Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Νοσήματα από αυξημένη IgG4 Παρασκευή Β. Βούλγαρη Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Νοσήματα από αυξημένη IgG4 Παρασκευή Β. Βούλγαρη Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Νοσήματα από αυξημένη IgG4 Παρασκευή Β. Βούλγαρη Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

2 Ορισμός Νοσήματα από αυξημένη IgG4 (IgG4-related diseases) ή σύνδρομο IgG4 είναι μία νέα κλινική οντότητα, ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από αυξημένη IgG4, και διήθηση ιστών από πλασματοκύτταρα που παράγουν IgG4 + (λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή)Νοσήματα από αυξημένη IgG4 (IgG4-related diseases) ή σύνδρομο IgG4 είναι μία νέα κλινική οντότητα, ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από αυξημένη IgG4, και διήθηση ιστών από πλασματοκύτταρα που παράγουν IgG4 + (λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή) Υπάρχουν κλινικές εκδηλώσεις από 2 ή > όργανα ταυτόχρονα ή διαδοχικά, σπάνια 1 όργανοΥπάρχουν κλινικές εκδηλώσεις από 2 ή > όργανα ταυτόχρονα ή διαδοχικά, σπάνια 1 όργανο Hamano H, et al. NEJM 2001;344:732-8 Kamisawa T, et al. J Gastroenterol 2003;38:982-4 Zen Y, et al. Am J Surg Pathol 2004;28: Nishimori I. J Gastroenterol 2007;42:6-8 Fragoulis G. J Rheumatol 2010;

3 Ονοματολογία συνδρόμου IgG4 IgG4 positive multiorgan lymphoproliferative syndrome ή IgG4 θετικ ό πολυοργανικό λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομοIgG4 positive multiorgan lymphoproliferative syndrome ή IgG4 θετικ ό πολυοργανικό λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο IgG4-related systemic sclerosing disease: συστηματική σκληρυντική νόσος σχετιζόμενη με IgG4IgG4-related systemic sclerosing disease: συστηματική σκληρυντική νόσος σχετιζόμενη με IgG4 IgG4-related autoimmune disease: αυτοάνοσο νόσημα σχετιζόμενο με IgG4IgG4-related autoimmune disease: αυτοάνοσο νόσημα σχετιζόμενο με IgG4 Multifocal idiopathic fibrosclerosis: πολυεστιακή ιδιοπαθής ινωδοσκλήρυνσηMultifocal idiopathic fibrosclerosis: πολυεστιακή ιδιοπαθής ινωδοσκλήρυνση IgG4-related plasmacytic disease: πλασματοκυτταρική νόσος σχετιζόμενη με IgG4IgG4-related plasmacytic disease: πλασματοκυτταρική νόσος σχετιζόμενη με IgG4

4 Σύνδρομο IgG4 Περιλαμβάνει: Νόσος του Mikulicz, όγκος του Kuttner ή σκληρυντική σιαλαδενίτιδαΝόσος του Mikulicz, όγκος του Kuttner ή σκληρυντική σιαλαδενίτιδα Σκληρυντική δακρυοαδενίτιδαΣκληρυντική δακρυοαδενίτιδα Αυτοάνοση παγκρεατίτιδαΑυτοάνοση παγκρεατίτιδα Σκληρυντική παγκρεατίτιδαΣκληρυντική παγκρεατίτιδα Σκληρυντική χολαγγειίτιδαΣκληρυντική χολαγγειίτιδα Φλεγμονώδης ψευδοόγκος του πνεύμονα, ήπατος, μαστούΦλεγμονώδης ψευδοόγκος του πνεύμονα, ήπατος, μαστού Φλεγμονώδες αορτικό ανεύρυσμαΦλεγμονώδες αορτικό ανεύρυσμα Ογκόμορφες βλάβες των στεφανιαίων αρτηριώνΟγκόμορφες βλάβες των στεφανιαίων αρτηριών Διάμεση πνευμονίτιδαΔιάμεση πνευμονίτιδα Οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση και ίνωση μεσοθωρακίουΟπισθοπεριτοναϊκή ίνωση και ίνωση μεσοθωρακίου Σ ω ληναροδιάμεση νεφρίτιδαΣ ω ληναροδιάμεση νεφρίτιδα Αυτοάνοση υποφυσιίτιδαΑυτοάνοση υποφυσιίτιδα Πολυεστιακή ιδιοπαθής ινωδοσκλήρυνσηΠολυεστιακή ιδιοπαθής ινωδοσκλήρυνση Άλλες φλεγμονώδεις καταστάσεις σε πολλαπλά όργανα (π.χ. προστάτη, λεμφαδένες)Άλλες φλεγμονώδεις καταστάσεις σε πολλαπλά όργανα (π.χ. προστάτη, λεμφαδένες) Θυρεοειδίτιδα RiedelΘυρεοειδίτιδα Riedel Kamisawa T, et al. J Gastroenterol 2003;38:982-4 Zen Y. Am J Surg Pathol 2004;28: Zen Y. Am J Surg Pathol 2005;29:275-8 Zen Y. Hum Pathol 2006;37: Saeki T. Clin Exp Nephrol 2007;11: Chenk W. Am J Surg Pathol 2007;31:643-5 Kitagawa S. Am J Surg Pathol 2005;29: Kasashima S. Am J Surg Pathol 2008;32: Matsumoto Y. Hum Pathol 2008;39: Chenk W. Am J Surg Pathol 2008;32:671-8

