Καθηγητής IΩΑΝΝΗΣ Ε. ΜΕΣΣΗΝΗΣ MD, PhD (Aberdeen, UK) Μαιευτική και Γυναικολογική κλινική του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Λάρισα ΑΞΟΝΑΣ Υποθάλαμος - Υπόφυση.

Παρουσίαση με θέμα: "Καθηγητής IΩΑΝΝΗΣ Ε. ΜΕΣΣΗΝΗΣ MD, PhD (Aberdeen, UK) Μαιευτική και Γυναικολογική κλινική του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Λάρισα ΑΞΟΝΑΣ Υποθάλαμος - Υπόφυση."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Καθηγητής IΩΑΝΝΗΣ Ε. ΜΕΣΣΗΝΗΣ MD, PhD (Aberdeen, UK) Μαιευτική και Γυναικολογική κλινική του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Λάρισα ΑΞΟΝΑΣ Υποθάλαμος - Υπόφυση - Ωοθήκες

2 Υποθαλαμικές ορμόνες Ορμόνες πρόσθιου λοβού υπόφυσης Ωοθυλάκια (επιλογή – ωρίμανση) Στεροειδογένεση στις ωοθήκες Μηχανισμοί παλίνδρομης αλληλορρύθμισης (feedback) ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ

3 ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣH ΩΟΘΗΚΗ KNΣ Περιφέρεια ΑΞΟΝΑΣ

4 ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ Ανατομία Νευρικά κύτταρα – πυρήνες GnRH

5 ΥΠΟΘΑΛΑΜΟς Πυρήνες παρακοιλιακός και υπεροπτικός Τοξοειδής πυρήνας Προοπτικός πυρήνας Υπερχιασματικός πυρήνας Πρόσθιος λοβός Οπίσθιος λοβός Πρόσθια υποθαλαμική περιοχή Μέση προεξοχή ΥΠΟΦΥΣΗ GnRH

6 ΠΥΛΑΙΟ ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Υπερχιασματικός πυρήνας Οπτικό χίασμα Πυλαίο σύστημα Πρόσθιος λοβός Υπολείματα του θυλάκου Rathke Οπίσθιος λοβός Διάμεσος λοβός Μίσχος της υποφύσεως Παρακοιλιακός πυρήνας

7 FSH LH PRL TSH ACTH GH ΟΡΜΟΝΕΣ ΠΡΟΣΘΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΕΩΣ ΥΠΟΦΥΣΗ

8 ΟΡΜΟΝΕΣ ΠΡΟΣΘΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΕΩΣ Ορμόνη ωρίμανσης του ωοθυλακίου (FSH) Ωχρινοτρόφος ορμόνη (LH) Προλακτίνη (PRL) Θυρεοειδοτρόφος ορμόνη (TSH) Φλοιοεπινεφριδιοτρόφος ορμόνη (ACTH) Αυξητική ορμόνη (GH)

9 ΚΥΤΤΑΡΑ ΠΡΟΣΘΙΟΥ ΛΟΒΟΥ Κύτταρα πρόσθιου λοβού ‘α’ και ‘β’ υπομονάδες Σιαλικό οξύ

10 FSH LH PRL TSH ACTH GH GnRH TRH CRH GHRH ΣΩΜΑΤΟΣΤΑΤΙΝΗ PIF GAP +- ΝΕΥΡΟΟΡΜΟΝΕΣ

11 ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ GnRH ΣΤΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ G PROTEIN PIP 2 IP3 DAG PLC PKC activation Gene expression LHβ mRNA Protein synthesis intracellular Ca2+ mobilization Extracellular Ca2+ Calmodulin activation Binding proteins Release of LH, FSH GnRH

12 ΚΑΤΑ ΩΣΕΙΣ ΕΚΚΡΙΣΗ Υπεροπτικός & παρακοιλιακός Τοξοειδής Προοπτική περιοχή Υπερχιασματικός Πρόσθιος λοβός Οπίσθιος λοβός GnRH LH, FSH

