ΣΠΟΝΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ. Η Φαρμακογενετική ένας ταχύτατα αναπτυσσόμενος κλάδος της κλινικής φαρμακολογίας μελετά τις φαρμακολογικές και τοξικολογικές επιδράσεις.

Παρουσίαση με θέμα: "ΣΠΟΝΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ. Η Φαρμακογενετική ένας ταχύτατα αναπτυσσόμενος κλάδος της κλινικής φαρμακολογίας μελετά τις φαρμακολογικές και τοξικολογικές επιδράσεις."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΣΠΟΝΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ

2 Η Φαρμακογενετική ένας ταχύτατα αναπτυσσόμενος κλάδος της κλινικής φαρμακολογίας μελετά τις φαρμακολογικές και τοξικολογικές επιδράσεις των ατομικών γενετικών διαφορών μέσα από τον λεπτομερή χαρακτηρισμό της βιοχημικής και μοριακής τους βάσης σύμφωνα με τις βασικές αρχές της φαρμακολογίας και της γενετικής. Θεραπευτικός στόχος της φαρμακογενετικής είναι με την ανάλυση του γενετικού προφίλ κάθε ασθενή, οι γιατροί να γνωρίζουν αν ένα φάρμακο θα είναι αποτελεσματικό στον ασθενή ή θα του προκαλέσει επικίνδυνες για την υγεία του παρενέργειες. Η προσέγγιση αυτή σταδιακά οδηγεί την φαρμακοθεραπευτική σε μια νέα εποχή «εξατομικευμένων προσωπικών θεραπειών» με φάρμακα προσαρμοσμένα στο γενετικό προφίλ του συγκεκριμένου ασθενή.

3 Τα τελευταία χρόνια έχει αναπτυχθεί μεγάλο ενδιαφέρον για την Φαρμακογενετική ιδιαίτερα μετά την αποκωδικοποίηση του ανθρώπινου γονιδιώματος και τα αναμενόμενα οφέλη για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και της θεραπευτικής αντιμετώπισης των ανθρώπων. Η προσέγγιση αυτή μακροπρόθεσμα θα εφαρμοστεί σε κάθε φάρμακο. Ήδη έχει αρχίσει να εφαρμόζεται από ψυχιάτρους στην φαρμακευτική θεραπεία της κατάθλιψης και των διαφόρων ψυχώσεων με αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωσικά φάρμακα, από νευρολόγους στην αντιμετώπιση της επιληψίας με αντιεπιληπτικά, από αιματολόγους και γιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων κατά τη χορήγηση θεραπείας με αντιπηκτικά και υπολιπιδαιμικά φάρμακα, καθώς και από νεφρολόγους και αιματολόγους κατά την ανοσοκαταστολή μεταμοσχευμένων ασθενών. Τελευταία, η φαρμακογενετική εξέταση εφαρμόζεται και από ογκολόγους στην φαρμακευτική θεραπεία ορισμένων τύπων νεοπλασιών.

4 Κλινική Εφαρμογή Οι Φαρμακογενετικές εξετάσεις, σήμερα, έχουν 2 πεδία εφαρμογής: ως διαγνωστικό εργαλείο ως εργαλείο πρόληψης ή ελέγχου

5 Όταν οι φαρμακογενετικές εξετάσεις εφαρμόζονται ως διαγνωστικό εργαλείο υπάρχει μια φυσική κατάσταση όπως μια ανεπιθύμητη παρενέργεια, για την οποία οι φαρμακογενετικές πληροφορίες μπορούν να παρέχουν κάποια εξήγηση. Ζητώντας τη διενέργεια φαρμακογενετικής εξέτασης για ασθενείς που είτε δεν παρουσιάζουν τα αναμενόμενα θεραπευτικά αποτελέσματα είτε έχουν εκδηλώσει κάποια παρενέργεια στη φαρμακευτική αγωγή, επιτυγχάνετε δύο πράγματα:  Ανακαλύπτετε μια φυσιολογική αιτία και στοιχεία για να υποστηρίξετε τις κλινικές αποφάσεις σας.  Παρέχετε στον ασθενή σας μια εξήγηση για το πρόβλημα που μπορεί να έχει σε σχέση με τη φαρμακευτική του αγωγή απαλείφοντας έτσι τους φόβους του ότι έχει κάνει κάτι λάθος κατά την εκτέλεση της αγωγής.

6 Ως εργαλείο ελέγχου και πρόληψης οι φαρμακογενετικές εξετάσεις πραγματοποιούνται ελλείψει μιας προϋπάρχουσας ιατρικής κατάστασης και χρησιμοποιούνται για να προσδιορίσουν τα πιθανά μελλοντικά προβλήματα με την ελπίδα αποφυγής της εκδήλωσής τους.

7 Τα παραδείγματα για το πότε μπορεί να γίνει μια φαρμακογενετική εξέταση ελέγχου, περιλαμβάνουν:  Εξέταση των ασθενών με ιστορικό θεραπευτικής αποτυχίας αλλά που πρέπει να λάβουν το προβληματικό φάρμακο πάλι.  Έλεγχο των μελών των οικογενειών ασθενών που είναι γνωστό ότι εκδηλώνουν κάποια ανεπιθύμητη παρενέργεια σε συγκεκριμένα φάρμακα.  Σε περιπτώσεις ταυτόχρονης λήψης πολλών φαρμάκων, ειδικά σε ηλικιωμένα άτομα.  Γενικότερη χρήση, όπως συμβαίνει με την ταυτοποίηση της ομάδας αίματος. Ο χρόνος που τα αποτελέσματα θα χρειασθούν στον ασθενή δεν μπορεί πάντα να προβλεφθεί, αλλά η κατοχή των πληροφοριών αυτών σε μια κατάσταση που θα πρόκυψε έχει ένα τεράστιο όφελος.

8 Ο απώτερος στόχος της φαρμακογενετικής είναι η εντελώς εξατομικευμένη θεραπευτική. Ως προς αυτή την κατεύθυνση ο τομέας της φαρμακογενετικής δεν είναι ακόμα πλήρως ανεπτυγμένος. Εντούτοις, για έναν μεγάλο αριθμό φαρμακευτικών σκευασμάτων υπάρχουν οι οδηγίες ρύθμισης των κατάλληλων ατομικών δόσεων. Αυτός ο κατάλογος διαρκώς επεκτείνεται και η λίστα αυτή θα εμπλουτίζεται συνεχώς.

9 Οι γενετικές παραλλαγές που έχουν ως αποτέλεσμα την απώλεια ή την αύξηση της δραστηριότητας του ενζύμου μπορεί vα έχουν μεγάλη επίδραση στη σχέση μεταξύ δόσης φαρμάκου και παρατηρούμενης συγκέντρωσης στο πλάσμα. Συγκέντρωση ενός φαρμάκου στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση είναι ίση με τη δόση του φαρμάκου διαιρούμενη με το υπόλοιπο. Σε περιπτώσεις θεραπείας πόνου με αναλγητικά η κατάλληλη δόση είναι αποφασιστικής σημασίας δεδομένου ότι ανεπάρκεια φαρμάκου μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την επανεμφάνιση του πόνου πιο σύντομα από την ώρα που απαιτείται η επόμενη δόση αναλγητικού. Τέτοιες δραματικές φαρμακοκινητικές διαφορές μπορεί να έχουν σαν αποτέλεσμα σοβαρή τοξικότητα θεραπευτική ανεπάρκεια εάν δεν είναι γνωστές πριν τη θεραπεία.

10 Η φαρμακογενετική συνδέει τις παραλλαγές στον μεταβολισμό των φαρμάκων με συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές των γονίδια που κωδικοποιούν τα υπεύθυνα για το μεταβολισμό των φαρμάκων ένζυμα και τους υποδοχείς των πρωτεϊνών. Αυτές οι γενετικά διαφορές μεταξύ των ατόμων μπορεί να έχουν βαθιά επίδραση στη σχέση μεταξύ δόσης φαρμάκου, συγκέντρωσης στο πλάσμα και απόκρισης στο φάρμακο. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε συγκεχυμένα ιατρικά σενάρια και σοβαρές παρενέργειες. Πολλές από αυτές τι γενετικές παραλλαγές και οι επιδράσεις τους στην απόκριση του οργανισμού στα φάρμακα έχουν τώρα προσδιοριστεί και η γνώση αυτών μπορεί να εφαρμοστεί για τη βελτίωση της φαρμακευτικής φροντίδας των ασθενών.

