουργία στην κίνηση των οφθαλμών, η οποία χαρακτηρίζεται από διακοπή της κανονικής παρακολούθησης ενός αντικειμένου, λόγω άτακτων και απότομων κινήσεων των ματιών. Η γενετική φύση αυτής της ανωμαλίας δείχθηκε σε μελέτες διδύμων. Οι κινήσεις των οφθαλμών των σχιζοφρενών είναι λιγότερες σε αριθμό και περιορίζονται σε μικρότερη περιοχή του οπτικού πεδίου. Απότομη, νευρική κίνηση του ματιού

37 Τοπογραφικοί χάρτες EEG κατά τη διάρκεια ενός ακουστικού ερεθίσματος παρουσιάζουν αυξημένο “προμετωπιαίο θόρυβο” σε ασθενείς με σχιζοφρένεια σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες. Μια δεύτερη νευροφυσιολογική ανωμαλία είναι η νευρική δραστηριότητα, δηλαδή τα ηλεκτρικά δυναμικά που μετριούνται με το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ), μετά από συγκεκριμένου τύπου γεγονότα, και συνδέονται με τον τρόπο αντίληψης του γεγονότος και τις αντίστοιχες γνωστικές διεργασίες. Τα ΗΕΓ των σχιζοφρενών διαφέρουν από των φυσιολογικών ατόμων, καθώς απαντούν σε συγκεκριμένα ερεθίσματα με μια διάχυτη ηλεκτρική δραστηριότητα στον εγκέφαλο, σε αντίθεση με τους φυσιολογικούς, των οποίων η ηλεκτρική δραστηριότητα είναι εστιασμένη σε συγκεκριμένες περιοχές. Αυτές οι μελέτες σε συνδυασμό με τις μελέτες κίνησης των οφθαλμών, προτείνουν μια ανωμαλία στην επεξεργασία πληροφοριών σε ένα πολύ πρωταρχικό στάδιο. Οι σχιζοφρενείς εμφανίζουν ένα έλλειμμα στην αντίληψη του ερεθίσματος και στην επακόλουθη ψυχολογική επεξεργασία.

38 Sir Robin MacGregor Murray (born 1944, Glasgow) Σκωτσέζος ψυχίατρος, Professor of Psychiatric Research at the Institute of Psychiatry, Kings College, London. Δεν υπάρχει χαρακτηριστική παθολογία σε νευροπαθολογικό επίπεδο. Ο καθένας στον τομέα μας γνωρίζει το αρχαίο απόσπασμα ότι η σχιζοφρένεια είναι ένα νεκροταφείο νευροπαθολόγων, επειδή υπήρξε τεράστια δυσκολία στην αναπαραγωγή ευρημάτων. Έχουμε πλέον αξιόπιστες διαγνώσεις. Δεν υπάρχει καμία αμφιβολία ότι οι διαγνώσεις DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) μπορεί να εφαρμοστούν στη Νέα Υόρκη, το Λονδίνο, τη Μόσχα ή οπουδήποτε αλλού και θα αναγνωρίσουν το ίδιο είδος ανθρώπων. Το ερώτημα είναι: Οι διαγνώσεις έχουν πραγματική ισχύ ή είναι τεχνητά κατασκευάσματα που εφαρμόζονται σε μια συγκεκριμένη ομάδα των ψυχικά ασθενών; Δίνω συνήθως την αναλογία των χάμπουργκερ: Ο καθένας μπορεί να αναγνωρίσει το χάμπουργκερ της McDonald . Είναι πολύ αξιόπιστο στη Νέα Υόρκη ή τη Μόσχα ή οπουδήποτε αλλού, αν και είναι λίγο διαφορετικό από ένα χάμπουργκερ Burger King. Ωστόσο, δεν ξέρεις αν ένα χάμπουργκερ είναι ένα τεχνητό κατασκεύασμα ή αν έχει πράγματι πραγματικό κρέας σε αυτό. Είναι το ίδιο με τη σχιζοφρένεια. Υπάρχουν διάφοροι ορισμοί της σχιζοφρένειας και υπάρχει το επιχείρημα σχετικά με το ποιος είναι ο καλύτερος ? Είναι το ICD-10 καλύτερο από το DSM-IV; Ωστόσο, όπως ακριβώς συμβαίνει με τα χάμπουργκερ, δεν ξέρεις αν η σχιζοφρένεια, όταν αυτή διαγνωστεί, έχει κάποια βιολογική πραγματικότητα στον πυρήνα της. Για τη σχιζοφρένεια δεν μπορεί η νευροπαθολογία να επικυρώσει τη διάγνωση. Είναι η κλινική διάγνωση που προσδιορίζει τη σχιζοφρενική ομάδα. Είναι κυκλική και αυτό είναι το πρόβλημα. Έχουμε κάνει κάποια πρόοδο. Γνωρίζουμε ότι, κατά μέσο όρο, τα άτομα με σχιζοφρένεια είναι πιο πιθανό να έχουν δομικές ανωμαλίες του εγκεφάλου, διαταραχή στη νευροψυχολογία, και αποκλίνουσα νευροφυσιολογία. Έτσι έχουμε κάποια βιολογικά χαρακτηριστικά, αλλά αυτά είναι τα χαρακτηριστικά που είναι απλώς πιο συχνά σε άτομα με σχιζοφρένεια. Δεν βρίσκονται αποκλειστικά σε ανθρώπους με σχιζοφρένεια. Πάρτε, για παράδειγμα, τις δομικές ανωμαλίες του εγκεφάλου. Μπορείτε να μελετήσετε 100 άτομα με σχιζοφρένεια και να παρατηρήσετε ότι οι εγκέφαλοί τους διαφέρουν σημαντικά από τα άτομα ελέγχου, αλλά δεν μπορείτε να δείτε τη σάρωση MRI του εγκεφάλου ενός ατόμου και να πείτε, ω ναι, αυτό το άτομο προφανώς έχει σχιζοφρένεια.