13 ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ (GnRH) ΥΠΟΦΥΣΗ (FSH, LH) ΩΟΘΗΚΗ ΦΛΟΙΟΣ

14 Noραδρενεργικοί νευρώνες Οπιοειδείς νευρώνες Ντοπαμινεργικοί νευρώνες Νευρώνες GnRH ΝΕΥΡΟΜΕΤΑΒΙΒΑΣΤΕΣ

15 ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ (GnRH) ΥΠΟΦΥΣΗ (FSH, LH) ΩΟΘΗΚΗ ΦΛΟΙΟΣ Ωοθηκικές ορμόνες

16 ΚΑΤΑ ΩΣΕΙΣ ΕΚΚΡΙΣΗ ΤΗΣ LH ΣΤΙΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ Αρχόμενη ωοθυλακική Προχωρημένη ωοθυλακική Μέση ωχρινική LH mIU/ml LH mIU/ml LH mIU/ml 0 400 800 1200 Time (min) LH ΩΣΕΙΣ (PULSES)

17 ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ Εκκρίνεται από το κωνάριο Στο αίμα παρουσιάζει νυχθήμερη διακύμανση με αύξηση κατά τη νύκτα (ύπνο) Η στάθμη της στο αίμα στη διάρκεια του κύκλου παραμένει σταθερή

18 Η έκκριση της πιθανώς διεγείρεται από την LH μέσω υποδοχέων της Η επίδραση της μελατονίνης στην έκκριση των LH και FSH δεν είναι γνωστή, ίσως διεγερτική στην ωοθυλακική φάση ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ

19  Σύνθεση Ε  Υποδοχείς FSH  Πολ/σμός κοκκωδών κυττάρων  Υποδοχείς LH  Ενζυμα στεροειδογένεσης  Σύνθεση Α  Ωρίμανση ωοκυττάρου  Ωοθυλακ/ρηξία FSHLH ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ

20 ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ PRL Αύξηση μαζικού αδένα Έκκριση γάλακτος Διατήρηση γαλουχίας Ωοθήκες?

21 ΟΡΜΟΝΕΣ ΟΠΙΣΘΙΟΥ ΛΟΒΟΥ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΕΩΣ Ωκυτοκίνη Αντιδιουρητική ορμόνη ή βασοπρεσίνη

22 ΩΟΘΗΚΕΣ Ουσιώδη όργανα της αναπαραγωγής Ενδοκρινείς αδένες

23 ΩΟΘΥΛΑΚΙΑ Ωοκύτταρο (ωάριο) Ορμόνες –Στεροειδείς –Μη στεροειδείς

24 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΩΟΘΗΚΩΝ Ποηβική περίοδος Μετεμμηνο- παυσιακή περίοδος Αναπαραγωγική περίοδος ΗΒΗ Εμμηναρχή ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ

25 Γέννηση ΗβηΕμμηνόπαυση ΑΡΙΘΜΟΣ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ 1 εκ. 400 χιλ. 1000

26 ΜΟΡΦΕΣ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ Αρχέγονο (primordial) Πρωτογενές (primary) Δευτερογενές (secondary) –Προκοιλοτικό (preantral) –Κοιλοτικό (antral) Αρχόμενο (early antral) Ωοθυλακιορρηκτικό (ovulatory)-ώριμο γρααφιανό

27 Κοκκώδη κύτταρα Κύτταρα θήκης Ωοκύτταρο Διαφανής ζώνη Αντρον Ωοκύτταρο Ακτινωτός στέφανος Αρχέγονο Πρωτογενές Δευτερογενές ΩΟΘΗΚΗ

28 Αρχέγονο Ωριμάζον προκοιλοτικό Γρααφιανό (κοιλοτικό) Ωορρηκτικό ΩΡΙΜΑΝΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ Πρωτογενές