5 Carruthers MN, et al. Curr Opin Rheumatol 2012;24:60-9

6 Ανοσοσφαιρίνη IgG 70-75% ανοσοσφαιρινών ορού70-75% ανοσοσφαιρινών ορού Έχει 2 δισουλφιδικούς δεσμούς στην ελαφρά και 4 στη βαριά αλυσίδαΈχει 2 δισουλφιδικούς δεσμούς στην ελαφρά και 4 στη βαριά αλυσίδα Διάσπαση με παπαΐνη σε Fab και Fc ενώ με πεψίνη τη διασπά σε Fab’ και αδρανή πεπτίδιαΔιάσπαση με παπαΐνη σε Fab και Fc ενώ με πεψίνη τη διασπά σε Fab’ και αδρανή πεπτίδια Είναι η μόνη ανοσοσφαιρίνη που διέρχεται τον πλακούνταΕίναι η μόνη ανοσοσφαιρίνη που διέρχεται τον πλακούντα

7 Η κοινή βασική δομική μονάδα του μορίου των ανοσοσφαιρινών CHCHCHCH CHCHCHCH CLCLCLCL VLVLVLVL CHCHCHCH VHVHVHVH CHCHCHCH VHVHVHVH CLCLCLCL VLVLVLVL NH 3 - Βιολογική δράση Σύνδεση με το αντιγόνο COO - – s – s – Περιοχή μεταστροφής Αρθρωτή περιοχή Ελαφρά αλυσίδα (κ ή λ) Σημείο δράσης παπαΐνης Σημείο δράσης πεψίνης Βαριά αλυσίδα (μ, γ, α, δ ή ε)

8 Υποτάξεις της IgG Συγκέντρωση IgG: mg/dl IgG160-70% ολικής συγκέντρωσης mg/dlIgG160-70% ολικής συγκέντρωσης mg/dl IgG220-30% συγκέντρωση mg/dlIgG220-30% συγκέντρωση mg/dl IgG35-8% συγκέντρωση mg/dlIgG35-8% συγκέντρωση mg/dl IgG41-4% συγκέντρωση mg/dlIgG41-4% συγκέντρωση mg/dl

9 Ανοσοσφαιρίνη IgG Disulfide linkages of the human IgG immunoglobin subclasses

10 Βιολογικές λειτουργίες υποτάξεων IgG Όλες οι υποτάξεις σημαντικές για οψωνοποίησηΌλες οι υποτάξεις σημαντικές για οψωνοποίηση IgG1, 2 ( ασθενώς) 3 ενεργοποιούν κλασική οδό συμπληρώματοςIgG1, 2 ( ασθενώς) 3 ενεργοποιούν κλασική οδό συμπληρώματος Η Fc περιοχή έχει διαφορετική συγγένεια για FcγR – σημαντικό στη φαγοκυττάρωση. IgG1, 3 συνδέονται πιο αποτελεσματικά συγκριτικά με IgG2, 4Η Fc περιοχή έχει διαφορετική συγγένεια για FcγR – σημαντικό στη φαγοκυττάρωση. IgG1, 3 συνδέονται πιο αποτελεσματικά συγκριτικά με IgG2, 4 Ευελιξία αρθρ ωτ ής περιοχής: IgG3>IgG1>IgG4>IgG2Ευελιξία αρθρ ωτ ής περιοχής: IgG3>IgG1>IgG4>IgG2

11 Nirula A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:119-24

12 Βαριά αλυσίδα (450 residues) Αρθρωτή περιοχή Ελαφρά αλυσίδα (212 residues) Μεταβλητή περιοχή Θέση δέσμευσης αντιγόνου CH2CH2CH2CH2 CH3CH3CH3CH3 CH1CH1CH1CH1 VHVHVHVH VLVLVLVL CLCLCLCL IgG4: Διαφορές αμινοξέων στη C H 2 περιοχή, Ρ331S για δέσμευση με C1q, L234F και P331S για δέσμευση με Fc υποδοχέα

13 Ρόλος των υποτάξεων IgG στις λοιμώξεις Η αντισωματική απάντηση σε βακτηριακά πολυσακχαριτκά αντιγόνα, π.χ. το αντιγόνο κάψας πνευμονιοκόκκου είναι κυρίως IgG2Η αντισωματική απάντηση σε βακτηριακά πολυσακχαριτκά αντιγόνα, π.χ. το αντιγόνο κάψας πνευμονιοκόκκου είναι κυρίως IgG2 Η απάντηση σε πρωτεϊνικά και ιικά αντιγόνα είναι IgG1 και IgG3Η απάντηση σε πρωτεϊνικά και ιικά αντιγόνα είναι IgG1 και IgG3 Σε χρόνιο αντιγονικό ερεθισμό έχουμε IgG4 όπως και σε λοιμώξεις από παράσιτα (π.χ. σχιστοσωμίαση, φιλαρίαση)Σε χρόνιο αντιγονικό ερεθισμό έχουμε IgG4 όπως και σε λοιμώξεις από παράσιτα (π.χ. σχιστοσωμίαση, φιλαρίαση)

14 Ιστορική αναδρομή του συνδρόμου IgG4 (Ι) ο Johann von Mikulicz-Radecki παρουσίασε ένα άνδρα με συμμετρική διόγκωση δακρυϊκών, υπογνάθιων και παρωτιδικών αδένων άγνωστης αιτιολογίας ο Johann von Mikulicz-Radecki παρουσίασε ένα άνδρα με συμμετρική διόγκωση δακρυϊκών, υπογνάθιων και παρωτιδικών αδένων άγνωστης αιτιολογίας Ιστολογικά οι διογκωμένοι αδένες είχαν έντονη μονοπυρηνική κυτταρική διήθηση. Ονομάστηκε νόσος Miculicz (MD)Ιστολογικά οι διογκωμένοι αδένες είχαν έντονη μονοπυρηνική κυτταρική διήθηση. Ονομάστηκε νόσος Miculicz (MD) Mikulicz J Stuttgard: Beirtz Chir Fesrschr J Theodor Billroth 1892;610-30

