Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΜΟΣ Οι διαφάνειες που περιέχουν υπερσύνδεση έχουν σημειωθεί με σχήμα υπερσύνδεσης.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΜΟΣ Οι διαφάνειες που περιέχουν υπερσύνδεση έχουν σημειωθεί με σχήμα υπερσύνδεσης."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΜΟΣ Οι διαφάνειες που περιέχουν υπερσύνδεση έχουν σημειωθεί με σχήμα υπερσύνδεσης.

2

3

4 Η γήρανση είναι ένας σημαντικός παράγοντας επικινδυνότητας για την εκδήλωση νευροεκφυλιστικών διαταραχών. Το ποσοστό του παγκόσμιου πληθυσμού που προσβάλλεται από τις παθολογικές αυτές καταστάσεις αυξάνεται συνεχώς. Εκδηλώνονται σε διακριτές περιοχές του εγκεφάλου και πλήττουν συγκεκριμένους πληθυσμούς κυττάρων.

5 Οι ασθένειες συνδέονται με τον εκφυλισμό νευρώνων και συναπτικών συνδέσεων, μείωση των επιπέδων συγκεκριμένων νευροδιαβιβαστών, και με μη φυσιολογική συσσώρευση πρωτεϊνών, των οποίων τα πρόδρομα μόρια συμμετέχουν στις φυσιολογικές λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος Οι συχνότερες “σποραδικές” μορφές των νευροεκφυλιστικών νόσων Alzheimer και Parkinson συνδέονται με μη φυσιολογική εξωκυττάρια συσσώρευση πρωτεϊνικών παραγώγων

6 Η δημιουργία των συσσωματωμάτων είναι ιδιαίτερα τοξική για το κύτταρο. Εμπλέκεται μεγάλος αριθμός πρωτεϊνών στη δημιουργία των συσσωματωμάτων. Τα συσσωματώματα που σχηματίζουν έχουν κοινά δομικά χαρακτηριστικά

7

8

9

10

11 Models for the neurotoxic mechanism of misfolded aggregates

12

13 Το Αβ είναι μέρος μίας μεγαλύτερης πρωτεΐνης η οποία καλείται Πρόδρομος Πρωτείνη του Αμυλοειδούς (ΑΡΡ). To πεπτίδιο Αβ προέρχεται από πρωτεολυτική επεξεργασία της προδρόμου πρωτεΐνης. Η ΑΡΡ είναι μία ακέραια διαμεμβρανική πρωτενη, η οποία περιλαμβάνει ένα εξωκυτταρικό τμήμα (αμινοτελικό τμήμα), μία διαμεμβρανική περιοχή και μία κυτταροπλασματική αλληλουχία (καρβοξυτελικό τμήμα). Εχουν χαρακτηριστεί τουλάχιστον τρείς ισομορφές της ΑΡΡ, οι οποίες είναι οι: ΑΡΡ695, ΑΡΡ751 και ΑΡΡ770, υποδηλώνοντας τον αριθμό των αμινοξικών καταλοίπων σε κάθε μορφή. Οι διαφορετικές αυτές μορφές είναι προϊόντα διαφορετικού ματίσματος.

14

15

16

17

18

19

20 Η ασθένεια του Parkinson είναι μία νευροεκφυλιστική, χρόνια διαταραχή του κεντρικού νευρικού συστήματος χαρακτηρίζεται από μειωμένη σύνθεση του νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη. Πλήττει το 1 -2% του πληθυσμού, ηλικίας άνω των 65 ετών. Η νόσος περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον James Parkinson to 1817

21 Βασικό νευροπαθολογικό χαρακτηριστικό της ασθένειας είναι η παρουσία των σωματιδίων Lewy (Lewy bodies - LB) στους νευρώνες που συνθέτουν τον νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη. Οι δομές αυτές απαντώνται κυρίως στους νευρώνες της μέλαινας ουσίας. Τα σωματίδια Lewy είναι ηωσινόφιλα κυτταροπλασματικά έγκλειστα σφαιρικής δομής που αποτελούνται από ένα πυκνό πυρήνα και μία διάφανη περιφερειακή ζώνη 10 nm

22 Τα LB εντοπίζονται στο κυτταρόπλασμα των κατεστραμένων ντοπαμινεργικών νευρώνων.