29 18-20 mm 12-16 mm 6-10 mm 3-5 mm 1-2 mm 0.2 0.1 CLASS 1 CLASS 2 CLASS 3 CLASS 4 CLASS 5 CLASS 6 CLASS 7 CLASS 8 ΣΤΑΔΙΑ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΓΕΝΕΣΗΣ 0.9 ΩΟΘΗΚΗ Gougeon, 1986

30 Αρχέγονο Πρωτογενές ΕΞΕΛΙΞΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΥ

31 ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΕΣ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟ Βασική μεμβράνη Ωάριο Διαφανής ζώνη Κοκκώδη κύτταρα Κύτταρα έσω θήκης

32 ΑΡΧΟΜΕΝΟ ΚΟΙΛΟΤΙΚΟ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟ

33 ΓΡΑΑΦΙΑΝΟ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΑΡΧΙΤΕΚΤΟΝΙΚΗ

34 Ωοκύτταρο Υγρό Διαφανής ζώνη Κοκκώδη κύτταρα ΩΟΘΥΛΑΚΙΟ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑ Κοκκώδη κύτταρα ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑ

35 ΩΧΡΟ ΣΩΜΑΤΙΟ Διείσδυση αγγείων Ωχρινοποιημένα κοκκώδη κύτταρα Χοληστερόλη Ωχρινοποιημένα κύτταρα έσω θήκης

36 ΩΡΙΜΑΝΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ Στρατολόγηση (recruitment) –Αρχική (initial) –Κυκλική (cyclic) Επιλογή (selection)

37 CLASS 1CLASS 5CLASS 8 ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ FSH, LH ΤΟΝΙΚΗ ΦΑΣΗ ΑΥΞΗΣΗΣ (FSH πιθανόν σημαντική) ΕΝΑΡΞΗ ΑΥΞΗΣΗΣ (Οχι FSH) 15 days 70 days15 days Αρχική ‘στρατολόγηση’ Κυκλική ‘στρατολόγηση’ επιλογή ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΩΡΙΜΑΝΣΗ

38 AΡΧΙΚΗ ΣΤΡΑΤΟΛΟΓΗΣΗ FSH (όχι σε γυναίκες) Αυξητικοί παράγοντες

39 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΣΥΜΒΑΛΛΟΥΝ ΣΤΗ ΣΤΡΑΤΟΛΟΓΗΣΗ ΑΡΧΕΓΟΝΩΝ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ Epidermal growth factor (EGF) Transforming growth factor-α (TGF-α) Anti-mullerian hormone (AMH or MIS) Ιnsulin-like growth factor-1 (IGF-1) Neurotrophins Wilms tumor suppressor gene (WT1) Retinoblastoma protein (pRb) myc oncogene

40 AMH FSH (-) (+) Primordial Primary Preantral Antral AMH ΚΑΙ ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΩΡΙΜΑΝΣΗ Visser & Themmen, 2005 Mol. Cell. Endocrinol. 234, 81-86

41 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΟΥ ΩΟΚΥΤΤΑΡΟΥ GDF-9 BMP-15 (GDF-9B) BMP-6 FGF-8 TGF-β2

42 GDF-9 BMP-15 (GDF-9B) BMP-6 FGF-8 TGF-β2 Granulosa cells Theca cells OOCYTE ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΟΥ ΩΟΚΥΤΤΑΡΟΥ (-) (+) PREANTRAL FOLLICLES ANTRAL FOLLICLES Reviews: Erickson & Shimasaki, 2000 Erickson & Shimasaki, 2001 Moore & Shimasaki, 2005

43 BMP-4 (+) BMP-7 (+) TGF-β ΑΜΗ (-) Inhibin Activin BMP-2,-5,-6 (+) Theca Granulosa Oocyte BMP-2,-5,-6 (+) AMH (-) Inhibin Activin GDF-9 (+) BMP-15 (+) BMP-6 (+) ΩOΘΥΛΑΚΙΟΓΕΝΕΣΗ (Παράγοντες της ομάδας TGFβ) Knight & Glister, 2006 Reproduction, 132, 191-206