11 Επομένως, ο έλεγχος των ασθενών σας δίνει μια βαθιά γνώση της μεταβολικής τους ικανότητας, ακόμα κατά την πρώτη φάσης της θεραπείας (π.χ. με βαρφαρίνη) και μπορεί να σας εφοδιάσει με βασικές πληροφορίες υποστηριζόμενες από τις κλασικές αρχές τη φαρμακολογίας. Αυτό μπορεί να βελτιώσει και τη ζωή των ασθενών σας και την επαγγελματική σας αποτελεσματικότητα. Επομένως, τα οφέλη από τις Φαρμακογενετικές εξετάσεις είναι τεράστιας σημασίας.

12  Βελτιστοποίηση της φαρμακευτικής αγωγής με εξατομίκευση της αγωγής του ασθενή ώστε να ταιριάζει στο δικό το μοναδικό γενετικό προφίλ.  Μεγαλύτερη ευκολία στη δημιουργία της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής  Μείωση του ρίσκου «δοκιμή και πιθανό λάθος» ( "trial & error" ) από τη συνταγογράφηση φαρμάκων που δε ανταποκρίνονται στον γενετικό κώδικα του συγκεκριμένου ασθενή,που σαν αποτέλεσμα έχει την μη αναμενόμενη απόκριση του οργανισμού του στο φάρμακο ή ακόμα και την πρόκληση ανεπιθύμητων παρενεργειών από τη λήψη του.  Ενημέρωση για τις τελευταίες εξελίξεις της γενετικής.  Δυνατότητα ενσωμάτωσης στην καθημερινή φαρμακοθεραπευτική πράξη των πιο σύγχρονων δεδομένων τη φαρμακολογίας.

13 Η φαρμακογενετική είναι μια διαδικασία δύο σταδίων.  Αρχικά, οι γενετικές παραλλαγές πρέπει να προσδιοριστούν.  Κατόπιν, οι τρόποι με τους οποίους αυτές οι παραλλαγές επηρεάζουν τον μεταβολισμό και την αποτελεσματικότητα των διαφορετικών μεμονωμένων φαρμάκων πρέπει να καθοριστούν μέσω της κλινικής μελέτης. Για να βοηθήσουν τους κλινικούς γιατρούς να χρησιμοποιήσουν τη φαρμακογενετική εξέταση για το καλύτερο δυνατό όφελος των ασθενών τους, τα εργαστήρια της DNALEX εργάζονται επάνω και στα δύο στάδια.

14 ¥ Εξετάζουν και προσδιορίζουν τις παραλλαγές στα κρίσιμα γονίδια – στο σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450, CYP2D6,CYP2C9, VKOCR1, CYP2C19 και CYP3A5, τα οποία αποτελούν τις κύριες μεταβολικές οδούς για πάρα πολλά ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα και τα οποία εάν παρουσιάζουν γενετικούς πολυμορφισμούς επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων. ¥ Κατόπιν σας ενημερώνουν σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες επιστημονικές έρευνες, για το πως αυτές οι παραλλαγές επηρεάζουν τα συγκεκριμένα φάρμακα.

15 Ο πίνακας φαρμάκων περιλαμβάνει πολλά συνήθως συνταγογραφούμενα: φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω αυτών των οδών στο σύστημα του κυτοχρώματος Ρ-450. Με τη διεξαγωγή των φαρμακογενετικών εξετάσεων πριν από τη συνταγογράφησή τους είναι δυνατός ο ακριβής προσδιορισμός της σωστής δόσης των φαρμάκων, μειώνοντας έτσι τις πιθανότητες ότι το φάρμακο θα είναι είτε αναποτελεσματικό είτε επιβλαβές για τον ασθενή σας.

16 Η αποτίμηση της τυχόν βλαπτικής επίδρασης κάποιων φαρμάκων στο αναπτυσσόμενο έμβρυο είναι δύσκολο να γίνει με βεβαιότητα, επειδή εξαρτάται από πολλούς παράγοντες (χημική δομή της φαρμακευτικής ουσίας, η μορφή, η δόση και η οδός χορήγησης του σκευάσματος, το στάδιο της κύησης, και η φυσική κατάσταση της μητέρας). Τα περισσότερα φάρμακα διέρχονται σχετικώς εύκολα τον πλακούντα και η επίδρασή τους στο έμβρυο μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική, ακόμη κι όταν δεν εμφανίζεται καμία αξιόλογη τοξική ενέργεια στο μητρικό οργανισμό. Η τραγικότερη μορφή εμβρυοτοξικότητας είναι η τερατογένεση, δηλαδή η πρόκληση αλλοιώσεων κατά τη φάση της οργανογένεσης, που οδηγούν στη δημιουργία μονίμων παραμορφώσεων.

17 Οι τοξικές επιδράσεις, ακόμη και του ίδιου φαρμάκου, μπορεί να είναι εντελώς διαφορετικές, ανάλογα με την ηλικία του αναπτυσσόμενου οργανισμού. Η ενδεχόμενη τοξική επίδραση ενός φαρμάκου μπορεί να αφορά τα ακόλουθα στάδια ανάπτυξης:  Γονιμοποίηση, δημιουργία του ζυγώτη και εμφύτευση στο ενδομήτριο (οι πρώτες 17 ημέρες),  Οργανογένεση ή εμβρυονική περίοδος (18 η έως 55 η ημέρα), και  Εμβρυϊκή περίοδος (56 η ημέρα μέχρι τον τοκετό). Συνήθως, κάποια τυχόν τοξική επίδραση κατά τις πρώτες 17 ημέρες μετά από τη γονιμοποίηση (στάδιο βλαστογένεσης) θα οδηγήσει σε υποστροφή της βλαστοκύστης και σε μη περαιτέρω εξέλιξη της κύησης.

18 Για να εμφανισθούν διαταραχές στη διάπλαση του εμβρύου, ο τερατογόνος παράγοντας πρέπει να δράσει κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, που αντιστοιχεί στο στάδιο της οργανογένεσης και εκτείνεται από τη 18η έως την 55η ημέρα. Έχει παρατηρηθεί ότι εάν η επίδραση ασκηθεί προς το τέλος του τρίτου μηνός, τότε η παραμόρφωση είναι κατά κανόνα εντοπισμένη σε κάποιο όργανο. Πρέπει να τονισθεί, ότι κατά την τερατογένεση ο καρυότυπος διατηρείται φυσιολογικός. Αυτό υποδηλώνει πως οι τερατογόνες ουσίες επιδρούν στο επίπεδο του επαγωγικού μηχανισμού της κυτταρικής διαφοροποίησης, στο σύστημα σύνθεσης του m- RNA ή στο επίπεδο της ριβοσωμιακής αντιγραφής. Μετά το στάδιο της οργανογένεσης, παρά το γεγονός ότι δεν εμφανίζονται δυσπλασίες, είναι δυνατόν να σημειωθεί δυσμενής επίδραση στην ανάπτυξη του εμβρύου και στη μετέπειτα εξέλιξη του νεογνού. Διάφορες ορμόνες, π.χ. μεταβάλλουν τα εξωτερικά γνωρίσματα του φύλου, οι τετρακυκλίνες την ανάπτυξη του σκελετού και των δοντιών, τα αντιθυρεοειδικά φάρμακα τη λειτουργία του θυρεοειδούς κ.ά.

19 ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΒΛΑΒΗ  Καταστροφή γαμετοκυττάρων - Αδυναμία γονιμοποίησης ή εμφύτευσης ζυγώτη Υποστροφή βλαστοκύστης  Περιορισμένη δυσπλασία - Διαμαρτία  Τερατογένεση  Εμβρυϊκός θάνατος από εκσεσημασμένες δυσπλασίες ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΒΛΑΒΗ (ΠΑΡΟΔΙΚΗ Ή ΜΟΝΙΜΗ)  Λειτουργική δυσπραγία κάποιου οργάνου  Καθυστέρηση σωματικής ανάπτυξης  Επίδραση φαρμάκων μέσω του μητρικού θηλασμού  Διαταραγμένη συμπεριφορά στη βρεφική και νηπιακή ηλικία  Καθυστέρηση ψυχοσυναισθηματικής ανάπτυξης  Όψιμες εκδηλώσεις (πνευματική καθυστέρηση)

20 Κάθε νέο φάρμακο ελέγχεται για πιθανή τερατογόνο ενέργεια, σε δύο τουλάχιστον είδη θηλαστικών πειραματόζωων. Παρόλα αυτά, υπάρχει πάντοτε ο κίνδυνος να εμφανιστεί διαφορετική αντίδραση στον άνθρωπο. Αυτό θα συμβεί όταν η τερατογόνος ενέργεια οφείλεται σε κάποιο μεταβολίτη του φαρμάκου, που συντίθεται στο ανθρώπινο ήπαρ, αλλά όχι στο ήπαρ των πειραματόζωων. Από την ονομαζόμενη τραγωδία της θαλιδομίδης, εξ αιτίας της οποίας γεννήθηκαν στην Ευρώπη περισσότερα από 10.000 παιδιά με ατροφικά άκρα (φωκομελία), διδαχθήκαμε ότι απαιτείται εμπεριστατωμένη πειραματική μελέτη των νέων φαρμάκων, ώστε να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο της τερατογένεσης.