23 Τα συμπτώματα αυτά οφείλονται κυρίως στον εκτεταμένο κυτταρικό θάνατο στην περιοχή του μεσεγκεφάλου, Στον επιλεκτικό και σταδιακό θάνατο των ντοπαμινεργικών κυττάρων της μελανοραβδωτής οδού και τον επακόλουθο εκφυλισμό των ντοπαμινεργικών συστημάτων

24 Η ντομαμίνη ανήκει στην οικογένεια των κατεχολαμινών και εμπλέκεται στην μεταφορά μηνυμάτων μεταξύ εγκεφαλικών κυττάρων

25 Έχει δοθεί ιδιαίτερη σημασία σε ότι αφορά στην μοριακή παθογένεση της PD σε μηχανισμούς όπως το οξειδοτικό στρές, η δυσλειτουργεια των μιτοχονδρίων και η φλεγμονή. Είναι πιθανό ότι οι μηχανισμοί αυτοί αλληλεπιδρούν και έχουν οδηγούν στον κυτταρικό θάνατο

26 Το οξειδωτικό στρές, η υπερπαραγωγή δηλαδή ελευθέρων ριζών είναι πιθανό να αποτελεί ένα από τους κύριους μοριακούς μηχανισμούς δημιουργίας της νόσου. Σημειώνεται ότι η δημιουργία ενεργών παραγώγων οξυγόνου είναι αποτέλεσμα του φυσιολογικού μεταβολισμού. Το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται με την εμφάνιση φαινοτύπου της νόσου PD

27 Στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες η οξείδωση της ντοπαμίνης οδηγεί τόσο σε τοξικά φαινόμενα και δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων.

28 AD : μερικά από τα ίδια συμπτώματα όπως στην PD. Σωμάτια Lewy: έχουν βρεθεί σε ασθενείς με ΑD

29 Τα κυριότερα γονίδια που φαίνεται να εμπλέκονται στον μηχανισμό παθογένεσης της νόσου είναι τα γονίδια Parkin, UCTH- LI, και η α- synuclein, ενώ περισσότεροι των 10 γενετικοί τόποι θεωρούνται άμεσα σχετιζόμενοι με τη νόσο

30 Το γονίδιο UCTH- L1 κωδικοποιεί την πρωτεΐνη υδρολάση της ουβικουιτίνης η οποία συνιστά το 2% των εγκεφαλικών πρωτεϊνών. Μεταλλαγές του γονιδίου UCTH- L1 βρέθηκαν σε δύο οικογένειες ασθενών στη Γερμανία. Ο ρόλος των μεταλλαγών στη νευρωνική φυσιολογία παραμένει άγνωστος. Οι μεταλλαγές στο γονιδίο πιθανά να σχετίζονται με την σποραδική εμφάνιση της νόσου και το οξειδωτικό στρες

31 Το γονίδιο parkin κωδικοποιεί τη λιγάση Ε3 της ουβικουιτίνης, η οποία σχετίζεται με την πρωτεασωμική πρωτεόλυση πρωτεϊνών. Η Ε3 λιγάση (parkin πρωτεΐνη) είναι μια πρωτεΐνη 452 αμινοξέων μοριακού βάρους 52 kDa.

32

33

34

35 Η α- συνουκλεΐνη (α- syn) είναι μια προσυναπτική πρωτεΐνη μοριακής μάζας 14-18kDa, η οποία σε φυσιολογικές συνθήκες είναι μονομερής ενώ σε μεγάλες συγκεντρώσεις δημιουργεί πρωτοϊνίδια, τα οποία πολυμεριζόμενα προς ινίδια φαίνεται να δομούν τα LB

36 Η α- syn δεσμεύεται στα εκρινόμενα κυστίδια των νευρώνων καθορίζοντας τη δομή τους και κατ επέκταση το την λειτουργία τους. Έχει αναφερθεί ότι παράγοντες οι οποίοι αναστέλλουν τη μετατροπή των πρωτο-ινιδίων σε ινίδια οδηγούν σε συσσώρευση πρωτο-ινιδίων και επιταχύνουν την εξέλιξη της νόσου

37

38 Εκτός από τα γονίδια που επιλεκτικά αναφέρθηκαν παραπάνω, υπάρχει μία σειρά γενετικών τόπων που σχετίζονται με την PD : PARK3, PARK4, PARK6, PARK8, PARK9 και PARK 10. !!!! Τα δύο τελευταία είναι νευροπαθολογικά χαρακηριστικά νόσου του Alzheίmer !!!!!

39 Η ενδοκυττάρια και εξωκυττάρια παρουσία, στους εγκέφαλους των ασθενών με νευροεκφυλιστικές νόσους, πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων τα οποία οργανώνονται σε ινιδικές δομές είναι κοινό χαρακτηριστικό γνώρισμα πολλών νευροεκφυλιστικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των νόσων του Alzheimer και του Parkinson

40

41 Θεωρείται ότι η PD μπορεί να προκληθεί από συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Τα τελευταία χρόνια έχει δοθεί ιδιαίτερη σημασία σε ότι αφορά στην μοριακή παθογένεση της PD σε μηχανισμούς όπως το οξειδοτικό στρές, η δυσλειτουργεια των μιτοχονδρίων και η φλεγμονή. Είναι πιθανό ότι οι μηχανισμοί αυτοί αλληλεπιδρούν και έχουν οδηγούν στον κυτταρικό θάνατο

42

43

44

45

46 Στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες η οξείδωση της ντοπαμίνης οδηγεί τόσο σε τοξικά φαινόμενα και δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων.