44 Cumulus oophorus Periantral Membrana Oocyte morphogens FSH receptor High mitotic index IGF-1 HAS2 Cox-2 FSH receptor LH receptor P450 arom Kit ligand u-PA ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΚΟΚΚΩΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Erickson & Shimasaki, 2000, TEM, 11, 193-198

45 Gougeon, 1986; Hum. Reprod. 1, 81-87 Class 8 20 2-5 1-2 0.5-0.9 0.2-0.4 0.15 Follicular diameter (mm ) 25 days 20 days 15 days 10 days 15 days Initiation of the growth phase Tonic growth phase M M M Ovul Ovul 1st 2nd 3rd cycle Class 1 Class 2 Class 3 Class 4 Class 5 FOLLICLE GROWTH (Gougeon, 1986) Gn regulated Growth phase

46 LH FSH P4 20 40 60 750 1000 0 80 40 0 1000 mIU/l 0 2 6 10 14-14 -10 -6 -2 DAYS FROM LH PEAK (n=10) ( - ) ( + ) Messinis & Templeton, 1988; J. Reprod. Fert. Suppl. 36, 27-37 ( - ) -10 0 100 80 60 40 20 0 500 pmol/l mΙU/ml DAYS E2 nmol/l ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΟΡΜΟΝΩΝ ΣΤΟΝ ΚΥΚΛΟ

47 CLASS 1CLASS 5CLASS 8 ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ FSH, LH ΤΟΝΙΚΗ ΦΑΣΗ ΑΥΞΗΣΗΣ (FSH πιθανόν σημαντική) ΕΝΑΡΞΗ ΑΥΞΗΣΗΣ (Οχι FSH) 15 days 70 days15 days Αρχική ‘στρατολόγηση’ Κυκλική ‘στρατολόγηση’ επιλογή ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΩΡΙΜΑΝΣΗ

48 A T Chole- sterole cAMP A T E1 E2 LH FSH Induction of FSHR & LHR aromatase 5α-reductase 5α-reduced A Κύτταρο έσω θήκης Κοκκώδες κύτταρο cAMP (-) R R R ΘΕΩΡΙΑ ΔΥΟ- ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΑΙ ΔΥΟ-ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ

49 ΠΑΡΑΚΡΙΝΙΚΟΙ/ΑΥΤΟΚΡΙΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Inhibin, activin Insulin-like growth factors (IGFs) και IGFBPs Ανδρογόνα Οιστρογόνα Αλλοι

50 Ανδρογονικό περιβάλλον Οιστρογονικό περιβάλλον 5α-αναγωγάση FSH LH Αρωματάση ΑΥΞΗΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΥ ΑΤΡΗΣΙΑ ΔΙΑΣΩΣΗ

51 A T Chole- sterole cAMP A T E1 E2 LH FSH Induction of FSHR & LHR aromatase 5α-reductase 5α-reduced A Κύτταρο έσω θήκης Κοκκώδες κύτταρο cAMP (-) LH R R R R Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ LH

52 PGs PR PGS-2 ΚΥΜΑ ΤΗΣ LH MMPs Kαλλικρείνες Kινίνες Ενδοθηλιακά κύτταρα Ινοβλάστες Ουδετερόφιλα Χημειοτάκτες (IL-8) Επιθήλιο επιφάνειας ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡ- ΡΗΞΙΑ Κύτταρο θήκης Κοκκώδες κύτταρο Based on : Richards et al., 1998

53 Κοκκώδη κύτταρα Κύτταρα θήκης Μικρά ωχρινικά κύτταρα Μεγάλα ωχρινικά κύτταρα Προγεστερόνη ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΩΧΡΟΥ ΣΩΜΑΤΙΟΥ

54 ΩΧΡΙΝΟΠΟΙΗΣΗ Τα κοκκώδη κύτταρα: Υφίστανται τελική διαφοροποίηση Σταματούν να διαιρούνται Εκφράζουν ένζυμα ωχρινικής φάσης