21 Δυστυχώς, τα δεδομένα από τα πειραματόζωα δεν είναι πάντοτε καθοριστικά για τις τυχόν τοξικές επιπτώσεις στον άνθρωπο, επειδή η κινητική, η δημιουργία μεταβολιτών, η σύνδεση με υποδοχείς κ.λπ. διαφέρουν πολύ μεταξύ των διαφόρων ζωικών ειδών. Ειδικά για τη θαλιδομίδη, η τοξικότητα έχει αποδοθεί σε διαφορετικό μεταβολισμό του φαρμάκου μεταξύ του ανθρώπου και των πειραματόζωων που χρησιμοποιήθηκαν. Παρόλα αυτά, η πληροφόρηση που μπορούμε να αντλήσουμε από πειραματικά δεδομένα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και να συνεκτιμάται με τυχόν σποραδικές ή συστηματικές κλινικές παρατηρήσεις. Με τον τρόπο αυτόν, είναι δυνατή μία καταρχήν συμβατική αξιολόγηση των πιθανών κινδύνων από ένα φάρμακο κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και η ταξινόμηση του σε ειδικές κατηγορίες επικινδυνότητας. Από τα επιδημιολογικά δεδομένα, προκύπτει ότι αρκετά φάρμακα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή ή να αποφεύγονται τελείως, όταν μία γυναίκα είναι έγκυος.

22  ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ Α Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ασφάλεια χρήσης  ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ Β Β1: Έλλειψη επιδημιολογικών μελετών - Ασφαλές σε πειραματόζωα Β2: Έλλειψη επιδημιολογικών μελετών - Ανεπαρκή πειραματικά δεδομένα Β3: Έλλειψη επιδημιολογικών μελετών - Επαρκή δεδομένα πειραματικά  ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ C Έλλειψη τερατογόνου δράσης στον άνθρωπο, αλλά παθοφυσιολογική επίδραση στην αναπαραγωγή, στο κύημα ή στο νεογνό 

23  ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ D Ύποπτο για τερατογόνο δράση στον άνθρωπο (σποραδικές αναφορές)  ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ X Τερατογόνο ή εμβρυοτοξικό για τον άνθρωπο (επιδημιολογικές μελέτες)

24 Δεδομένου ότι η διάγνωση της κύησης δε μπορεί να γίνει παρά μόνο 20 ημέρες από την έναρξή της, τα γνωστά τερατογόνα φάρμακα πρέπει να αποφεύγονται από όλες τις νέες γυναίκες. Επίσης, καλόν είναι να αποφεύγονται τα νέα φάρμακα για τα οποία δεν υπάρχει ακόμη επαρκής κλινική εμπειρία. Ιδιαίτερη προσπάθεια πρέπει να καταβάλλεται για την όσο το δυνατό μικρότερη χρήση οιουδήποτε φαρμάκου, κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Αυτό ισχύει και για ουσίες που χρησιμοποιούνται στα πλαίσια της κοινωνικής συναναστροφής όπως η νικοτίνη και η αιθανόλη.

25  Αλοπεριδόλη (C)  Ανδρογόνα (Χ)  Αντιθυρεοειδικά (D)  Ασπιρίνη (C)  Διαιθυλοστιλβεστρόλη (Χ)  Θαλιδομίδη (Χ)  Κατασταλτικά - Αντιεπιληπτικά  Αιθυλική αλκοόλη (D)  Βαλπροΐκό οξύ (D) Βαρβιτουρικά (D)  Οξαζολιδινοδιόνες (D)  Φαινυτοΐνη και άλλες υδαντοΐνες (D)  Τετρακυκλίνες (D)  Χλωροκίνη (D)  Καφεΐνη (C)  Κουμαρινικά (D)  Κυτταροστατικά  Αμινοπτερίνη - Μεθοτρεξάτη (Χ)  Κυκλοφωσφαμίδη (D)  Λίθιο (D)  Προγεσταγόνα (D)  Μεδροξυπρογεστερόνη (Χ)  Ρετινοειδή  Τρετινοϊνη (Χ)  Ισοτρετινοϊνη (Χ)  Ετρετινάτη (Χ)

26  Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου (C, 1ο τρίμηνο - D, 2ο τρίμηνο)  β- Αδρενεργικοί αναστολείς  Ανθελονοσιακά  Αντιθυρεοειδικά  Αντιμικροβιακά  Αντιπηκτικά (Κουμαρινικά) (D)  Γλιπιζίδη (C)  Χλωροπροπαμίδη (C)  Διαζοξείδη, Δροναμπινόλη (C)

27  Κάνναβη  Κατασταλτικά - Αντιεπιληπτικά  Αιθυλική αλκοόλη Βαρβιτουρικά (D)  Βενζοδιαζεπίνες (D,X)  Ένυδρη χλωράλη (C)  Φαινυτοΐνη (C)  Οξαζολιδινοδιόνες (D)  Καφεΐνη (C)  Κορτικοστεροειδή (C)  Κυτταροστατικά  Σισπλατίνη - Καρβοπλατίνη (D)  Μεθοτρεξάτη (Χ)  Λίθιο (D)  Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα  Σαλικυλικά (C)  Οξαπροζίνη (C)  Δικλοφαινάκη (Β)  Ναρκωτικά αναλγητικά (C)  Βουτορφανόλη  Κωδεΐνη  Μορφίνη - Ηρωίνη  Μεθαδόνη  Νικοτίνη (κάπνισμα)  Περιβαλλοντικοί ρύποι  Μεθυλιωμένος Υδράργυρος  Πολυχλωριωμένα Διφαινύλια

28 Μέχρι πολύ πρόσφατα, οι ουσίες που χρησιμοποιούνταν για φάρμακα ήταν κυρίως φυτικής προέλευσης (δρόγες). Στις αρχές του 19ου αιώνα, άρχισε η προσπάθεια των επιστημόνων για την απομόνωση και το χαρακτηρισμό των δραστικών συστατικών των δρογών, καθώς και για την τεχνητή σύνθεσή τους στο χημικό εργαστήριο. Ακόμη και σήμερα, πολλά χρήσιμα φάρμακα εξακολουθούν να παράγονται ως φυτικά εκχυλίσματα, όπως η μορφίνη (από το φυτό Papaver somniferum) και τα καρδιοτονωτικά γλυκοσίδια (από το φυτό Digitalis purpurea). Ωστόσο, η φαρμακοβιομηχανία έχει στρέψει το ενδιαφέρον της κυρίως στη σύνθεση ουσιών που ή αποτελούν τροποποιήσεις μίας ήδη γνωστής φαρμακευτικής ένωσης ή είναι εντελώς νέες ενώσεις βασισμένες σε θεωρητικά πρότυπα. Παράλληλα, η προσεκτική ανάλυση των δευτερευουσών ενεργειών διαφόρων φαρμάκων έχει οδηγήσει σε πραγματικά σημαντικές προόδους στην κατανόηση φυσιολογικών λειτουργιών.

29 Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η περίπτωση των σουλφοναμιδών. Μετά την εισαγωγή αυτών των ουσιών, στη θεραπευτική, ως αντιμικροβιακών φαρμάκων, παρατηρήθηκε πως προκαλούν οξίνιση και αύξηση του ποσού των ούρων. Αυτό βρέθηκε πως οφείλεται στην αναστολή της καρβονικής ανυδράσης. Μετατροπές της χημικής δομής των σουλφοναμιδών οδήγησαν στη δημιουργία ισχυρότερων αναστολέων αυτού του ενζύμου, όπως η ακεταζολαμίδη. Περαιτέρω μετατροπές στο μόριο της ακεταζολαμίδης δημιούργησαν τα διουρητικά της σειράς των θειαζιδών, όπως η χλωροθειαζίδη, που χρησιμοποιούνται πολύ στη θεραπευτική. Μία ακόμη δευτερεύουσα ενέργεια των σουλφοναμιδών ήταν ότι κατεβάζουν το επίπεδο της γλυκόζης του αίματος. Από την παρατήρηση αυτή προέκυψαν οι σουλφονυλουρίες (τολβουταμίδη, χλωροπροπαμίδη), που χρησιμοποιούνται ως αντιδιαβητικά φάρμακα και δεν έχουν αντιμικροβιακή ή διουρητική ενέργεια.