15 Ιστορική αναδρομή του συνδρόμου IgG4 (ΙΙ) 1953 Morgan και συν. μελέτησαν 18 ασθενείς με MD και είπαν ότι η MD δεν είναι διαφορετική κλινικά και παθολογ οα νατομικά αλλά εκδήλωση του συνδρόμου Sjogren (SS)1953 Morgan και συν. μελέτησαν 18 ασθενείς με MD και είπαν ότι η MD δεν είναι διαφορετική κλινικά και παθολογ οα νατομικά αλλά εκδήλωση του συνδρόμου Sjogren (SS) στην Ιαπωνία μελετήθηκαν πάνω από 20 περιπτώσεις MD και ανακοινώθηκαν διαφορές MD και SS στην Ιαπωνία μελετήθηκαν πάνω από 20 περιπτώσεις MD και ανακοινώθηκαν διαφορές MD και SS 2008 η ερευνητική ομάδα του πολυοργανικού λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου με IgG4 + [IgG4 + multiorgan lymphoproliferative syndrome (MOLPS)/MD] θέσπισε κριτήρια για το IgG4 + MD, θέτοντας τη βάση για την επωνυμία του συνδρόμου IgG4 + καθώς η MD συσχετίζεται με άλλες καταστάσεις, πχ αυτοάνοση παγκρετίτιδα, αυτοάνοση υποφυ σι ίτιδα, κλπ2008 η ερευνητική ομάδα του πολυοργανικού λεμφοϋπερπλαστικού συνδρόμου με IgG4 + [IgG4 + multiorgan lymphoproliferative syndrome (MOLPS)/MD] θέσπισε κριτήρια για το IgG4 + MD, θέτοντας τη βάση για την επωνυμία του συνδρόμου IgG4 + καθώς η MD συσχετίζεται με άλλες καταστάσεις, πχ αυτοάνοση παγκρετίτιδα, αυτοάνοση υποφυ σι ίτιδα, κλπ Morgan WS, et al. Am J Pathol 1953;29: Tsubota K. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41: Tsubota K. Clin Exp Immunol 2002;129: Yamamoto M. Scand J Rheumatol 2004;33:432-3 Shimoyama K. Mod Rheumatol 2006;16: Yamamoto M. Scand J Rheumatol 2006;35:410-1 Yamamoto M. Mod Rheumatol 2006;16:335-40

16 Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66 Επιδημιολογικά δεδομένα για το IgG4-RSD Υπάρχουν λίγα στοιχείαΥπάρχουν λίγα στοιχεία Προσβάλλει ηλικιωμένους άνδρες με μέση ηλικία έτηΠροσβάλλει ηλικιωμένους άνδρες με μέση ηλικία έτη Αναλογία ανδρών/γυναικών για την αυτοάνοση παγκρεατίτιδα είναι 5/1Αναλογία ανδρών/γυναικών για την αυτοάνοση παγκρεατίτιδα είναι 5/1 Υπάρχουν αυξημένα επίπεδα IgG4 (25 φορές πάνω από το φυσιολογικό όριο) - Ευαισθησία για τη διάγνωση: 68-95%Υπάρχουν αυξημένα επίπεδα IgG4 (25 φορές πάνω από το φυσιολογικό όριο) - Ευαισθησία για τη διάγνωση: 68-95% Συχνά ιστορικό άσθματος, εκζέματος, ατοπίαςΣυχνά ιστορικό άσθματος, εκζέματος, ατοπίας

17 Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66 Κλινικά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD (Ι) Σπάνια γενικά συμπτώματα: πυρετός, απώλεια βάρουςΣπάνια γενικά συμπτώματα: πυρετός, απώλεια βάρους Ογκόμορφη διόγκωση, εκτεταμένη ίνωση οργάνωνΟγκόμορφη διόγκωση, εκτεταμένη ίνωση οργάνων Πάγκρεας: αποφρακτικός ίκτερος χωρίς πόνο, περιστασιακά διαταραχή ενδοκρινούς (66%), εξωκρινούς λειτουργίας παγκρέατος, εξωπαγκρεατικές βλάβες (σκληρυντική χολαγγειίτιδα 74-88%, σκληρυντική σιελαδενίτιδα, οπισθοπεριτοναϊκή στένωση και λεμφαδενοπάθεια). Ακτινολογικά ευρήματα: ανώμαλη στένωση του κύριο υ παγκρεατικού πόρου και διόγκωση παγκρέατοςΠάγκρεας: αποφρακτικός ίκτερος χωρίς πόνο, περιστασιακά διαταραχή ενδοκρινούς (66%), εξωκρινούς λειτουργίας παγκρέατος, εξωπαγκρεατικές βλάβες (σκληρυντική χολαγγειίτιδα 74-88%, σκληρυντική σιελαδενίτιδα, οπισθοπεριτοναϊκή στένωση και λεμφαδενοπάθεια). Ακτινολογικά ευρήματα: ανώμαλη στένωση του κύριο υ παγκρεατικού πόρου και διόγκωση παγκρέατος