55 ΩΧΡΟ ΣΩΜΑΤΙΟ Διείσδυση αγγείων Ωχρινοποιημένα Κοκκώδη κύτταρα Χοληστερόλη Ωχρινοποιημένα κύτταρα έσω θήκης

56 A Chole- sterole cAMP LH FSH aromatase cAMP ΘΕΩΡΙΑ ΔΥΟ- ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΑΙ ΔΥΟ-ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ ΜΕΓΑΛΟ ΩΧΡΙΝΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΜΙΚΡΟ ΩΧΡΙΝΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ EA Η LH είναι η κύρια ωχρινοτρόφος ορμόνη

57 αύξηση υποστροφή ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ LH pulses LH receptors ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΩΧΡΟΥ ΣΩΜΑΤΙΟΥ ΚΥΗΣΗ HCG

58 ΩΧΡΙΝΟΛΥΣΗ ΣΤΗ ΓΥΝΑΙΚΑ LH R? IL-1β, ΤΝFα, NO PGF2α? Estrogen? Progesterone Oxytocin? production Activin-A?LH Relaxin? StAR expression cAMP (-) (+) Based on reviews by: Messinis, 1997; Devoto et al., 2002 (-)

59 HCG ΔΙΑΣΩΖΕΙ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΩΧΡΟΥ ΣΩΜΑΤΙΟΥ (απαντά στη HCG στη μέση και προχωρημένη ωχρινική φάση) Kohen et al., 2003, JCEM 88, 3421-3430

60 ΣΤΕΡΟΕΙΔΕΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ Χολεστάνες (χοληστερόλη – 27 άτομα άνθρακος) Πρεγνάνες (προγεστερόνη – 21) Ανδροστάνες (τεστοστερόνη –19) Οιστράνες (οιστραδιόλη – 18) Γονάνες (συνθετικά προγεσταγόνα – 17)

61 Πρωτείνη ‘κλειδί’ στη στεροειδογένεση Δρα στην έξω επιφάνεια των μιτοχονδρίων Συμβάλλει στη μεταφορά της χοληστερόλης στην έσω επιφάνεια των μιτοχονδρίων StAR PROTEIN

62 P450scc (CYP11A1) P450c17 – 17α-υδροξυλάση/17,20- λυάση (CYP17) P450arom – αρωματάση (CYP19) 3β-υδροξυστεροειδική δευδρογενάση/Δ5-4 ισομεράσες 17β-υδροξυστεροειδική δευδρογενάση ENZYMA ΣΤΕΡΟΕΙΔΟΓΕΝΕΣΗΣ

63 Οξεικό οξύ Χοληστερόλη Πρεγνενολόνη Προγεστερόνη 17α-υδροξυπρογεστερόνη Ανδροστενδιόνη Τεστοστερόνη 17α-υδροξυπρεγνενολόνη Δευδροεπιανδροστερόνη Οιστρόνη Οιστραδιόλη ΣΤΕΡΟΕΙΔΟΓΕΝΕΣΗ ΣΤΗΝ ΩΟΘΗΚΗ P450scc 3β-HSD 17α-υδροξυλάση 17,20-λυάση 17β-HSD 17α-υδροξυλάση 17,20-λυάση 3β-HSD Αρωματάση 17β-HSD

64 Ενδομήτριο Μυομήτριο Τράχηλος μήτρας Κόλπος Μαστός Υποθάλαμος-υπόφυση Ωοθήκες ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ

65 E2 RECEPTORS A/BCDE 17.597305918 F 595 aa 530 aa % Homology ERα ERβ TAF-1 TAF-2

66 Ελεύθερη Συνδεδεμένη με λευκωματίνη με SHBG Οιστρογόνα 1%30%69% Τεστοστερόνη 1%30%69% DHEA 4% 88% 8% Aνδροστενδιόνη 7%85% 8% Διυδροτεστοστερόνη 1%71%28% Προγεστερόνη 2%80%18% ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΣΤΟ ΑΙΜΑ