30 Αντίθετα με όλα τα παραπάνω παραδείγματα, πολλές νέες φαρμακευτικές ουσίες, που συντίθενται και κυκλοφορούν στην αγορά, δεν έχουν να παρουσιάσουν ουσιαστικά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με τις ήδη υπάρχουσες. Τα νέα φάρμακα είναι πραγματικά χρήσιμα όταν η παρασκευή τους στοιχίζει λιγότερο ή μπορούν να αντικαταστήσουν κάποιο ισοδύναμο φάρμακο, στο οποίο ένας ασθενής παρουσιάζει ιδιοσυγκρασιακές ή αλλεργικές αντιδράσεις, ή είναι αντιβιοτικό στο οποίο π.χ. έχει αναπτυχθεί μικροβιακή αντίσταση. Η ανάπτυξη νέων φαρμάκων αποκτά συναρπαστικό ερευνητικό ενδιαφέρον, όταν είναι γνωστό το φυσιολογικό και βιοχημικό υπόστρωμα της πάθησης για την οποία προορίζεται το φάρμακο. Τέτοια 'λογική' προσέγγιση στη δημιουργία ενός νέου φαρμάκου είναι αρκετά σπάνια, επειδή ίσος σπάνιες είναι και οι περιπτώσεις που γνωρίζουμε με σαφήνεια τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς μιας ασθένειας. Η αντιμετώπιση του παρκινσονισμού άλλαξε ριζικά, μετά την ανακάλυψη ότι η βασική διαταραχή αυτής της αρρώστιας είναι η ελάττωση της ντοπαμίνης σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου.

31 Η χορήγηση ντοπαμίνης δεν έχει θεραπευτικά αποτελέσματα, επειδή δεν διέρχεται τον αιματεγκεφαλικό φραγμό. Μετά από επίμονες αναζητήσεις, έγινε εφικτή η σύνθεση και η χρησιμοποίηση της λεβοντόπα η οποία διέρχεται τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και μετατρέπεται μέσα στο εγκεφαλικό παρέγχυμα σε ντοπαμίνη. Η αρχική εκτίμηση της δραστικότητας ενός φαρμάκου γίνεται σε πειραματόζωα και έχει ως αντικείμενο κάποια φυσιολογική λειτουργία (καρδιακή λειτουργία) ή κάποια ασθένεια (πειραματικός διαβήτης). Σε μερικές περιπτώσεις, η εκτίμηση μπορεί να γίνει με απλούστερη πειραματική διάταξη, όπως π.χ., σε κάποιο απομονωμένο όργανο ή σε καλλιέργεια μικροβίων ή κυττάρων. Όταν το φάρμακο αποδειχθεί δραστικό και χωρίς εμφανή τοξικότητα, τότε ακολουθούν ορισμένα ερευνητικά στάδια για την τελική του εφαρμογή στην πράξη.

32 Τα στάδια αυτά είναι πολυδάπανα και μακροχρόνια και περιλαμβάνουν την αρχική μελέτη με πειραματόζωα (προκλινικό στάδιο) και κατόπιν την τελική μελέτη με ασθενείς (κλινικό στάδιο).Η μελέτη με πειραματόζωα έχει ως πρωταρχικό σκοπό την εκτίμηση της τοξικότητας του φαρμάκου, αλλά εξ ίσου σημαντικά είναι τα συμπεράσματα για τυχόν χρήσιμες φαρμακολογικές ιδιότητες. Η κλινική εκτίμηση ενός φαρμάκου είναι απαραίτητη πριν από τη γενικευμένη του χρήση, επειδή δεν είναι σπάνιο το φαινόμενο να εμφανιστούν δυσάρεστες δευτερεύουσες ενέργειες στον ανθρώπινο οργανισμό από ένα φάρμακο που δεν παρουσίασε ιδιαίτερη τοξικότητα κατά την προκλινική πειραματική δοκιμασία του. Αυτό οφείλεται εν μέρει στην ύπαρξη πολλών άτυπων τοξικών εκδηλώσεων (ζάλη, ναυτία, έμετοι κ.λπ.) που δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθούν με επάρκεια στα πειραματόζωα. Αφετέρου, οι τοξικές εκδηλώσεις μπορεί να οφείλονται σε κάποιο μεταβολίτη του φαρμάκου που σχηματίζεται μόνον στον ανθρώπινο οργανισμό.

33  Φάση I: Προκαταρκτική φαρμακολογική αξιολόγηση Το φάρμακο δίνεται σε ομάδα εθελοντών, οι οποίοι πρέπει να είναι σε θέση να δώσουν σαφείς και αξιόπιστες πληροφορίες για την ύπαρξη τυχόν υποκειμενικών συμπτωμάτων. Παράλληλα, γίνεται σωστή εκτίμηση των αντικειμενικών σημείων της φαρμακολογικής ενέργειας και προσδιορισμός της συγκέντρωσης του φαρμάκου και των μεταβολιτών του στο πλάσμα και τα ούρα.  Φάση II: Περιορισμένη κλινική αξιολόγηση Το φάρμακο δίνεται σε περισσότερα άτομα, κάτω από επιτήρηση ειδικευμένου προσωπικού σε ένα ορισμένο αριθμό ερευνητικών κέντρων, ώστε να υπάρχει δυνατότητα διασταύρωσης και αναζήτησης των αποτελεσμάτων. Τα κλινικά αυτά πειράματα περιλαμβάνουν την παράλληλη χορήγηση εικονικού φαρμάκου που δεν γνωρίζει ούτε ο θεράπων γιατρός. Με αυτόν τον τρόπο, αποφεύγεται η παρεμβολή ψυχολογικών παραγόντων (διπλή- τυφλή χορήγηση). Κατά τη φάση αυτή ελέγχεται και η εμφάνιση γενικών και ειδικών τοξικών εκδηλώσεων.

34  Φάση III: Εκτεταμένη κλινική αξιολόγηση (πολυκεντρικές μελέτες) Το φάρμακο χρησιμοποιείται σε πολλές κλινικές και η χορήγηση του γίνεται με την επίβλεψη 50-100 γιατρών. Η χρησιμοποίηση μεγάλου αριθμού ασθενών και η παρατεταμένη χρήση του φαρμάκου βοηθούν στην εμφάνιση σχετικά σπανίων ατομικών αντιδράσεων, όπως είναι οι ιδιοσυγρασικές και οι αλλεργικές.  Φάση IV: Επαγρύπνηση Με όλες αυτές τις προφυλάξεις για τη δημιουργία όσο το δυνατόν ασφαλέστερων φαρμάκων, θα έπρεπε η χρήση φαρμάκων να μην περικλείει κανένα κίνδυνο. Παρόλα αυτά, αρκετές σπάνιες εκδηλώσεις, όπως π.χ., η Τερατογένεση και η καρκινογένεση, δεν εμφανίζονται παρά μετά από ευρεία και μακροχρόνια κλινική χρήση ενός φαρμάκου.

35 Οι διαδικασίες εγκρίσεων νέων φαρμακευτικών προϊόντων έχουν εισέλθει σε μία νέα φάση, που χαρακτηρίζονται από σαφείς διεθνείς κανόνες αξιολόγησης, όπως συμβαίνει στην Ευρώπη με την Ειδική Επιτροπή Εμπειρογνωμόνων. Στα παραδοσιακά κριτήρια αξιολόγησης των φαρμάκων, δηλ. «ποιότητα- αποτελεσματικότητα-ασφάλεια», έχει προστεθεί και το κριτήριο «κόστος», για την κατάρτιση καταλόγων με τα φάρμακα εκείνα που αποζημιώνονται από τους ασφαλιστικούς φορείς. Ο έντονος ανταγωνισμός μεταξύ των φαρμακευτικών επιχειρήσεων αντανακλάται στις θεσμοθετημένες διαδικασίες έγκρισης των νέων προϊόντων, όπου η όσο το δυνατόν ταχύτερη διεκπεραίωση κρίνεται απαραίτητη για την έγκαιρη εξασφάλιση μιας θέσης στην αγορά.