39 Πειραματικά μοντέλα για τη σχιζοφρένεια: Μοντέλο LSD

40 Παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1938 από τον Ελβετό χημικό
To διαιθυλαμίδιο του λυσεργικού οξέος (Lysergic acid diethylamide), γνωστό περισσότερο με το ακρωνύμιο LSD, είναι συνθετική, δραστική, παραισθησιογόνος ουσία που παράγεται από το λυσεργικό οξύ, το οποίο με τη σειρά του εξάγεται από τον μύκητα Claviceps purpurea που αναπτύσσεται συνήθως στη σίκαλη. Παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1938 από τον Ελβετό χημικό  Άλμπερτ Χόφμαν, στα εργαστήρια της φαρμακευτικής εταιρείας Sandoz. Η παραισθησιογόνος δράση του διαπιστώθηκε το 1943. Χρησιμοποιήθηκε πειραματικά στην ιατρική ως ένας παράγοντας που μιμείται τις ψυχώσεις, προκειμένου να επιφέρει ψυχικές καταστάσεις παρόμοιες με αυτές που συνοδεύουν ψυχικές ασθένειες, όπως η σχιζοφρένεια, με σκοπό τη μελέτη τους. Το LSD είναι μερικός αγωνιστής αλλά δρα και σαν ανταγωνιστής των σεροτονεργικών υποδοχέων 5-ΗΤ2 LSD

41 Πειραματικά μοντέλα για τη σχιζοφρένεια
2. Μοντέλο αμφεταμίνης Ta ψυχωτικά συμπτώματα που προκαλούν οι επαναλαμβανόμενες υψηλές δόσεις αμφεταμίνης, περιλαμβάνουν παρανοϊκές παραισθήσεις, διάφορες μορφές στερεότυπων, ψυχαναγκαστικών συμπεριφορών και οπτικές ή ακουστικές παραισθήσεις. Τα συμπτώματα αυτά βελτιώνονται με χρήση φαρμάκων αποτελεσματικών και στην ενδογενή ψύχωση. Επίσης, η αμφεταμίνη επιδεινώνει τα συμπτώματα της σχιζοφρένειας αντί να δημιουργεί καινούργια, πέρα από τα παλιά. Στα ζώα, υψηλές δόσεις αμφεταμίνης παράγουν ένα χαρακτηριστικό, στερεότυπο ρουθούνισμα, γλείψιμο και ροκάνισμα. Επειδή η στερεότυπη συμπεριφορά και οι νευροχημικές ανωμαλίες που προκαλεί η αμφεταμίνη είναι χαρακτηριστικά και της σχιζοφρένειας, το πειραματικό μοντέλο αμφεταμίνης εμφανίζεται ελκυστικό.