67 Ενδομήτριο Μυομήτριο Σάλπιγγες Τράχηλος μήτρας Κόλπος Μαστός Υποθάλαμος-υπόφυση-ωοθήκες Γενικές δράσεις ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ

68 The progesterone receptor-A TAF-1 TAF-2 COOHNH2 TAF-3 TAF-1 TAF-2 NH2 The progesterone receptor-B DBDHBD DBDHBD Regulatory domain Regulatory domain COOH BUS

69 Η προγεστερόνη ανταγωνίζεται τη διεγερτική επίδραση των οιστρογόνων στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και το μεταβολισμό, μέσω ανταγωνισμού: –των οιστρογονικών υποδοχέων (ελάττωσης του αριθμού) –των ενζύμων που οδηγούν στην έκκριση των οιστρογόνων –καταστολής της μεταγραφής ογκογονιδίων ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ

70 Inhibin (Ανασταλτίνη) Activin (Ακτιβίνη) Follistatin (Φολλιστατίνη) ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΕΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΗΣ

71 Διμερείς γλυκοπρωτείνες (α-subunit και β-subunit) β-subunit (βΑ και βΒ) Ιnhibin A (α-βΑ) Inhibin B (α-βΒ) Ελεύθερη α-subunit 32kDa INHIBINS

72 Διμερή παράγωγα της β-subunit Activin A (βΑ-βΑ) Activin B (βΒ-βΒ) Activin AB (βΑ-βΒ) Αctivin C (βC-βC) Activin D (βD-βD) Activin E (βΕ-βΕ) Activin AC (βΑ-βC) ACTIVINS

73 FOLLISTATIN Διαφορετική από inhibin και activin Συνδέεται με τη β-subunit Εξουδετερώνει τη δράση της inhibin και κυρίως της activin

74 INHIBIN A: από προωρρηκτικό ωοθυλάκιο και ωχρό σωμάτιο (διεγείρεται από FSH και LH) INHIBIN B: από αρχόμενα κοιλοτικά ωοθυλάκια (διεγείρεται από FSH) ΠΑΡΑΓΩΓΗ INHIBIN

75 ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΑΜΒΛΥΝΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ ΤΩΝ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ Gonadotrophin surge attenuating factor (GnSAF)

76 GnSAF Αμβλύνει το ενδογενές κύμα της LH σε κύκλους με υπερδιέγερση των ωοθηκών Ελαττώνει την υποφυσιακή απάντηση στη GnRH σε τέτοιους κύκλους Παράγεται από τις ωοθήκες υπό την επιδραση της FSH

77 Υποθάλαμος Υπόφυση Ωοθήκη FSHLH GnRH (+, -) Ορμόνες ωοθήκης

78 LH FSH P4 20 40 60 750 1000 0 80 40 0 1000 mIU/l 0 2 6 10 14-14 -10 -6 -2 DAYS FROM LH PEAK (n=10) ( - ) ( + ) Messinis & Templeton, 1988; J. Reprod. Fert. Suppl. 36, 27-37 ( - ) -10 0 100 80 60 40 20 0 500 pmol/l mΙU/ml DAYS E2 nmol/l ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΟΡΜΟΝΩΝ ΣΤΟΝ ΚΥΚΛΟ

79 Αρνητικός Θετικός ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΗΣ ΑΛΛΗΛΟΡΡΥΘΜΙΣΗΣ (Feedback)

80 ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΡΜΟΝΗ ΑΟΡΜΟΝΗ Β διεγείρει αναστέλλει

81 ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΡΜΟΝΗ Α ΟΡΜΟΝΗ Β Αύξηση ενδογενούς έκκρισης ορμόνης Β

82 24 12 0 8 4 0 800 400 0 FSH IU/l LH IU/l E2 pmol/l 2 3 4 5 6 7 8 Cycle days ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΕΝΔΟΓΕΝΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ ΣΤΑ ΒΑΣΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΗΣ LH Messinis et al., 1994 J. Reprod. Fert. 101, 689-695 Control (Sp. Cycles) FSH cycles (450 IU single injection) FSH 450 IU Cycle days