36 Με τα δεδομένα αυτά, στη σημερινή εποχή, αποκτά ακόμη μεγαλύτερη σημασία η μετεγκριτική παρακολούθηση των φαρμάκων. Έτσι, καθίσταται αναγκαία, όσο ποτέ άλλοτε, η λειτουργία αποτελεσματικών μηχανισμών φαρμακοεπαγρύπνησης, με την ενεργό συμμετοχή ιατρών, φαρμακοποιών και νοσηλευτών. Επειδή ακριβώς η χρήση φαρμάκων δεν μπορεί ποτέ να είναι τελείως ακίνδυνη, ο γιατρός πρέπει να γνωρίζει και να ενημερώνει τον ασθενή για την ακριβή δοσολογία κάθε φαρμακευτικού σκευάσματος. Επίσης, απαιτείται καλύτερη ενημέρωση του κοινού. Ιδιαίτερα στη χώρα μας, με σημαντική διακίνηση φαρμακευτικών προϊόντων χωρίς συνταγή και χωρίς ιατρική παρακολούθηση, είναι απαραίτητο να κατανοήσουν οι πολίτες ότι τα νέα φαρμακευτικά προϊόντα, σε αντίθεση με τα παλαιότερα, δεν συνοδεύονται από μακροχρόνια εμπειρία χρήσης.

37 Η συνταγή αποτελεί γραπτή εντολή του γιατρού προς το φαρμακοποιό, που περιέχει το όνομα και την ποσότητα του φαρμάκου, καθώς και οδηγίες για τη χορήγησή του. Παλαιότερα, η αναγραφή συνταγών ήταν πολύπλοκη τέχνη και απαιτούσε εξειδικευμένους λατινικούς όρους. Η σύγχρονη Ιατρική έχει απλοποιήσει τα πράγματα και ο ρόλος του φαρμακοποιού περιορίζεται συνήθως στην απλή εμπορική διακίνηση έτοιμων σκευασμάτων. Η φαρμακοβιομηχανία χρησιμοποιεί κυρίως τις δραστικές ουσίες, αποφεύγοντας όσο γίνεται τη χρήση εκδόχων και βελτιωτικών της γεύσης. Στη συνταγή μπορεί να αναγραφεί το χημικό (επίσημο), το κοινόχρηστο, ή το εμπορικό όνομα των φαρμάκων. Η χρησιμοποίηση του επίσημου ή του κοινόχρηστου ονόματος παρουσιάζει αρκετά πλεονεκτήματα, κυρίως οικονομικά. Για παράδειγμα, ο φαρμακοποιός θα είχε παρακαταθήκη από ένα ή δύο μόνο φάρμακα, και όχι κατ’ ανάγκην από όλα τα ιδιοσκευάσματα με πανομοιότυπη σύνθεση. Αυτό άλλωστε θα του επέτρεπε να δίνει στους πελάτες τους το φθηνότερο ιδιοσκεύασμα.

38 Αρκετά συχνά, όμως, ο γιατρός υποχρεώνεται για πολλούς λόγους να δώσει συνταγή με κάποιο συγκεκριμένο προϊόν. Αυτό συμβαίνει, επειδή εκτός από τη δραστική ουσία, σημαντικό ρόλο παίζει η εμφάνιση και η γεύση του φαρμάκου. Πολλά παιδιά που έχουν συνηθίσει ένα σκεύασμα αρνούνται να καταπιούν κάποιο άλλο που έχει διαφορετική γεύση. Επίσης, υπάρχουν αρκετοί ιδιότροποι ενήλικες που δίνουν μεγάλη σημασία στο χρώμα και στη γεύση του φαρμάκου.

39 Η συνταγή πρέπει να είναι ευανάγνωστη και σαφής, ώστε να μην υπάρχει κίνδυνος παρερμηνείας κατά την εκτέλεσή της. Επίσης, πρέπει οπωσδήποτε να έχει το όνομα, τη διεύθυνση και το τηλέφωνο του γιατρού που τη χορηγεί. Η αναγραφή συνταγών ακολουθεί ένα γενικό τύπο, ο οποίος διατηρεί αρκετά κατάλοιπα από την εποχή που τα λατινικά ήταν η διεθνής γλώσσα της Ιατρικής. Στην αρχή της συνταγής, γράφεται ακόμη το σύμβολο Rp., από τη λατινική λέξη Recipe (πάρε). Η παραγγελία απευθύνεται στο φαρμακοποιό, ο οποίος υποτίθεται, θα πάρει τα κατάλληλα δραστικά συστατικά και έκδοχα, για να παρασκευάσει το φάρμακο. Ακολουθεί η επιθυμητή φαρμακοτεχνική μορφή, επίσης ως σύντμηση των αντίστοιχων λατινογενών όρων (tabl. για τα δισκία, amp. για τις αμπούλες κ.λπ.).

40 Η περιεκτικότητα της δραστικής ουσίας σε κάθε φαρμακοτεχνική μονάδα αναφέρεται σε γραμμάρια (g) και προσδιορίζεται με αραβικούς αριθμούς. Προκειμένου για ενιαία φαρμακοτεχνική μορφή, ο αριθμός αναφέρεται σε πυκνότητα. Κατόπιν, προσδιορίζεται το συνολικό ποσό των φαρμακοτεχνικών μονάδων με την αναγραφή του αντίστοιχου λατινικού αριθμού (π.χ. XX δισκία). Στο τέλος της συνταγής υπάρχει το σύμβολο S. (από το λατινικό signatura = καθοδήγηση), το οποίο ακολουθείται από τις οδηγίες του γιατρού προς τον ασθενή.

41 o Rp o Φαρμακοτεχνική μορφή - Όνομα δραστικής ουσίας o Περιεκτικότητα (g ή ml) - Συνολική ποσότητα o S. Οδηγίες για τη σωστή χρήση του φαρμάκου o Σφραγίδα - υπογραφή γιατρού (Στοιχεία γιατρού) (Ονοματεπώνυμο ασθενούς ) Ημερομηνία

42 Παραδείγματα για συνταγές φαρμάκων που χορηγούνται σε τρεις διαφορετικές φαρμακοτεχνικές μορφές (δισκία, κάψουλες, ενέσιμο διάλυμα). Rp  Tabl. Αλλοπουρινόλη 0.1 g No XL  S. Ένα δισκίο, 3 φορές την ημέρα. Rp  Caps. Νατριούχος πεντοβαρβιτάλη 0.03 g No XXX  S. Μία κάψουλα πριν από τη νυκτερινή κατάκλιση. Rp  Caps. Δινατριούχος καρβενικιλλίνη 1 g No LX  S. Μία ένεση κάθε 4 ώρες, επί δέκα ημέρες.

43 Οι ουσίες που διαθέτουν εξαρτησιογόνες ιδιότητες χαρακτηρίζονται συλλήβδην ως “ναρκωτικά” και εμπίπτουν σε ειδικές νομοθετικές διατάξεις συντομογραφίας. Στις περιπτώσεις αυτές, η συνταγή έχει τρία φύλλα, από τα οποία το ένα παίρνει ο ασθενής, το άλλο διατηρεί ο φαρμακοποιός, και το τρίτο παραμένει στο αρχείο του γιατρού. Τις ειδικές αυτές συνταγές πρέπει να προμηθευτεί ο ενδιαφερόμενος γιατρός από τις κατά τόπους Διευθύνσεις Υγιεινής των Νομαρχιών. Το Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικών Ασφαλίσεων παρέχει στο γιατρό και την άδεια χορήγησης ψυχοτρόπων φαρμάκων. Τα φάρμακα που διακινούνται με βάση τις “ειδικές διατάξεις περί ναρκωτικών” κατατάσσονται σε έξι διαφορετικές κατηγορίες, ανάλογα με την εξαρτησιογόνο τους ισχύ. Από τις ουσίες αυτές, συνταγογραφούνται όσες υπάγονται στις κατηγορίες Β και Γ (“ειδική συνταγή ναρκωτικών” με διπλή κόκκινη γραμμή), καθώς και στις κατηγορίες ΒΣ, ΓΣ και Δ (με μονή κόκκινη γραμμή).