42 PCP ανταγωνιστής των NMDA
Πειραματικά μοντέλα για τη σχιζοφρένεια 3. Μοντέλο PCP (phencyclidine) Σε υψηλές δόσεις η PCP προκαλεί αποδιοργάνωση, βουβαμάρα, γνωστικές ανωμαλίες, κινητική δυσλειτουργία (πχ. υπερκινητικότητα, μορφασμούς, ακαμψία, καταληψία ή τρέμουλο) και περιστασιακά παρανοϊκές παραισθήσεις. Η ψύχωση που προκαλεί η PCP σε φυσιολογικά άτομα είναι παρόμοια με ένα οξύ επεισόδιο της σχιζοφρένειας. Επιπλέον, η PCP επιδεινώνει τα κύρια συμπτώματα της σχιζοφρένειας. Το πλεονέκτημα του μοντέλου PCP είναι ότι προκαλεί και τα θετικά και τα αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, σε αντίθεση με την υψηλή και τοξική δόση της αμφεταμίνης που προκαλεί μόνο τα θετικά συμπτώματα. Η PCP είναι ανταγωνιστής των γλουταμινικών υποδοχέων-καναλιών NMDA. Το μοντέλο σχιζοφρένειας της PCP διαδραματίζει ένα σημαντικό ρόλο στην υπόθεση αλληλεπίδρασης DA-γλουταμινικού. Glu PCP ανταγωνιστής των NMDA

43 Αντιψυχωσικά – νευροληπτικά φάρμακα
ΤΥΠΙΚΑ (1950) ΑΤΥΠΑ (1960) (ανταγωνιστές D2) Χλωροπρομαζίνη (Thorazine) Αλοπεριδόλη (ανταγωνιστές 5-ΗΤ2A/D2) Κλοζαπίνη Ολανζεπίνη Ρισπεριδόνη Cl N(CH3)2 ΧΛΩΡΟΠΡΟΜΑΖΙΝΗ ΚΛΟΖΑΠΙΝΗ ΟΛΑΝΖΕΠΙΝΗ ΑΛΟΠΕΡΙΔΟΛΗ ΡΙΣΠΕΡΙΔΟΝΗ

44 Το 1933, η γαλλική Φαρμακευτική εταιρία Rhône-Poulenc ξεκίνησε να ψάχνει για νέα αντισταμινικά. Το 1947 συνέθεσε την χλωροπρομαζίνη. Μέχρι το 1950 δεν υπήρχε αποτελεσματική θεραπεία για τη σχιζοφρένεια. Το πρώτο φάρμακο ήταν η χλωροπρομαζίνη, ένα φάρμακο με συναρπαστική ιστορία. Ο Γάλλος νευροχειρούργος Henri Laborit θεώρησε ότι το άγχος που νιώθουν οι ασθενείς πριν το χειρουργείο οδηγεί στην απελευθέρωση ισταμίνης, η οποία συμβάλλει στις παρενέργειες της αναισθησίας. Για να αναστείλει την απελευθέρωση της ισταμίνης, ο Laborit δοκίμασε διάφορα αντισταμινικά με σκοπό να βρει αυτό που θα ηρεμούσε τους ασθενείς του. Μέσω μιας σειράς δοκιμών και λαθών βρήκε ότι η χλωροπρομαζίνη ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματική καθώς προκαλούσε “artificial hibernation”, μια κατάσταση “sedation without narcosis”. Ο Laborit εντυπωσιασμένος από τις ιδιότητες της χλωροπρομαζίνης θεώρησε ότι ενδεχομένως το φάρμακο θα μπορούσε να ηρεμήσει διεγερτικούς ασθενείς με ψυχιατρικές ασθένειες. Το 1951, αυτή η ιδέα δοκιμάστηκε στη Γαλλία, από τους John Delay και Pierre Denicker, οι οποίοι βρήκαν ότι μια υψηλότερη δόση φαρμάκου ηρεμούσε τους διεγερτικούς και επιθετικούς ασθενείς που είχαν συμπτώματα σχιζοφρένειας. Το 1964, έγινε σαφές ότι η χλωροπρομαζίνη και τα παράγωγά της είχαν ειδική δράση στα ψυχωτικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, καθώς περιορίζουν ή και καταργούν το παραλήρημα, τις ψευδαισθήσεις και κάποιες διαταραχές της σκέψης. Henri Laborit ( ) ΧΛΩΡΟΠΡΟΜΑΖΙΝΗ