18 Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66 Κλινικά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD (ΙΙ) Χοληδόχος πόρος: σκληρυντική χολαγγειίτιδα: αποφρακτικός ίκτερος, απώλεια βάρους, ήπια κοιλιακή ευαισθησία. ΔΔ ΠΣΧ προσβολή εγγύς χοληδόχου πόρου ή ενδοηπατικές στενώσεις, πολυεστιακές, αυτόματη λύση, απάντηση σε γλυκοκορτικοειδήΧοληδόχος πόρος: σκληρυντική χολαγγειίτιδα: αποφρακτικός ίκτερος, απώλεια βάρους, ήπια κοιλιακή ευαισθησία. ΔΔ ΠΣΧ προσβολή εγγύς χοληδόχου πόρου ή ενδοηπατικές στενώσεις, πολυεστιακές, αυτόματη λύση, απάντηση σε γλυκοκορτικοειδή Ήπαρ: Πέντε τύποι ιστολογικής προσβολής:Ήπαρ: Πέντε τύποι ιστολογικής προσβολής: 1. Πυλαία φλεγμονή με ή χωρίς ηπατίτιδα 2. Αποφρακτικά στοιχεία μεγάλων χοληδόχων πόρων 3. Πυλαία σκλήρυνση 4. Λοβώδης ηπατίτιδα 5. Σωληνοειδής χολόσταση Προσβολή χοληδόχου κύστης, εξωτοιχωματική λεμφοπλασματοκυτταρική διήθ η σηΠροσβολή χοληδόχου κύστης, εξωτοιχωματική λεμφοπλασματοκυτταρική διήθ η ση

19 Αντιδραστικοί οζώδεις ινώδεις ψευδο-όγκοι στο ΓΝΣ (ΑΟΙΨ) Περιγράφηκε σειρά 4 ασθενών με ΑΟΙΨ με ιστολογικά ευρήματα συμβατά με IgG4-RDΠεριγράφηκε σειρά 4 ασθενών με ΑΟΙΨ με ιστολογικά ευρήματα συμβατά με IgG4-RD Πιθανά αποτελούν μέρος του IgG4-RD ιδιαίτερα αν υπάρχουν και ιστολογικά ευρήματα σε άλλα όργαναΠιθανά αποτελούν μέρος του IgG4-RD ιδιαίτερα αν υπάρχουν και ιστολογικά ευρήματα σε άλλα όργανα Chetty R, et al. Pathology 2011;43:31-5

20 Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66 Κλινικά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD (ΙΙΙ) Γαστρεντερικός σωλήνας: λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση εντέρου και στομάχου με IgG4 κύρια σε ασθενείς με χρόνια ενεργή γαστρίτιδα από H-pylori ή ΜΣΑΦΓαστρεντερικός σωλήνας: λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση εντέρου και στομάχου με IgG4 κύρια σε ασθενείς με χρόνια ενεργή γαστρίτιδα από H-pylori ή ΜΣΑΦ Σιελογόνοι και δακρυϊκοί αδένες: χρόνια σκληρυντική σιελαδενίτιδα (όγκος Kuttner). Διόγκωση παρωτιδικών σιελογόνων αδένων και δακρυϊκών (νόσος Mikulicz)Σιελογόνοι και δακρυϊκοί αδένες: χρόνια σκληρυντική σιελαδενίτιδα (όγκος Kuttner). Διόγκωση παρωτιδικών σιελογόνων αδένων και δακρυϊκών (νόσος Mikulicz) Οφθαλμικός κόγχος: χρόνια σκληρυντική δακρυοαδενίτιδα και φλεγμονώδης ψευδοόγκος του κόγχου (προσβολή δακρυϊκού αδένα, μυών και άλλων στοιχείων του κόγχου). ΔΔ λέμφωμα (μονοκλωνικότητα), κακοήθειες, WegenerΟφθαλμικός κόγχος: χρόνια σκληρυντική δακρυοαδενίτιδα και φλεγμονώδης ψευδοόγκος του κόγχου (προσβολή δακρυϊκού αδένα, μυών και άλλων στοιχείων του κόγχου). ΔΔ λέμφωμα (μονοκλωνικότητα), κακοήθειες, Wegener Οπισθοπεριτοναϊκός χώρος και μεσεντέριο: χρόνια φλεγμονή και ίνωση με παγίδευση ουρητήρων – απόφραξη, πόνος, σκληρυντική μεσεντερίτιδαΟπισθοπεριτοναϊκός χώρος και μεσεντέριο: χρόνια φλεγμονή και ίνωση με παγίδευση ουρητήρων – απόφραξη, πόνος, σκληρυντική μεσεντερίτιδα

21 Ιδιοπαθής φλεγμονή οφθαλμικού κόγχου (ΙΦΟ) Μάζα σε οφθαλμικό κόγχο ή εξαρτήματα: οφθαλμικός μύς, σύστημα δακρυϊκό, οπτικό νεύρο ή σκληρό με συχνή διάγνωση: ΙΦΟ ή αντιδραστική λεμφοειδής υπερπλασίαΜάζα σε οφθαλμικό κόγχο ή εξαρτήματα: οφθαλμικός μύς, σύστημα δακρυϊκό, οπτικό νεύρο ή σκληρό με συχνή διάγνωση: ΙΦΟ ή αντιδραστική λεμφοειδής υπερπλασία Μελέτη Kubota σε ασθενείς με φλεγμονώδεις οφθαλμικές βλάβες έδειξε ότι 42% (10/24) είχαν IgG4-RD 7/10 είχαν και λεμφαδενοπάθεια, σιελοαδενίτιδα και αυτοάνοση παγκρεατίτιδαΜελέτη Kubota σε ασθενείς με φλεγμονώδεις οφθαλμικές βλάβες έδειξε ότι 42% (10/24) είχαν IgG4-RD 7/10 είχαν και λεμφαδενοπάθεια, σιελοαδενίτιδα και αυτοάνοση παγκρεατίτιδα Μελέτη Plaza: έδειξε 52% ασθενών με διάγνωση ΙΦΟ είχαν IgG-RD - 45% από αυτούς είχαν και άλλα όργανα: παρωτίδα, πάγκρεας, ήπαρ, χοληφόρα, λεμφαδένεςΜελέτη Plaza: έδειξε 52% ασθενών με διάγνωση ΙΦΟ είχαν IgG-RD - 45% από αυτούς είχαν και άλλα όργανα: παρωτίδα, πάγκρεας, ήπαρ, χοληφόρα, λεμφαδένες Plaza JA, et al. Arch Ophthalmol 2011;129:421-8 Kubota T, et al. Arch Ophthalmol 2010;128:577-84