83 Cycle days 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Control rFSH/uFSH SUPEROVULATION INDUCTION WITH FSH – EFFECT ON LH uFSH rFSH Messinis et al., 1998 Hum. Reprod. 13, 2415-20 20 10 0 7 0 10000 1000 100 FSH IU/l LH IU/l E2 pmol/l

84 Figure 1. 100 80 60 40 20 0 25 20 15 10 0 5 300 200 100 0 12 10 8 6 4 2 0 1410 6 2-2-6-10-141410 6 2-2-6-10-14 LH IU/L FSH IU/L E2 pg/ml P4 ng/ml Cycle days NORMAL CYCLE Dafopoulos et al., 2009 Fertil. Steril. 92,1389-94

85 2 4 6 2 4 6 8 -8 -6 -4 -2 1 3 5 7 DAYS LH IU/l FSH IU/l ΔΙΑΚΥΚΛΙΚΗ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ FSH Messinis et al., 1993; Clin. Endocrinol. 38, 159-163 LUTEAL FOLLICULAR

86 FSH CLASS 5 CLASS 6 CLASS 7 Διακυκλική αύξηση της FSH “ΚΥΚΛΙΚΗ ΣΤΡΑΤΟΛΟΓΗΣΗ” (“επιλογή” του ωοθυλακίου) Follicles 10-12 mm 16 mm 8 mm ΕΠΙΛΟΓΗ ΕΠΙΚΡΑΤΗΣΗ

87 Διακυκλική αύξηση FSH E2 NEGATIVE FEEDBACK MECHANISM Επικράτηση

88 ΟΡΜΟΝΗ Α ΟΡΜΟΝΗ Β ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ Εξωγενής χορήγηση ορμόνης Β

89 CYCLE DAYS E2 pmol/l ΕΞΩΓΕΝΗ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ 2 3 4 Messinis & Templeton, 1990; J. Reprod. Fert. 88, 513-519 FSH LH hours 0 3 6 9 1200 600 0 E2 pmol/l mIU/ml E2B (-)ve

90 ΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΡΜΟΝΗ Α ΟΡΜΟΝΗ Β Ελάττωση παραγωγής ορμόνης Β

91 0 40 0 14 0 400 0 20 0 12 20 7 200 6 10 0 2 4 6 8 DAYS 0 2 4 6 8 IU/l pmol /l FOLLICULAR LUTEAL Alexandris et al., 1997 Clin. Endocrinol. FSH (IU/l) LH (IU/l) E2 (pmol/l) P4 (nmol/l) Inhibin (U/ml) DAYS Ov ΕΠΙΠΕΔΑ ΟΡΜΟΝΩΝ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΩΟΘΗΚΕΚΤΟΜΙΑ

92 O CONTROL Δ E2 E2+P4 Messinis et al., 2002 Hum. Reprod. 17, 299-303 FSH IU/l LH IU/l E2 pmol/l P4 nmol/l 30 15 500 250 0 10 5 0 18 9 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Days after ovariectomy EΞΩΓΕΝΗΣ E2 ΚΑΙ P4 0 (Luteal phase) OV

93 ΘΕΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΗΣ ΑΛΛΗΛΟΡΡΥΘΜΙΣΗΣ

94 ΘΕΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΟΡΜΟΝΗ Α ΟΡΜΟΝΗ Β Αύξηση παραγωγής ορμόνης Β ουδός

95 Γοναδοτρόφο κύτταρο FSH LH GnRH E2 ΘΕΤΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ FEEDBACK

96 ΕΦΕΔΡΙΚΗ ΔΕΞΑΜΕΝΗ ΑΜΕΣΑ ΕΛΕΥΘΕΡΩΣΙΜΗ ΔΕΞΑΜΕΝΗ GP GnRH FSH LH ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΔΥΟ ΔΕΞΑΜΕΝΕΣ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ E2