45 Χλωροπρομαζίνη:To 1953 κυκλοφόρησε από την Rhône-Poulenc με το όνομα Largactil, που προέρχεται από το large και αctivité) Η χλωροπρομαζίνη, σε ευρεία χρήση για 50 χρόνια, παραμένει ένα φάρμακο "σημείο αναφοράς" για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, ένα αποτελεσματικό φάρμακο αν και όχι τέλειο. Οι σχετικές δραστικότητες άλλων αντιψυχωσικών συχνά μετρώνται σε σχέση με τη χλωροπρομαζίνη σε υποπολλαπλάσια των 100 mg, που ονομάζονται ισοδύναμα χλωροπρομαζίνης

46 •οι βουτυροφαινόνες (αλοπεριδόλη)
ΤΥΠΙΚΑ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ, ενώ ένας παλαιότερος όρος που αναφέρεται στην ικανότητά τους να μειώνουν εξειδικευμένα τη συναισθηματική και ψυχοκινητική δραστηριότητα είναι νευροληπτικά. Στα φάρμακα αυτά περιλαμβάνονται: • οι φαινοθειαζίνες (phenothiazines) με πρότυπη την χλωροπρομαζίνη, η μεγαλύτερη και η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη ομάδα αντιψυχωσικών φαρμάκων, •οι βουτυροφαινόνες (αλοπεριδόλη) •οι θειοξανθίνες. Φαινοθειαζίνες Διάφοροι υποκαταστάτες R1 και R2 μεταβάλλουν την ισχύ, τη φαρμακολογική δραστικότητα και τις παρενέργειες των διαφορετικών φαινοθειαζινών

47 Τυπικά αντιψυχωτικά: Βουτυροφαινόνες
Dopamine D1 (antagonist) Dopamine D5 (antagonist) Dopamine D2 (inverse agonist) 1.55 nM Dopamine D3 (inverse agonist) 0.74 nM Dopamine D4 (inverse agonist) 5-9 nM Sigma1 (irreversible inactivation): 3 nM Sigma2 agonist: 54 nM 5HT1A receptor agonist: 1927 nM 5HT2A (antagonist) 53 nM 5HT2C (antagonist) nM 5HT6 (antagonist) 3666 nM 5HT7 (irreversible antagonist) 377 nM Histamine H1 (antagonist) 1800 nM Muscarinic M1 (antagonist) nM Alpha adrenergic 1a (antagonist) 12 nM Alpha adrenergic 2a (antagonist) 1130 nM Alpha adrenergic 2b (antagonist) 480 nM Alpha adrenergic 2c (antagonist) 550 nM Βουτυροφαινόνη Αλοπεριδόλη Αναπτύχθηκε το 1958 από τη βελγική εταιρεία Janssen Pharmaceutica, και εγκρίθηκε για κυκλοφορία από την U.S. Food and Drug Administration (FDA) το Έχει πάρα πολλές παρενέργειες και γι’αυτό χρησιμοποιείται όταν οι άλλες θεραπείες είναι αναποτελεσματικές.

48 Τυπικά αντιψυχωτικά : Βουτυροφαινόνες
Βουτυροφαινόνη Η Benperidol ανακαλύφθηκε από την Janssen Pharmaceutica το 1961 και κυκλοφορεί ως Frenactil. Η Benperidol είναι μια ισχυρή βουτυροφαινόνη. Από τα πιο ισχυρά αντιψυχωτικά φάρμακα. Εμφανίζει το % της ισχύος της χλωροπρομαζίνης και είναι % πιο ισχυρό από την αλοπεριδόλη. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία της σχιζοφρένειας, αλλά κυρίως χρησιμοποιείται στη θεραπεία της αντικοινωνικής υπερσεξουαλικής συμπεριφοράς.   Benperidol 

49 Τυπικά αντιψυχωτικά : Θειοξανθίνες
Θειοξανθίνη Η Chlorprothixene (Cloxan, Taractan, Truxal) είναι ένα τυπικό αντιψυχωτικό, το πρώτο από την οικογένεια των θειοξανθινών που αναπτύχθηκε (1959 από την Lundbeck). Δεν εγκρίθηκε η κυκλοφορία της στις ΗΠΑ. Η Chlorprothixene δρα ως ανταγωνιστής στους παρακάτω υποδοχείς: 5-HT2 D1, D2, D3 H1 mACh α1-adrenergic Chlorprothixene 