47

48

49

50 Πώς μπορούμε να έχουμε μια πρωτεΐνη ως μολυσματικό παράγοντα ; Πώς μπορεί η ασθένεια είναι σποραδική, κληρονόμική και μούσματική; Πού ταιριάζει ηνόσος των τρελών αγελάδων; Ποια είναι η προέλευση του το φράγματος των ειδών; Ποια είναι η προέλευση των στελεχών Πώς μπορούμε να θεραπεύσουμε την ασθένεια;

51 Transmissible Spongiform Encephalopathies ( TSEs ) Λοιμώδεις θανατηφόρες νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μεταδοτικές από άγνωστο παράγοντα Πιο ευρέως αποδεκτή θεωρία είναι ότι ΜΣΕ προκαλούνται από μια τροποποιημένη μορφή μιας φυσιολογικής κυτταρικής γλυκοπρωτεΐνης που ονομάζεται πρωτεΐνη prion Normal grey matter (cow) Vacuolization of the grey matter (cow)

52 Prions Κανονική πρωτεΐνη (ΡrΡ c) σε θηλαστικά, που κωδικοποιείται από το γονίδιο PRNP PrPSc ίδια πρωτοταγής δομή, αλλά δομικά παρεκκλίνουσα Ανθεκτική σε πρωτεάσες και άλλους παράγοντες PrPSc μετατρέπει PrPc σε PrPSc Συσσώρευση του PrPSc σε ΚΝΣ προκαλεί την ασθένεια Λίγα είναι γνωστά σχετικά με τη μολυσματικότητα της prion στους περιφερικούς ιστούς

53

54 Prions Μικρότερο από τα περισσότερα ιικά σωματίδια Ιδιαίτερα ανθεκτική στη θερμότητα, το υπεριώδες φως, ιονίζουσα ακτινοβολία, απολυμαντικά Δεν προκαλεί ανιχνεύσιμη ανοσολογική ή φλεγμονώδη απόκριση!! Δεν έχει παρατηρηθεί στο μικροσκόπιο

55 Sporadic CJD (CJD) Ταχέως εξελισσόμενη, μοιραία νευροεκφυλιστική νόσος Ηλικία κατά την έναρξη είναι Υ.Ο. (διάμεση τιμή 68 y.o.) Η συχνότητα της /million ετησίως ~ 300 περιπτώσεις ετησίως στις ΗΠΑ 6000 περιπτώσεις σε όλο τον κόσμο !! Μοιάζει με πολλές άλλες ασθένειες!!

56 Δεν υπάρχει βιολογική δοκιμή ευαίσθητη ή ειδική Μόνη επιβεβαιωτική δοκιμή είναι μεταθανάτια ιστοπαθολογική ανάλυση Επιβεβαίωση απαιτεί νευροπαθολογία Μόνο οριστικά επιβεβαιωτική δοκιμή είναι μεταθανάτια παθολογία

57 Prions Προέρχονται από φυσιολογικές πρωτεΐνες Οι πρωτεΐνες που εντοπίζονται κανονικά επί της μεμβράνης των φυσιολογικών κυττάρων και είναι αβλαβείς Οι μη φυσιολογικές πρωτεϊνες prion φορές πτυχώνονται με διαφορετικό τρόπο και προκολoύνται στην επιφάνεια των κυττάρων και παράγουν ινίδια που τελικά καταστρέφουν τα κύτταρα. Οι μη φυσιολογικές πρωτεϊνες, προκαλούν τις φυσιολογικές πρωτεΐνες πτυχωθούν με διαφορετικό τρόπο και να συμπεριφέρονται ως μη φυσιολογικές prion

58

59

60

61

62

63 Επαναλήψεις τρινουκλεοτιδίων που είναι πολυμορφικές, απαντώνται σε αριθμό αντιτύπων στα χρωμοσώματα των φυσιολογικών ανθρώπων που ποικίλλει από αντίγραφα περίπου, ανά χρωμόσωμα. Όταν ο αριθμός των επαναλήψεων υπερβεί ένα όριο που είναι συγκεκριμένο για κάθε νόσημα, τότε υπάρχουν παθολογικές επιπτώσεις για το άτομο που φέρει την αυξημένη επανάληψη τρινουκλεοτιδίων

64 Στη συντριπτική πλειοψηφία τους οι επαναλήψεις αφορούν στα τρινουκλεοτίδια (CNG)n

65

66 Expansion mechanisms Triplet repeats associated with human disease can adopt hairpin conformations in vitro at physiological salt levels and temperatures Hairpin alignment for CTG/CAG Non-Watson-Crick base pairs shown on right

67 Oi επαναλήψεις που προκαλούν ασθένεια στον άνθρωπο βρίσκονται σε πολλές διαφορετικές γονιδιακές τοποθεσίες How do expanded repeats cause disease?

68

69

70


Κατέβασμα ppt "ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΜΟΣ Οι διαφάνειες που περιέχουν υπερσύνδεση έχουν σημειωθεί με σχήμα υπερσύνδεσης."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google