44  Κατηγορία Α. Απαιτούν ειδική άδεια προμήθειας, προκειμένου να χρησιμοποιηθούν σε εργαστήρια ή κλινικές για ερευνητικούς σκοπούς. Δεσομορφίνη, Ηρωίνη, Κάνναβη, LSD, Μεσκαλίνη, Ψιλοκίνη, Ψιλοκυβίνη. Κατηγορία Β. Χορηγούνται με ειδική ιατρική συνταγή ναρκοπικών, που φυλάγεται για τρία χρόνια. Δεξτρομοραμίδη, Μορφίνη, Όπιο, Πεθιδίνη.

45  Κατηγορία ΒΣ. Χορηγούνται εφάπαξ με απλή ιατρική συνταγή του Ν. 1729/87, που φυλάγεται για τρία χρόνια. Αιθυλομορφίνη, Δεξτροπροποξυφαίνη, Κωδεΐνη.  Κατηγορία Γ. Χορηγούνται με ειδική ιατρική συνταγή ναρκοπικών, που φυλάγεται για τρία χρόνια. Βουτορφανόλη, Διυδροκωδεΐνη, Μεθυλοφαινιδάτη, Πενταζοκίνη, Υδροκωδόνη, Φαιντανύλη, Φολκωδίνη.  Κατηγορία ΓΣ. Χορηγούνται εφάπαξ με τη συνταγή του Ν. 1729/87 που φυλάγεται για δύο χρόνια. Διυδροκωδεϊνόνη, Διφαινοξίνη, Διφαινοξυλάτη.  Κατηγορία Δ. Χορηγούνται εφάπαξ με τη συνταγή του Ν. 1729/87 που φυλάγεται για δύο χρόνια. Αμοβαρβιτάλη, Βαρβιτάλη, Δεξτρομεθορφάνη, Διαζεπάμη και άλλες Βενζοδιαζεπίνες, Ζολπιδέμη, Ζοπικλόνη, Ζαλεπλόνη, Μεπροβαμάτη, Πεντοβαρβιτάλη, Πιπραδρόλη, Φαινοβαρβιτάλη.

46 Το 1959 ο Μ.C.Cang ανέφερε την 1 η επιτυχή γονιμοποίηση in vitro σε ωάριο κονίκλου ανάπτυξη εξωσωματικής γονιμοποίησης[IVF] και της [Ε.Τ]στα ζώα, είχε ως αποτέλεσμα αντίστοιχες προσπάθειες στον άνθρωπο, που χρονολογούνται από τις αρχές του 1960. Εντούτοις, η πρώτη εγκυμοσύνη και τοκετός με την μέθοδο της εξωσωματικής γονιμοποίησης περιγράφηκε από τους Steptoe k Edwards το 1978. Μετά ακλούθησαν ο Lopata και συνάδελφοι το 1980.

47  Από την γυναίκα  Απόφραξη σαλπίγγων [πριν η μετά από αποτυχία σαλπιγγοπλαστικής]  Χειρουργική εξαίρεση σαλπίγγων [μετά εξωμήτρια κύηση η άλλες παθήσεις]  Ενδομητριώση  Ανωμαλία τράχηλου μήτρας  Από τον άνδρα  Ολιγοσπερμία  Ασθενοσπερμία  Από το ζευγάρι  Ανάπτυξη σπερματικών αντισωμάτων  Μακροχρόνια ανεξήγητη στείρωση

48  Ενδείξεις για δωρήτρια ωαρίων  Γενετικά νοσήματα (Τurner) κ.α.  Πρωτοπαθής ανεπάρκεια ωοθηκών η πρόωρη εμμηνόπαυση  Απουσία ωοθηκών η χειρουργική τους εξαίρεση  Ενδείξεις για φιλοξενία εμβρύου σε μήτρα  Σύνδρομο απλασίας μήτρας – κόλπου  Ολική υστερεκτομή χωρίς τις ωοθήκες

49  Επιλογή εκτίμηση ασθενών  Προθεραπεία (εγχείρηση απελευθέρωσης ωοθηκών η άλλη απαραίτητη θεραπεία).  Φαρμακευτική διέγερση ωοθηκών  Συλλογή ωαρίων  Προετοιμασία σπέρματος  Γονιμοποίηση και ανάπτυξη του εμβρύου  Τοποθέτηση του εμβρύου στην μήτρα  Ορμονική υποστήριξη

50 o Κιτρική κλομιφαίνη μονή η σε συνδυασμό με ανθρωπινές ορμόνες εμμηνόπαυσης (hMG) o Χορήγηση γοναδοτροπίνων Ανθρώπινες εμμηνοπαυσιακές γοναδοτροπίνες (hMG) και ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG) Συνδυασμός καθαρής ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης FSH hMG, και hCG Καθαρή FSH και hCG o Χρησιμοποίηση ανάλογων GnRH o Η χορήγηση τους για διέγερση των ωοθηκών σε προγράμματα ΕΤ/IVF έχει αποδεδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματική, καθώς συντελεί σε καλύτερη ωοθυλακική ανάπτυξη και αποφυγή πρόωρης ωορρηξίας

51 Το δείγμα σπέρματος παραλαμβάνεται με αυνανισμό 2-3 ώρες μετά την λήψη ωαρίων με άσηπτες συνθήκες και μετά αποχή 4- 5 ημερών. Η αξιολόγηση των δειγμάτων γίνεται με την βοήθεια της συσκευής του Makler και στηρίζονται στα κριτήρια της ΠΟΥ. Έτσι ένα δείγμα θεωρείται κφ όταν :  O αριθμός των σπερματοζωαρίων είναι > 20x10 ml  η προωθητική κινητικότητα την 1 η ώρα μετά την εκσπερμάτιση > 40%  Το ποσοστό των κφ μορφών (κεφάλη, αυχένας, ούρα ) > 50% το ποσοστό ζωντανών μεταξύ των ακίνητων σπερματοζωαρίων > 60%  Τα κύτταρα της λευκής σειράς <100.000/ml  Απουσία συγκολλήσεων  κφ γλοιότητα  κφ όψη

52 Είναι μια ομάδα φαρμάκων που ανακουφίζουν από τον πόνο και ελαττώνουν το οίδημα ή τις χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις των αρθρώσεων. Δεν οδηγούν σε εθισμό και είναι ιδιαίτερα χρήσιμα στην θεραπεία των ρευματολογικών παθήσεων. Δεν είναι δυνατόν να καταργήσουν ένα δυνατό σπλαχνικό πόνο ή πόνο της καρδίας. Εκεί θα καταφύγουμε σε ισχυρότερα ναρκωτικά αναλγητικά. Διαιρούνται σε :  σαλικυλικά  μη σαλικυλικά

53 Τα πιο γνωστά είναι:  Ασπιρίνη ή ακετυλοσαλικυκό οξύ  Σαλικυλικό Νάτριο  Σαλικυλικό οξύ  Σαλικυλικό μεθύλιο  Σαλικυλαμίδιο ή αμίδιο σαλικυλικού οξέος

54 Πολύ δημοφιλής από το 1899 από τότε κρατά την 1 η θέση στην ομάδα των μη ναρκωτικών αναλγητικών. Έχει αναλγητική δράση αντιρρευματική και αντιπυρετική. Η πτώση της θερμοκρασίας συνοδεύεται από εφίδρωση και διαστολή των περιφερικών αγγείων. Παρενέργειες  Σε έλλειψη G6PD η πρόσληψη ασπιρίνης προκαλεί αιμόλυση.  Προκαλεί δυσπεψία,ναυτία, καούρες στο στομάχι, σε μακροχρόνια χρήση, γαστρορραγία.  Μπορεί να προκαλέσει επιμήκυνση του χρόνου ροής του αίματος ακόμα και σε μικρή δόση. Αυτό συμβαίνει γιατί εμποδίζει τη συγκολλητικότητα των αιμοπεταλίων.  Σε αρρώστους με σοβαρή ηπατική νόσο με υποθρομβιναιμία η έλλειψη βιταμίνης Κ δεν χορηγείται ασπιρίνη για τον κίνδυνο της αιμορραγίας. Πρέπει να αναφερθεί πως σε ορισμένα άτομα η ασπιρίνη εκδηλώνει συμπτώματα υπερευαισθησίας, όπως το άσθμα η ρινίτιδα το εξάνθημα και ο κνησμός.