50 Συσχέτιση της συγγένειας των τυπικών αντιψυχωτικών για τους D2 υποδοχείς με τη θεραπευτική τους ισχύ

51 Ανεπιθύμητες παρενέργειες των τυπικών αντιψυχωτικών
1. Θεραπεύουν μόνο τα θετικά συμπτώματα, χωρίς να επηρεάζουν τα αρνητικά 2. Έχουν πολλές παρενέργειες ως αποτέλεσμα του ανταγωνισμού των D2 στα βασικά γάγγλια, κυρίως εξωπυραμιδικά συμπτώματα (οξεία δυστονία, δυσκινησία, ακαθισία, παρκινσονισμός) και υπερπρολακτιναιμία: γαλακτόρροια, αμηνόρροια, στειρότητα Αντι-χολινεργικές παρενέργειες: θαμπή όραση (παράλυση του ακτινωτού μυός του οφθαλμού, με αποτέλεσμα την απώλεια προσαρμογής μακριά-κοντά), ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, κατακράτηση ούρων, αποτυχία εκσπερμάτισης Αντι-αδρενεργικές παρενέργειες: υπόταση, αρρυθμία Κατασταλτικές ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω του ανταγωνισμού των ισταμινικών υποδοχέων Η1

52 Διαστολή κόρης οφθαλμού
Αναστολή σιελόρροιας Συστολή κόρης οφθαλμού Διέγερση σιελόρροιας Χάλαση αεραγωγών Συστολή αεραγωγών Επιτάχυνση του καρδιακού ρυθμού Επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού Αναστολή της πέψης Διέγερση της πέψης Διέγερση της απελευθέρωσης γλυκόζης και αναστολή της απελευθέρωσης χολής Αναστολή της απελευθέρωσης γλυκόζης και διέγερση της απελευθέρωσης χολής Διέγερση της δραστηριότητας του εντέρου Διέγερση της σύσπασης της ουροδόχου κύστης Διέγερση του πέους και της κλειτορίδας Νοραδρενεργικοί νευρώνες Χολινεργικοί (προ-γαγγλιακοί) Χολινεργικοί (μετα-γαγγλιακοί) Παρασυμπαθητικό Συμπαθητικό ΚΡΑΝΙΑΚΑ ΝΕΥΡΑ ΑΥΧΕΝΙΚΑ ΝΕΥΡΑ ΘΩΡΑΚΙΚΑ ΝΕΥΡΑ ΟΣΦΥΪΚΑ ΝΕΥΡΑ ΙΕΡΑ ΝΕΥΡΑ Κοιλιακό γάγγλιο Μεσεντέριο γάγγλιο Διέγερση της έκκρισης επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης Αναστολή της δραστηριότητας λεπτού και παχέος εντέρου Χάλαση της ουροδόχου κύστης Διέγερση του οργασμού και χάλαση μήτρας

53 Άτυπα αντιψυχωτικά Clozapine Olanzapine Risperidone
Το 1ο άτυπο αντιψυχωτικό κυκλοφόρησε το 1971 από τη Sandoz. Έχει ισχυρή δράση αλλά μειώνει αισθητά τον αριθμό των λευκοκυττάρων. Είναι η τελευταία ευκαιρία των ασθενών που δεν αποκρίνονται σε καμιά θεραπεία. Olanzapine Sales of Zyprexa in 2008 were $2.2B in the US alone, and $4.7B in total Κυκλοφόρησε από την Johnson & Johnson το 1994 Risperidone

54 Το άτυπο αντιψυχωτικό κλοζαπίνη συνδέεται μερικώς στους D2
Ραβδωτό σώμα ασθενούς χωρίς θεραπεία Ασθενής μετά από θεραπεία με χλωροπρομαζίνη Ασθενής μετά από θεραπεία με κλοζαπίνη [123Ι]ιωδοβενζαμίνη εξειδικευμένος συνδέτης των D2 υποδοχέων

55 Σύγκριση τυπικών και άτυπων Αντιψυχωτικών
Άτυπα αντιψυχωτικά Εξειδικευμένος D2 ανταγωνιστής χωρίς αντιψυχωτική δράση Φαινοθειαζίνες Βουτυροφαινόνη