22 Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

23

24 Κλινικά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD (ΙV) Αορτή: αορτίτιδα κοιλιακής, θωρακικής αορτής, σχηματισμός ανευρυσμάτωνΑορτή: αορτίτιδα κοιλιακής, θωρακικής αορτής, σχηματισμός ανευρυσμάτων Θυρεοειδής: υποθυρεοειδισμός, Hashimoto θυρεοειδίτιδα και θυρεοειδίτιδα RiedelΘυρεοειδής: υποθυρεοειδισμός, Hashimoto θυρεοειδίτιδα και θυρεοειδίτιδα Riedel Μαστός: φλεγμονώδης ψευδοόγκος, σκληρυντική μαστίτιδαΜαστός: φλεγμονώδης ψευδοόγκος, σκληρυντική μαστίτιδα Πνεύμονας: οζίδια ασυμπτωματικά, διηθήματα. Κλινικά: βήχας, αιμόπτυση, δύσπ ν οια, πλευριτική συλλογή. Σπανιότερα φλεγμονώδης ψευδοόγκος και διάμεση πνευμονίτιδαΠνεύμονας: οζίδια ασυμπτωματικά, διηθήματα. Κλινικά: βήχας, αιμόπτυση, δύσπ ν οια, πλευριτική συλλογή. Σπανιότερα φλεγμονώδης ψευδοόγκος και διάμεση πνευμονίτιδα Νεφροί: φλεγμονώδης ψευδοόγκος, διάχυτη σωληναροδιάμεση λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση, ίνωση διάμεσου ιστού. Κλινικά: πρωτεϊνουρία, αιματουρία, μείωση νεφρικής λειτουργίαςΝεφροί: φλεγμονώδης ψευδοόγκος, διάχυτη σωληναροδιάμεση λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση, ίνωση διάμεσου ιστού. Κλινικά: πρωτεϊνουρία, αιματουρία, μείωση νεφρικής λειτουργίας

25 Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

26 Κλινικά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD (V) Υπόφυση: υποϋποφυσισμός, διόγκωση υπόφυσης και μίσχουΥπόφυση: υποϋποφυσισμός, διόγκωση υπόφυσης και μίσχου Μήνιγγες: παχυμηνιγγίτιδα. Κλινικά: μυελοπάθεια, παραλύσεις κρανιακών νεύρωνΜήνιγγες: παχυμηνιγγίτιδα. Κλινικά: μυελοπάθεια, παραλύσεις κρανιακών νεύρων Προστάτης: προστατίτιδα με ίνωση και λεμφοκυτταρική διήθησηΠροστάτης: προστατίτιδα με ίνωση και λεμφοκυτταρική διήθηση Δέρμα: ερυθηματώδεις βλατίδες ή πλάκες στο πρόσωπο και στην κεφαλή με λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση, ίνωση. ΔΔ λέμφωμαΔέρμα: ερυθηματώδεις βλατίδες ή πλάκες στο πρόσωπο και στην κεφαλή με λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση, ίνωση. ΔΔ λέμφωμα Λεμφαδένες: λεμφαδενοπάθεια γενικευμένη. ΔΔ λέμφωμα, σαρκοείδωση, Castelman, κακοήθειεςΛεμφαδένες: λεμφαδενοπάθεια γενικευμένη. ΔΔ λέμφωμα, σαρκοείδωση, Castelman, κακοήθειες Περικάρδιο: περιοριστική περικαρδίτιδαΠερικάρδιο: περιοριστική περικαρδίτιδα

27 Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

28

29

30 Διαφορές MD και SS Η MD συμβαίνει σε άνδρες και γυναίκες, ενώ το SS κύρια σε γυναίκεςΗ MD συμβαίνει σε άνδρες και γυναίκες, ενώ το SS κύρια σε γυναίκες Οι ασθενείς με MD έχουν σημαντική διόγκωση των δακρυικών και σιελογόνων αδένων αλλά σχετικά ήπια ξηροστομία και ξηροφθαλμίαΟι ασθενείς με MD έχουν σημαντική διόγκωση των δακρυικών και σιελογόνων αδένων αλλά σχετικά ήπια ξηροστομία και ξηροφθαλμία Οι ασθενείς με MD έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο FasLΟι ασθενείς με MD έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο FasL Συχνότερα η MD συνοδεύεται με αυτοάνοση παγκρεατίτιδαΣυχνότερα η MD συνοδεύεται με αυτοάνοση παγκρεατίτιδα ↑ επίπεδα ορού IgG4 + και διήθηση των ιστών με πλασματοκύτταρα IgG + ↑ επίπεδα ορού IgG4 + και διήθηση των ιστών με πλασματοκύτταρα IgG + Καλύτερη απάντηση στα γλυκοκορτικοειδή σε ασθενείς με MD vs SSΚαλύτερη απάντηση στα γλυκοκορτικοειδή σε ασθενείς με MD vs SS