55 Η τοξική δόση ποικίλλει ανάλογα με το είδος της σαλικυλικής ενώσεως π.χ για την ασπιρίνη είναι από 10 έως 30gr. Προκαλεί ναυτία και έμετο. Ακολούθουν διαταραχές της οράσεως ή της ακοής εμβοές και ίλιγγος. Μεγάλες δόσεις σαλικυλικών διεγείρουν το κέντρο της αναπνοής με αποτέλεσμα υπέρπνοια. Αργότερα εκδηλώνεται οξέωση, υπερκαλιαιμία έντονη δίψα, ανησυχία, παραλήρημα με ψευδαισθήσεις, αταξία εφίδρωση και μεγάλη αφυδάτωση. Σε παιδιά εκδηλώνεται υψηλός πυρετός, αιμορραγία εξ αιτίας υποπροθρομβιναιμίας και θρομβοκυττοπενίας υπογλυκαιμία και κυάνωση. Σε σοβαρές δηλητηριάσεις υπάρχουν σπασμοί, κώμα και θάνατος από παράλυση της αναπνοής.

56 Αν η δηλητηρίαση γίνει αντιληπτή εγκαίρως δηλ. πριν περάσουν 4-5 ώρες από την στιγμή που πάρθηκε το φάρμακο και το άτομο δεν έχει πέσει σε κώμα θα γίνει πλύση στομάχου με άφθονο νερό ή καλυτέρα με διάλυμα διττανθρακικού Να και να αφήσουμε στο τέλος αρκετή ποσότητα διαλύματος στο στομάχι. Αν έχουμε πτώση της ΑΠ, θα κάνουμε μετάγγιση αίματος, θα χορηγήσουμε Ο2 υπό πίεση και επί εκδηλώσεως σπασμών (ΟΧΙ βαρβιτουρικά) τα μυοχαλαρωτικά (σουκκινυλχολίνη). Επίσης χορηγούμε μανιτόλη για αύξηση της διούρησης. Σε βαριά δηλητηρίαση διενεργείται τεχνητός νεφρός. Η πρόγνωση είναι καλή εφ όσον απ την αρχή εφαρμοστεί έντονη διούρηση και γίνει ανάταξη της υποκαλιαιμίας.

57 Η μεθοτρεξάτη είναι ένας αναστολέας του φυλλικού οξέος ο οποίος είναι δραστικός στη θεραπεία της ΡΑ. Ο μηχανισμός δράσης δεν έχει κατανοηθεί παρ όλα αυτά μειώνει τα φλεγμονώδη κύτταρα στον αρθρικό υμένα πράγμα που μπορεί να προλάβει τις διαβρώσεις και τη βλάβη της άρθρωσης. Προκαλεί ηπατική βλάβη σε δόση πάνω από 1,5γρ. Αθροιστικά,άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ναυτία, στοματικά έλκη,αλωπεκία,οξεία πνευμονία και καταστολή του μυελού των οστών.

58  ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΑ Γαστρικός ερεθισμός,πεπτικά έλκη, αιμορραγία, διάτρηση.  ΝΕΦΡΟΙ Μειωμένη νεφρική αιματική ροή, μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης και σπανία διάμεσος νεφρίτιδα ή νεφρωσικό σύνδρομο.  ΚΝΣ Κεφαλαλγία, σύγχυση, εμβοές, άσηπτος μηνιγγίτις (σπανία).  ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ Αιμορραγία, αναστολή συγκόλλησης αιμοπεταλίων (μη αναστρέψιμη δράση με την ασπιρίνη που διαρκεί 10-12 ημέρες).

59  Φαινυλβουταζόνη  Ινδομεθακίνη έχει πλατιά εφαρμογή στην θεραπεία Ρ.Α. Αναστέλλουν τη βιοσύνθεση ομάδας ενδογενών ουσιών τις Προσταγλανδινες  Ιβουπροφαίνη  Δικλοφαινάκη sodium (voltaren)  Nιμεσουλίδη  Πιροξικάνη  Νεμεναφικό οξύ

60 Ο φλοιός των επινεφριδίων εκκρίνει απαραίτητες ορμόνες για την ζωή. Τα κορτικοστεροειδή διαιρούνται σε:  Γλυκοκορτικοειδή  Αλατοκορτικοειδή Στα γλυκοκορτικοειδή που ονομάζονται έτσι γιατί επηρεάζουν τον μεταβολισμό των υδατανθράκων και αυξάνουν τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα ανήκουν η κορτιζόνη,η κορτιζόλη και άλλα συνθετικά παράγωγά τους. Τα Αλατοκορτικοειδή που χρωστούν το όνομά τους στην κατακράτηση από την μια ιόντων Να και Cl και από την άλλη νερού είναι η αλδοστερόνη.

61 Η κορτιζόνη και η κορτιζόλη εκδηλώνουν σημαντική αντιφλεγμονώδη δράση. Ο μηχανισμός της δράσεως αποδίδεται:  στη σταθεροποίηση της μεμβράνης των λυσσοσωματίων των κυττάρων, εμποδίζοντας έτσι την ελευθέρωση των λυτικών ενζύμων που καταστρέφουν τους ιστούς  την ελάττωση της διαπερατότητας του τοιχώματος των τριχοειδών και  στην αναστολή της μεταναστεύσεως των πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων στον τόπο της φλεγμονής.

62  Χορήγηση με ικανοποιητικά αποτελέσματα  ΡΑ  Οστεοαρθρίτιδα  Ρ. καρδίτιδα  Οξεία ουρική αρθρίτιδα  Ερυθηματώδης Λύκος  Οξείες φλεγμονές στο μάτι  Σοβαρή αλλεργική δερματίτιδα  Αλλεργικές αντιδράσεις σε φάρμακα  Βαρύ shock  Οξεία ανεπάρκεια επινεφριδίων  Μεταμόσχευση Νεφρού

63 Σοβαρές οξείες ψυχώσεις, κερατίτιδα από απλό έρπητα, λανθάνουσες λοιμώξεις, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια, βαριά υπέρταση. Σχετικές αντενδείξεις αποτελεί η εγκυμοσύνη ιδιαίτερα τους πρώτους μήνες,το γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος, το σύνδρομο Cushing, οστεοπόρωση κ.α.

64 Σε μεγάλες δόσεις είναι δυνατόν να προκαλέσει κατακράτηση ηλεκτρολυτών και οίδημα, αύξηση της πιέσεως του αίματος, σύνδρομο Cushing,αύξηση της γλυκόζης στο αίμα, μυϊκή αδυναμία, ακμή κ.ά. Σε ορισμένους αρρώστους παρατηρούνται και ψυχικές διαταραχές από απλή νευρικότητα ως βαριές ψυχώσεις. Η prednisone και prednisolone είναι συνθετικά παράγωγα της κορτιζόνης και της κορτιζόλης αντίστοιχα. Έχουν ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση χωρίς να προκαλούν συγχρόνως κατακράτηση ηλεκτρολυτών και οίδημα. Τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν την αντίσταση του οργανισμού στις λοιμώξεις.

65 Η πεπτική οδός αποτελείται από ένα μυϊκό σωλήνα επενδυμένο εσωτερικά από επιθήλιο, η δομή του οποίου ποικίλει κατά περιοχές ανάλογα με τις λειτουργίες του οι οποίες περιλαμβάνουν:  Λήψη τροφής  Διάσπαση τροφής σε μικρότερα μέρη  Μετατροπή μεγάλων τροφικών μορίων σε μικρότερα μόρια (αμινοξέα,μικρά πεπτίδια, υδατάνθρακες, σάκχαρα λιπίδια),από ενζυμα ώστε να μπορούν να φθάσουν στο αίμα και στη λέμφο.  Απομάκρυνση προϊόντων άπεπτων ή όσων έχουν προηγουμένως υποστεί πέψη σαν άχρηστα προϊόντα.  Ισοζύγιο ύδατος και ηλεκτρολυτών.  Ρύθμιση των ορμονικών εκκρίσεων σε διάφορες μοίρες της πεπτικής οδού ώστε να ρυθμίζεται η πέψη και η απέκκριση.

66 Το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της γαστρίτιδας του πεπτικου έλκους και του καρκίνου του στομάχου. Η αντιμετώπιση του πεπτικου έλκους θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει εκρίζωση του Η.pylori.