56 Άτυπα Αντιψυχωτικά: εξειδικευμένοι αναστολείς D2/D3
Benzamide Sulpiride Η sulpiride είναι ένας εξειδικευμένος ανταγωνιστής των υποδοχέων D2 και D3, που ανήκει στην κατηγορία των βενζαμιδών. Η αντιψυχωτική του δράση απαιτεί δόσεις των 600 – mg την ημέρα, έχοντας μόνο το 1/5 της ισχύος της χλωροπρομαζίνης. Σε χαμηλές δόσεις ( mg ημερησίως) ανταγωνίζεται του προσυναπτικούς D2 και D3, κατά συνέπεια αυξάνει την απελευθέρωση της DA και εμφανίζει αντικαταθλιπτική και διεγερτική δράση. Οι βενζαμίδες βρέθηκε ότι ενεργοποιούν επίσης τους υποδοχείς GABA.

57 Η νευροχημική υπόθεση της σχιζοφρένειας βασίζεται σε:
Μοριακοί μηχανισμοί της δράσης φαρμάκων 2. Επίπεδα των υποδοχέων στα πειραματικά μοντέλα 3. Ανίχνευση μεταβολών στη συγκέντρωση των νευροδιαβιβαστών σε βιολογικά υγρά (αίμα, ούρα, εγκεφαλονωτιαίο υγρό) και εγκεφάλους postmortem. Πρόσφατα εγκεφαλικές απεικονίσεις.

58 Η υπόθεση της ντοπαμίνης: Μοριακοί μηχανισμοί της δράσης φαρμάκων
Οι MARIs προκαλούν τα θετικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, τα οποία εξαφανίζονται με την καταστροφή των DA οδών Οι αναστολείς της απελευθέρωσης και οι ανταγωνιστές των D2 έχουν αντιψυχωσική δράση 2. 1. ΑΛΟΠΕΡΙΔΟΛΗ ΧΛΩΡΟΠΡΟΜΑΖΙΝΗ D1 D2

59 Η υπόθεση της ντοπαμίνης: Αυξημένη ντοπαμινεργική διαβίβαση ?
Μετρήσεις HVA σε πλάσμα σχιζοφρενών για αποτίμηση του turnover: Διατροφή, δραστηριότητα, στρες, ηλικία, φύλο, βάρος, χρήση - νευροληπτικών επηρεάζουν. Τοπικές διαφορές στη ντοπαμινεργική δραστηριότητα χάνονται στην ολική εγκεφαλική συνεισφορά. Το HVA του πλάσματος προέρχεται από διάφορες πηγές και η πλειονότητα δεν προέρχεται από τον εγκέφαλο. Η συνεισφορά της κάθε πηγής δεν είναι γνωστή. Δεν παρατηρήθηκαν ουσιαστικές διαφορές ανάμεσα σε σχιζοφρενείς/controls. Αυξημένη απελευθέρωση της DA σε σχιζοφρενείς στη φάση μανίας

60 Η υπόθεση της ντοπαμίνης:
Αυξημένοι οι D2 στα βασικά γάγγλια: ραβδωτό σώμα και επικλινή πυρήνα Μετρήσεις αριθμού DA υποδοχέων σε εγκεφάλους σχιζοφρενών postmortem ή με PET: Αυξημένους D2 στα βασικά γάγγλια και επικλινή πυρήνα. Σε μια μεγάλη μετα-ανάλυση αποκαλύφθηκε μια μικρή (12 %) αλλά σημαντική αύξηση των D2 του ραβδωτού σε σχιζοφρενείς που δεν είχαν κάνει χρήση αντιψυχωσικών φαρμάκων. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στους D1 υποδοχείς. Χρόνια χορήγηση των τυπικών αντιψυχωτικών αυξάνει του D2 αλλά όχι τους D1. Η μετασυναπτική up-regulation των D2 οφείλεται σε μειωμένη απελευθέρωση DA??? Σε σχιζοφρενείς ασθενείς βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα και το ΕΝΥ έξι αμινοξέων που συναγωνίζονται την τυροσίνη για τη μεταφορά τους στον εγκέφαλο. Πιθανόν λόγω της μειωμένης μεταφοράς τυροσίνης να μειώνεται η σύνθεση DA στους σχιζοφρενείς, οδηγώντας σε up-regulation των D2 υποδοχέων.