31 Masaki Y, et al. J Rheumatol 2010;37:1380-5

32

33 Αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (ΑΙΡ) και IgG4 (Ι) Πρωτοπεριγράφηκε το 1961 από Sarles και συν. Χαρακτηρίζεται από επεισόδια κοιλιακού πόνου, ίκτερου, ακανόνιστη στένωση παγκρεατικού πόρου και οίδημα του παγκρεατικού παρεγχύματος Επιπολασμός 0,82/ Πρωτοπεριγράφηκε το 1961 από Sarles και συν. Χαρακτηρίζεται από επεισόδια κοιλιακού πόνου, ίκτερου, ακανόνιστη στένωση παγκρεατικού πόρου και οίδημα του παγκρεατικού παρεγχύματος Επιπολασμός 0,82/ Kawaguchi και συν. περιέγραψαν περιπτώσεις επιπλεγμένες με προσβολή του κοινού χοληδόχου πόρου, χοληδόχου κύστης, σιελογόνων αδένων με παρόμοια ιστολογικά ευρήματα υπονοώντας συστηματική διαταραχήKawaguchi και συν. περιέγραψαν περιπτώσεις επιπλεγμένες με προσβολή του κοινού χοληδόχου πόρου, χοληδόχου κύστης, σιελογόνων αδένων με παρόμοια ιστολογικά ευρήματα υπονοώντας συστηματική διαταραχή Yoshida και συν. περιέγραψαν ΑΙΡ με ↑ γ-σφαιρίνες, RF+, ANA +, λεμφοκυτταρική διήθηση παγκρεατικού ιστού και άλλα συμπτώματα (πχ sicca complex) με καλή ανταπόκριση στα στεροειδήYoshida και συν. περιέγραψαν ΑΙΡ με ↑ γ-σφαιρίνες, RF+, ANA +, λεμφοκυτταρική διήθηση παγκρεατικού ιστού και άλλα συμπτώματα (πχ sicca complex) με καλή ανταπόκριση στα στεροειδή Sarles H. Am J Dig Dis 1961;6: Kawaguchi K. Hum Pathol 1999;22: Yoshida K. Dig Dis Sci 1995;40:1561-8

34 Αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (ΑΙΡ) και IgG4 (ΙI) 2001 Hamano και συν. ↑ IgG4 + στον ορό σε σκληρυντική παγκρεατίτιδα2001 Hamano και συν. ↑ IgG4 + στον ορό σε σκληρυντική παγκρεατίτιδα Σήμερα ΑΙΡ συσχετίζεται με σιαλαδενίτιδα και χολαγγειίτιδα και είναι ξεχωριστή από SS και ΠΧΚΣήμερα ΑΙΡ συσχετίζεται με σιαλαδενίτιδα και χολαγγειίτιδα και είναι ξεχωριστή από SS και ΠΧΚ Μαζική διήθηση πλασματοκυτταρική IgG4+ στον παγκρεατικό ιστόΜαζική διήθηση πλασματοκυτταρική IgG4+ στον παγκρεατικό ιστό Επίσης διάμεση ίνωση, αποφρακτική φλεβίτιδα παγκρέατοςΕπίσης διάμεση ίνωση, αποφρακτική φλεβίτιδα παγκρέατος Εξωπαγκρεατικές βλάβες σε 28 ασθενείς με ΑΙΡ: σκληρυντική χολαγγειίτιδα (ενδοηπατική Ν=3, εξωηπατική Ν=21), οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση Ν=3, σκληρυντική σιελοαδενίτιδα Ν=4, διόγκωση δακρυϊκών αδένων Ν=1 και λεμφαδενοπάθεια (κοιλιακή Ν=5, αυχενική Ν=4)Εξωπαγκρεατικές βλάβες σε 28 ασθενείς με ΑΙΡ: σκληρυντική χολαγγειίτιδα (ενδοηπατική Ν=3, εξωηπατική Ν=21), οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση Ν=3, σκληρυντική σιελοαδενίτιδα Ν=4, διόγκωση δακρυϊκών αδένων Ν=1 και λεμφαδενοπάθεια (κοιλιακή Ν=5, αυχενική Ν=4) Διαγνωστικά κριτήρια ΑΙΡ έχουν προταθείΔιαγνωστικά κριτήρια ΑΙΡ έχουν προταθεί Hamano H. N Engl J Med 2001;344:732-5 Kamisawa T. J Gastroenterol 2003;38:982-4 Kamisawa T. Intern Med 2006;125:26 Charis ST. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: Otshki M. J Gastroenterol 2008;43:403-8

35 Πολυεστιακή ινωδοσκλήρυνση (multifocal fibrosclerosis) (Ι) Περιγράφηκε από Comings και συν. – Φαίνεται ότι έχει κοινή αιτιολογία με ΑΙΡΠεριγράφηκε από Comings και συν. – Φαίνεται ότι έχει κοινή αιτιολογία με ΑΙΡ ΑΙΡ και εξωηπατικές βλάβες (χοληφόρα, οπισθοπεριτοναϊκός ιστός, σιελογόνος αδένας, χοληδόχος κύστη, πυλαία περιοχή, γαστρικός βλεννογόνος, βλεννογόνος εντέρου, μυελός οστών, λεμφαδένες) αποτελούν συστηματική νόσο σχετιζόμενη με IgG4 σκληρυντική νόσοΑΙΡ και εξωηπατικές βλάβες (χοληφόρα, οπισθοπεριτοναϊκός ιστός, σιελογόνος αδένας, χοληδόχος κύστη, πυλαία περιοχή, γαστρικός βλεννογόνος, βλεννογόνος εντέρου, μυελός οστών, λεμφαδένες) αποτελούν συστηματική νόσο σχετιζόμενη με IgG4 σκληρυντική νόσο Είναι υπερπλαστική συστηματική διαταραχή με πολλαπλές εκδηλώσεις: σκληρυντική χολαγγειίτιδα, οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, ίνωση σιελογόνων αδένων, ινωτικός ψευδοόγκος του κόγχου και θυρεοειδίτιδα RiedelΕίναι υπερπλαστική συστηματική διαταραχή με πολλαπλές εκδηλώσεις: σκληρυντική χολαγγειίτιδα, οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, ίνωση σιελογόνων αδένων, ινωτικός ψευδοόγκος του κόγχου και θυρεοειδίτιδα Riedel Ιστολογικά: ινωτική διεργασία που διηθεί τα αγγεία, λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα IgG4 + παρόμοια με ΑΙΡΙστολογικά: ινωτική διεργασία που διηθεί τα αγγεία, λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα IgG4 + παρόμοια με ΑΙΡ Coming DE. Ann Intern Med 1967;66: Kawaguchi K. Hum Pathol 1999;22:387-95