67 Η κλασσική τριπλή θεραπεία που περιλαμβάνει θεραπεία περίπου 2 εβδομάδων με βισμούθιο, μετροδιναζόλη και τετρακυκλίνη. Η Αμοξυκιλλίνη εξαλείφει το Η. pylori στο 90%. Τα μειονεκτήματα της είναι:  Προβλήματα όσον αφόρα την συμμόρφωση καθώς το 30 των ασθενών παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες οδηγούν στην εγκατάλειψη της θεραπείας  Ταχεία ανάπτυξη αντοχής ειδικά στην Μετροδιναζόλη  Δυσανεξία στο αλκοόλ λόγω αλληλεπίδρασης με Μετροδιναζόλη

68 Αποτελείται από ομεπραζόλη (έναν αναστολέα της αντλίας των πρωτονίων) σε συνδυασμό με ένα αντιβιοτικό: Αμοξυκιλλίνη ή Κλαρριθομυκίνη.

69  Η αύξηση του pΗ βοηθάει την εκρίζωση του H. pylori με αντιβιοτικά  Η εκρίζωση του H.pylori μειώνει το ποσοστό υποτροπής του έλκους  Η αναστολή της αντλίας των πρωτονίων αναστέλλουν την έκκριση οξέος περισσότερο από τους Η2 ανταγωνιστές  Η σουκραλφάτη και το βισμούθιο αυξάνουν την έκκριση προσταγλανδινων της βλεννης και διττανθρακικών και μειώνουν τον αριθμό του H.pylori  Η ομεπραζόλη είναι το φάρμακο εκλογής για την Γ.Ο.Π.

70 Γενικά οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων και οι Η2 ανταγωνιστές έχουν μικρή συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών Η σιμετιδίνη και η ομεπραζόλη αλλά ΟΧΙ η ρανιτιδίνη,νιζατιδίνη, και η φαμοτιδίνη αναστέλλουν τα ηπατικά ενζυμα του κυτοχρώματος Ρ-450.Η σιμετιδίνη και η ομεπραζόλη μειώνουν το μεταβολισμό τω ν φαρμάκων όπως βαρφαρίνη,η θεοφυλλίνη, η φαινυτοΐνη και η «έκσταση» Οι Η2 αναταγωνιστές σπανία προκαλούν γυναικομαστία Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων προκαλούν υπεργαστριναιμία Οι αναστολείς της αντλίας αυξάνουν την πιθανότητα λοίμωξης από campylobacter κατά 10 φορές σε ασθενείς άνω των 45 ετών Η σουκραλφατη αλληλεπιδρά με τετρακυκλινες, σιμετιδίνη, διγοξίνη, και φαινυτοΐνη Το βισμούθιο προκαλεί μελανή χρώση της γλώσσας και των κοπράνων

71  Η ενυδάτωση είναι πρωτευούσης σημασίας για την διάρροια  Τα απιοειδή μειώνουν τον περισταλτισμό και αυξάνουν γενικά τον τόνο του εντέρου  Τα αντιβιοτικά είναι απαραίτητα μόνο για ειδικές λοιμώδεις διαρροιες όπως η χολέρα  Ο μηχανισμός δράσης των καθαρτικών περιλαμβάνει ωσμωτική δράση,διόγκωση,ερεθισμό, διέγερση του εντερικού νευρικού συστήματος και λίπανση κοπράνων  Τα διογκωτικά και τα καθαρτικά δρουν μέσα σε λίγες ημέρες ενώ τα ερεθιστικά καθαρτικά σε λίγες ώρες

72 Η χρόνια χρήση διεγερτικών καθαρτικών μπορεί να οδηγήσει σε:  ένα «καθαρτικό κόλον» με μειωμένη κινητικότητα,  διάταση  επιδείνωση οποιασδήποτε υποκείμενης νόσου  να προκαλέσει βλάβη στο εντερικό νευρικό σύστημα  να οδηγήσει σε ηλεκτρολυτικές διαταραχές

73 Αναστολείς αιμοπεταλίων  Ασπιρίνη  Διπυριμαδόλη  Δικλοπυδίνη  Αντιπηκτικά : Βαρφαρίνη – Ενοξαπρίνη - ΗΠΑΡΙΝΗ  Θρομβολυτικές ουσίες : Αλτεπλάση tPA  Ανιστρεπλάση – Oυροκινάση - Στρεπτοκιναση  Θεραπεία της αιμοραγίας: Αμινοκαπροικό οξύ – Βιταμίνη Κ- Θειική πρωταμίνη - Τραμεξονικό οξύ  Θεραπεία της Αναιμίας: Ερυθροποιητίνη - Κυανοκοβαλαμίνη Β12 – Σίδηρος – Φυλλικό οξύ  Θεραπεία της Δρεπανοκυτταρικής αναιμίας: ΥΔΡΟΞΥΟΥΡΙΑ

74 ‘Ένας τραυματισμός του αγγειακού συστηματος,όπως ένα κόψιμο, πυροδοτεί μια περίπλοκη σειρά από αλληλεπιδράσεις μεταξύ αιμοπεταλίων,ενδοθηλιακών κυττάρων και των διαδοχικών διεργασιών της πήξης. Αυτά τα φαινόμενα έχουν ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό θρόμβου από αιμοπετάλια και ινώδες. Η δημιουργία ενός ανεπιθύμητου θρόμβου περιλαμβάνει πολλά από τα ίδια στάδια, με την διαφορά ότι το εκλυτικό ερέθισμα είναι μάλλον μια παθολογική κατάσταση του αγγειακού συστήματος παρά ένας τραυματισμός.

75 Η εξωτερική μεμβράνη των αιμοπεταλίων περιέχει ποικιλία υποδοχέων που λειτουργούν ως αισθητήρες, ικανοί να αντιδρούν σε κφ ερεθίσματα, που προέρχονται από το πλάσμα. Αυτά τα χημικά ερεθίσματα κατατάσσονται ως ενεργοποιητικά των αιμοπεταλίων, εάν προάγουν τη συσσώρευση αυτών και την επακόλουθη απελευθέρωση των κοκκίων που είναι αποθηκευμένα στα αιμοπετάλια. Αντίθετα, άλλα χημικά ερεθίσματα κατατάσσονται ως ανασταλτικά των αιμοπεταλίων, εάν αναστέλλουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και την απελευθέρωση των κοκκίων τους. Το εάν τα αιμοπετάλια θα παραμείνουν σε κατάσταση ηρεμίας ή θα ενεργοποιηθούν, καθορίζεται από την ισορροπία μεταξύ ενεργοποιητών και ανασταλτικών χημικών ερεθισμάτων.

76  Αυξημένα επίπεδα Προστακυκλίνης  Μειωμένα επίπεδα θρομβίνης και θρομβοξανών στο πλάσμα ΧΗΜΙΚΑ ΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΡΟΑΓΟΥΝ ΤΗ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ  Μειωμένα επίπεδα Προστακυκλίνης  Εκτεθειμένο κολλαγόνο  Αυξημένη θρομβοξανών

77 Οι διεργασίες της πήξης που παράγει τη θρομβίνη αποτελείται από δύο αλληλοσυνδεόμενες οδούς, το ενδογενές και το εξωγενές σύστημα. Το εξωγενές σύστημα που μάλλον είναι το σημαντικότερο in vivo, ξεκινά με την ενεργοποίηση του παράγοντα πήξης VII έναν ιστικό παράγοντα, τη θρομβοπλαστίνη – ένα μίγμα πρωτεϊνών και φωσφολιπιδίων. Το ενδογενές σύστημα πυροδοτείται με την ενεργοποίηση του παράγοντα πήξης Χ. Ύστερα από την επαφή του in vitro με γυαλί ή με πολύ φορτισμένες επιφάνειες. Και τα δύο συστήματα περιλαμβάνουν μια ακολουθία ενζυματικών αντιδράσεων, με τις οποίες μετατρέπονται διαδοχικά διάφοροι παράγοντες του πλάσματος (προένζυμα), στις ενεργές (ενζυματικές) μορφές τους παράγοντας τελικά θρομβίνη.

78 Η θρομβίνη παίζει καθοριστικό ρόλο στην πήξη του αίματος, διότι είναι υπεύθυνη για την παραγωγή του ινώδους δηλ. μιας γλυκοπρωτεϊνης που σχηματίζει το υποστηρικτικό πλέγμα του θρόμβου. Η θρομβίνη ενεργοποιεί επίσης τον παράγοντα ΧΙΙ που είναι απαραίτητος για τη σταθεροποίηση και τη διασταυρούμενη σύνδεση των μορίων του ινώδους σ΄έναν αδιάλυτο θρόμβο, όπως ενεργοποιεί επίσης άλλους παράγοντες πήξης καθώς και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Αν δεν σχηματισθεί θρομβίνη ή αν παρεμποδιστεί η λειτουργία της, για παράδειγμα με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ, η πήξη αναστέλλεται.

79