61 Οδηγεί σε ταραχή, δειλία και παραισθήσεις.
Η υπόθεση της ντοπαμίνης: Μειωμένη DΑεργική δραστηριότητα στον προμετωπιαίο φλοιό Μεσο-μεταιχμιακό (συναισθήματα, μνήμη, αντίληψη) Αυξημένη δραστηριότητα του μεσο-μεταιχμιακού οδηγεί στα θετικά συμπτώματα DA DA Εμποδίζει το άτομο να σχηματίσει τις κατάλληλες ερωτήσεις, και αυτό οδηγεί σε συγκεχυμένη σκέψη-κρίση, εμμονή μιας ανάρμοστης συμπεριφοράς και κοινωνική απόσυρση. Αυξημένη DΑεργική δραστηριότητα στο μεταιχμιακό σύστημα Μεσο-φλοιικό (προσοχή, σχεδιασμό, κοινωνική συμπεριφορά, ανάπτυξη κινήτρων) Μειωμένη δραστηριότητα του μεσο-φλοιώδους μονοπατιού οδηγεί στα αρνητικά συμπτώματα

62 Η υπόθεση της ντοπαμίνης: Κατά τη σχιζοφρένεια, η δραστηριότητα του μεσοφλοιικού συστήματος (από την καλύπτρα VTA προς τον προμετωπιαίο φλοιό PFC) είναι μειωμένη και η μεσομεταιχμιακή οδός υπερδραστήρια

63 Νευροαναπτυξιακό μοντέλο
Για να εξηγήσει τη διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της φλοιώδους και της υποφλοιώδους ντοπαμινεργικής δραστηριότητας προτάθηκε το νευροαναπτυξιακό μοντέλο. Η έναρξη των αρνητικών συμπτωμάτων οφείλεται στην ύπαρξη μιας βλάβης στον προμετωπιαίο φλοιό στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης, η οποία εκφράζεται ως ανώμαλη συμπεριφορά τη στιγμή της λειτουργικής ωρίμανσης του εγκεφάλου και όταν το κοινωνικό stress απαιτεί το μέγιστο της διανοητικής λειτουργίας του προμετωπιαίου φλοιού. (α) Ο μετωπιαίος φλοιός υπό φυσιολογικές συνθήκες αναστέλλει μέσω αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης, τη δραστηριότητα στις μεταιχμιακές περιοχές και στη ντοπαμινεργική μεταιχμιακή οδό που ξεκινά από το στέλεχος. (β) Κατά τη σχιζοφρένεια, η δραστηριότητα του μεσοφλοιικού συστήματος (από το στέλεχος προς τον προμετωπιαίο φλοιό) μειώνεται, με αποτέλεσμα την άρση της ανασταλτικής παλίνδρομης ρύθμισης και κατά συνέπεια την υπερδραστηριότητα της μεσομεταιχμιακής οδού.

64 Από το 1980 άρχισε να αμφισβητείται η ντοπαμινεργική υπόθεση της σχιζοφρένειας
Ο χρόνος δράσης των αντι-ντοπαμινεργικών φαρμάκων. H PCP (αλλοστερικός αναστολέας των NMDA-Rs) μιμείται τα θετικά, τα αρνητικά αλλά και τα γνωσιακά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, όχι μόνο σε μοντέλα πειραματόζωων αλλά και σε κλινικό επίπεδο. Επαναλαμβανόμενη υποδερμική χορήγηση PCP, οδηγεί σε νευροεκφυλιστικές αλλαγές σε περιοχές του εγκεφάλου αρουραίων, αντίστοιχες με αυτές που εμφανίζουν πρόβλημα σε σχιζοφρενείς. 3. Αγωνιστές των NMDA-Rs, όπως η γλυκίνη και η D-σερίνη, βελτιώνουν τη γνωστική δυσλειτουργία της σχιζοφρένειας, την οποία δεν μπορούν να βελτιώσουν οι D2-ανταγωνιστές, υποδεικνύοντας μια υπολειτουργία των υποδοχέων NMDA. 4. Ορισμένοι σχιζοφρενείς έχουν το 90% των D2 υποδοχέων μπλοκαρισμένους από τα αντιψυχωτικά φάρμακα, αλλά εμφανίζουν μικρή βελτίωση των συμπτωμάτων τους. Αυτό συμβαίνει κυρίως σε ασθενείς που εμφάνισαν την ασθένεια πριν χρόνια. Ωστόσο, το 90-95% ασθενών στο 1ο επεισόδιο απαντούν σε χαμηλές δόσεις αντιψυχωτικών, με μπλοκαρισμένο το 60-70% των D2 υποδοχέων. Moghaddam and Adams, 1998: Γλουταμινεργική υπόθεση της σχιζοφρένειας, θέτοντας τη ντοπαμινεργική υπερενεργοποίηση ως μέρος του προβλήματος