36 Σκληρυντική μεσεντερίτιδα Σπάνια νόσοςΣπάνια νόσος Προσβάλλει κυρίως λεπτό έντεροΠροσβάλλει κυρίως λεπτό έντερο Ιστολογικά: λιποδυστροφία, χρόνια φλεγμονή και ίνωσηΙστολογικά: λιποδυστροφία, χρόνια φλεγμονή και ίνωση Συσχετίζεται με προηγούμενο χειρουργείο στην κοιλιά συνυπάρχουσα κακοήθεια και αυτοάνοσα νοσήματαΣυσχετίζεται με προηγούμενο χειρουργείο στην κοιλιά συνυπάρχουσα κακοήθεια και αυτοάνοσα νοσήματα Υποκατηγορία ασθενών είχαν διαταραχή που θυμίζει IgG4-RDΥποκατηγορία ασθενών είχαν διαταραχή που θυμίζει IgG4-RD Akram S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: Chen TS, Montgomery EA. J Clin Pathol 2008;61:1093-7

37 Μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα (ΣΝ) 4 περιπτώσεις έχουν περιγραφεί μεμβρανώδους ΣΝ σχετιζόμενης με IgG4 με συνύπαρξη σωληνοδιάμεσης νόσου4 περιπτώσεις έχουν περιγραφεί μεμβρανώδους ΣΝ σχετιζόμενης με IgG4 με συνύπαρξη σωληνοδιάμεσης νόσου Watson SJ, et al. Am J Surg Pathol 2006;30: Saeki T, et al. Kidney Int 2010;78: Cravedi P, et al. Am J Kidney Dis 2011;58:272-5 Fervenza FC, et al. Am J Kidney Dis 2011;58:320-4

38 Carruthers MN, et al. Curr Opin Rheumatol 2012;24:60-9

39 Khosroshahi A, et al. Curr Opin Rheumatol 2011;23:57-66

40 Εργαστηριακά ευρήματα ασθενών με IgG4-RSD Μέτρια αύξηση TKE, CRPΜέτρια αύξηση TKE, CRP Σε μερικούς ασθενείς, αυξημένη IgE και περιφερική ηωσινοφιλίαΣε μερικούς ασθενείς, αυξημένη IgE και περιφερική ηωσινοφιλία ΑΝΑ θετικά (περίπου 50%) με ΕΝΑ αρνητικάΑΝΑ θετικά (περίπου 50%) με ΕΝΑ αρνητικά Αντισώματα: έναντι λακτοφερρίνης, καρβονικής ανυδράσης ΙΙ, και αναστολέα παγκρεατικής τρυψίνης σε αυτοάνοση παγκρεατίτιδαΑντισώματα: έναντι λακτοφερρίνης, καρβονικής ανυδράσης ΙΙ, και αναστολέα παγκρεατικής τρυψίνης σε αυτοάνοση παγκρεατίτιδα

41 «Προκλήσεις» στη διάγνωση (Ι) Πολλές καταστάσεις μπορεί να έχουν ιστολογικά ευρήματα με λεμφοπλασματοκυτταρικά διηθήματα με υψηλό ποσό IgG4 πλασματοκυττάρωνΠολλές καταστάσεις μπορεί να έχουν ιστολογικά ευρήματα με λεμφοπλασματοκυτταρικά διηθήματα με υψηλό ποσό IgG4 πλασματοκυττάρων Carruthers MN, et al. Curr Opin Rheumatol 2012;24:60-9

42 «Προκλήσεις» στη διάγνωση (ΙΙ) Ασθενείς έχουν ιστολογικά ευρήματα IgG-RD χωρίς ↑ IgG4 στον ορόΑσθενείς έχουν ιστολογικά ευρήματα IgG-RD χωρίς ↑ IgG4 στον ορό Ασθενείς με IgG-RD έχουν ↑ IgG4 στον ορό και να είναι σε κλινική ύφεσηΑσθενείς με IgG-RD έχουν ↑ IgG4 στον ορό και να είναι σε κλινική ύφεση Συνήθως η κλινική ύφεση συμβαδίζει με ↓ IgG4 στον ορό σε μερικούς όμως ποτέ δεν γίνεται φυσιολογικήΣυνήθως η κλινική ύφεση συμβαδίζει με ↓ IgG4 στον ορό σε μερικούς όμως ποτέ δεν γίνεται φυσιολογική Άρα η διάγνωση είναι σύνθετη και απαιτεί συνδυασμό κλινικών, ορολογικών, ιστοπαθολογικών και ανοσοϊστοχημικών στοιχείωνΆρα η διάγνωση είναι σύνθετη και απαιτεί συνδυασμό κλινικών, ορολογικών, ιστοπαθολογικών και ανοσοϊστοχημικών στοιχείων Khosroshahi A, et al. Arthritis Rheum 2010;62: Tabata T, et al. Intern Med 2011;50:69-75