97 ΔLH RESPONSE (30 min) TO GnRH Wang et al., 1975; JCEM 42, 718-729 200 160 120 80 40 0 60 40 20 0 0123401234 HOURS LH mIU/ml FSH mIU/ml GnRH ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΦΑΣΗ Αρχόμενη Προχωρη- μένη ΑΥΤΟΕΠΑΓΩΓΞΚΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ

98 GnRH LH GnRH-BC 048 ΗΜΕΡΕΣ UP REGULATION

99 ΗΜΕΡΕΣ 048 GnRH LH GnRH-BC DOWN REGULATION

100 80 60 40 20 1200 800 400 FSH LH E2 pmol/l mIU/ml 0 16 8 0 -36 0 24 36 72 HOURS Progesterone nmol/l 0 100 NORMAL LH SURGE Messinis, 1989 PhD thesis (UK) - Increased sensitivity to GnRH - Increased secretion of GnRH?

101 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΚΑΘΟΡΙΖΟΥΝ ΤΟ ΕΥΡΟΣ ΤΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ Προγεστερόνη Gonadotrophin surge attenuating factor (GnSAF) Messinis 2006 Hum. Reprod. Update 12, 557-71

102 ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΦΑΣΗ ΩΧΡΙΝΙΚΗ ΦΑΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΚΗ ΦΑΣΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ GnSAF FSH ΔΙΑΚΥΚΛΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ ΩΧΡΙΝΙΚΗ ΦΑΣΗ ΔΙΑΚΥΚΛΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ LH SURGE GnSAF Based on: Messinis 2006 Hum. Reprod. Update 12, 557-571

103 ΤΕΡΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΜΕΣΟΚΥΚΛΙΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ Επίδραση ωοθηκικών παραγόντων Dafopoulos et al., 2006 J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 641-645

104 80 60 40 20 1200 800 400 FSH LH E2 pmol/l mIU/ml 0 16 8 0 -36 0 24 36 72 HOURS Progesterone nmol/l 0 100 NORMAL LH SURGE Messinis, 1989 PhD thesis

105 0 200 0 14 0 70 45 -10 -5 0 5 10 15 Days to LH peak 100 7 35 Inhibin B pg/ml Inhibin A pg/ml FSH IU/l LH IU/l Inhibin B FSH Inhibin A LH ΕΠΙΠΕΔΑ INHIBIN ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ Sehested et al., 2000 JCEM 85, 1634-1640 0

106 0 200 400 100 300 ACTIVIN A ng/l ANOVA: P=0.02 -12 -8 -4 0 4 8 12 14 DAY±LH SURGE ACTIVINACTIVIN Muttukrishna et al., 1996 JCEM 81, 3328-3334 FSH ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΗΣ ACTIVIN A ΣΤΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΚΥΚΛΟ ΓΥΝΑΙΚΩΝ

107 ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΙΣ ΩΟΘΗΚΗ GnRH FSHLH ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΙΣ GnRH ΩΟΘΗΚΗ FSH LH (-) (+) ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΑΞΟΝΑΣ ΤΟΥ ΘΗΛΕΟΣ ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΗΒΗΚΑΤΑ ΤΗΝ ΗΒΗΜΕΤΑ ΤΗΝ ΗΒΗ (A) (B) (C)

108 010203040 Εβδομάδες κυήσεως HCG FSH LH T E2 ΘΗΛΥ ΑΡΡΕΝ ΕΜΒΡΥΟ

109 ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΜΕΤΑ ΤΗΝ HBH ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ 30 20 10 0 150 100 50 LH FSH ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΗΒΗ ΕΜΜΗΝΟΠ ΕΚΚΡΙΣΗ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΝΩΝ ΣΤΟ ΘΗΛΥ …... miu/ml

110 ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΗ ΩΟΘΗΚΗ GnRH + Λ E2 P4 FSHLH + + ΛΕΠΤΙΝΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ  ΛΕΠΤΙΝΗ

111 ΑΛΛΕΣ ΟΥΣΙΕΣ Ghrelin Adiponectin Resistin