65 Glutamate DA GABA ενδονευρώνες DA Glu DA 1 GABA ενδονευρώνες 2 PFC
3 5 striatum DA θάλαμος 2 Substantia nigra 1 2 3 5 1 4 4 Καλύπτρα GABA ενδονευρώνες Striatum DA Glu Frontal cortex DA 1 GABA ενδονευρώνες 2 Καλύπτρα Επικλινής πυρήνας

66 --- DA DA GABA ενδονευρώνες Glu 2 1 ++ ++ GABA ενδονευρώνες ++
Η σχιζοφρένεια είναι αποτέλεσμα υπολειτουργίας των γλουταμινικών υποδοχέων του φλοιού GABA ενδονευρώνες Glu Υπολειτουργία NMDA Striatum DA Επικλινής πυρήνας Frontal cortex 2 1 DA ++ Θετικά συμπτώματα ++ Αρνητικά συμπτώματα GABA ενδονευρώνες ++ --- Καλύπτρα

67 Αναστέλλει την απελευθέρωση Glu
Υπόθεση GABA GABA ενδονευρώνας Glu mGluR2/3 mGluR2/3 Προσυναπτικός αυτοϋποδοχέας Αναστέλλει την απελευθέρωση Glu Glu++ Ο αγωνιστής των mGluR2/3 LY , βελτιώνει τα θετικά και αρνητικά συμπτώματα (Patil et al., 2007). Στη φάση ΙΙ, με πολύ μεγαλύτερο δείγμα, το LY δεν είχε καμιά δράση στα αρνητικά συμπτώματα (Kinon et al., 2011).

68 % Ασθενών που παραμένουν στην έρευνα
A double-blind, placebo-controlled comparator study of LY monohydrate in patients with schizophrenia, BMC Psychiatry. 2014; 14: 351. % Ασθενών που παραμένουν στην έρευνα There were no statistically significant differences in the incidence of serious adverse events, and no seizures on LY Χρόνος χορήγησης του φαρμάκου (Ημέρες)

69 Χολινεργική συμμετοχή στη σχιζοφρένεια
Μ1 α7 Χολινεργικοί νευρώνες καταλήγουν σε περιοχές που εμφανίζουν πρόβλημα στους σχιζοφρενείς. Το 80% των σχιζοφρενών καπνίζει, λόγω απευαισθητοποίησης και down-regulation των νικοτινικών υποδοχέων. Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν την συμμετοχή των νικοτινικών α7 και των μουσκαρινικών Μ1. Αγωνιστές των α7 και Μ1 βελτιώνουν την working memory σε σχιζοφρενείς.

70 Σεροτονεργική συμμετοχή στη σχιζοφρένεια
Τα άτυπα αντιψυχωτικά έχουν σχετικά υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς 5HT2 . Αναστολή των 5HTRs μπορεί να μειώσει τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα. 5HT εμπλέκεται σε μια ποικιλία συμπτωμάτων που εμφανίζουν οι σχιζοφρενείς (πχ. παραισθήσεις, γνωστική δυσλειτουργία, επιθετικότητα)

71

72

73 Η θεραπεία παραμένει συμπτωματική Η παθοφυσιολογία παραμένει άγνωστη
Σχιζοφρένεια Η 7η πιο πολυέξοδη ασθένεια, λόγω της μεγάλης συχνότητας νοσηλείας σε νοσοκομεία, της ανάγκης ψυχοκοινωνικής στήριξης και της ανικανότητας του ασθενή να εργαστεί. Δεν υπάρχουν διαγνωστικά τεστ για τη σχιζοφρένεια, ούτε αιματολογικές εξετάσεις, ούτε διάγνωση με ραδιενεργά σημασμένες ουσίες. Οι γιατροί δεν έχουν βιολογικούς δείκτες ώστε να προσδιορίσουν την έναρξη και την πρόοδο της ασθένειας. Η θεραπεία παραμένει συμπτωματική Η παθοφυσιολογία παραμένει άγνωστη

74