43 Διαγνωστικά κριτήρια για IgG4-RD 1.Διάχυτη ή εστιακή διόγκωση ή μάζα σε 1 ή > όργανα 2. ↑ επίπεδα ορού IgG4 (>135 mg/dl) 3.Ιστοπαθολογικά ευρήματα i.Έντονη διήθηση με λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα με ίνωση όχι χωρίς ουδετεροφιλική διήθηση ii.Αυξημένη διήθηση με θετικά για IgG4 πλασματοκύτταρα (>10/κοπ) και/ή αναλογία IgG4/IgG θετικά κύτταρα >40% iii.Ίνωση storiform/swirling «στροβιλώδης» iv.Αποφρακτική φλεβίτιδα Okazaki K, et al. Clin Rev Allergy Immunol 2011;41: Okazaki K, et al. J Gastroenterol 2011;46: Διάγνωση γίνεται αν πληρούνται: 1 + 2, i, ii ή 3 i, ii, iii, ivΔιάγνωση γίνεται αν πληρούνται: 1 + 2, i, ii ή 3 i, ii, iii, iv Πρέπει να εξαιρεθούν κακοήθεις όγκοι (καρκίνος, κακοήθες λέμφωμα) ή παρόμοια νοσήματα (π.χ. σύνδρομο Sjogren, πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, βρογχικό άσθμα, νόσος Castelman)Πρέπει να εξαιρεθούν κακοήθεις όγκοι (καρκίνος, κακοήθες λέμφωμα) ή παρόμοια νοσήματα (π.χ. σύνδρομο Sjogren, πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, βρογχικό άσθμα, νόσος Castelman)

44 Carruthers MN, et al. Curr Opin Rheumatol 2012;24:60-9

45 Διαφορική διάγνωση IgG4 + Καταστάσεις με ↑ IgG4 γ-σφαιριναιμίαΚαταστάσεις με ↑ IgG4 γ-σφαιριναιμία Νόσος Castelman: ιδιοπαθής πλασματοκυτταρική λεμφαδενοπάθεια δύσκολη ΔΔ/με ιστολογικά κριτήρια. Όμως, Castelman έχει ↑ IL-6 – επίσης IgG4/IgG >50% δεν βρίσκεται στην Castelman. Απάντηση σε γλυκοκορτικοστεροειδή MOLPS IgG4 +Νόσος Castelman: ιδιοπαθής πλασματοκυτταρική λεμφαδενοπάθεια δύσκολη ΔΔ/με ιστολογικά κριτήρια. Όμως, Castelman έχει ↑ IL-6 – επίσης IgG4/IgG >50% δεν βρίσκεται στην Castelman. Απάντηση σε γλυκοκορτικοστεροειδή MOLPS IgG4 + Κοκκιωμάτωση Wegener. Βοηθά η ιστολογική εικόνα και ορολογικά ANCAΚοκκιωμάτωση Wegener. Βοηθά η ιστολογική εικόνα και ορολογικά ANCA ΛέμφωμαΛέμφωμα ΚαρκίνοςΚαρκίνος Άλλα ευρήματα κλινικά, ιστολογικά βοηθά ο λόγος IgG4 + /IgG

46 Θεραπεία IgG4 + συνδρόμου Γλυκοκορτικοειδή (μέτριες δόσεις)Γλυκοκορτικοειδή (μέτριες δόσεις) Περιορισμένος αριθμός μελετών με DMARDs για μείωση των στεροειδών (ΑΖΑ, μυκοφαινολικό)Περιορισμένος αριθμός μελετών με DMARDs για μείωση των στεροειδών (ΑΖΑ, μυκοφαινολικό) Rituximab σε ασθενείς ανθεκτικούς στα παραπάνω. Στόχος: ↓ αντισωμάτων – ήδη έχει δοκιμαστεί με επιτυχία σε άλλα νοσήματα όπου η IgG4 παίζει ρόλο πχ κοινή πέμφιγαRituximab σε ασθενείς ανθεκτικούς στα παραπάνω. Στόχος: ↓ αντισωμάτων – ήδη έχει δοκιμαστεί με επιτυχία σε άλλα νοσήματα όπου η IgG4 παίζει ρόλο πχ κοινή πέμφιγα Αναφορές bortezomib (proteasome inhibitor)Αναφορές bortezomib (proteasome inhibitor)

47 Masaki Y, et al Proposal for a new clinical entity, IgG4 positive multiorgan lymphoproliferative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4- related disorders Ann Rheum Dis 2009;68:1310-5

48 Θεραπεία ασθενών της μελέτης IgG4 + 38/64 ασθενείς πήραν γλυκοκορτικοειδή mg/d πρεδνιζολόνης (25 ασθενείς) ή mg/d (13 ασθενείς) με παγκρεατίτιδα, διάμεση νεφρίτιδα, διάμεση πνευμονίτιδα, οπισθοπεριτ ο ναϊκή ίνωση με υδρονέφρωση38/64 ασθενείς πήραν γλυκοκορτικοειδή mg/d πρεδνιζολόνης (25 ασθενείς) ή mg/d (13 ασθενείς) με παγκρεατίτιδα, διάμεση νεφρίτιδα, διάμεση πνευμονίτιδα, οπισθοπεριτ ο ναϊκή ίνωση με υδρονέφρωση Υποτροπή σε 15 ασθενείς που μειώθηκαν γρήγορα τα στεροειδή: δόση συντήρησης 2,5-10 mg/d πρεδνιζολόνης (37/38)Υποτροπή σε 15 ασθενείς που μειώθηκαν γρήγορα τα στεροειδή: δόση συντήρησης 2,5-10 mg/d πρεδνιζολόνης (37/38)

49 Khosroshchi A, et al Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease (IgG-RSD) Arthritis Rheum 2010;62: Μελετήθηκαν 4 ασθενείς με IgG4 RSD και χορηγήθηκαν 2 δόσεις 1 g rituximabΜελετήθηκαν 4 ασθενείς με IgG4 RSD και χορηγήθηκαν 2 δόσεις 1 g rituximab Εκτιμήθηκαν η κλινική βελτίωση, η μείωση στεροειδών, DMARDs και η μέτρηση στον ορό των συγκεντρώσεων των Β λεμφοκυττάρων, ανοσοσφαιρινών, και IgG υποτάξεων πριν και μετά τη θεραπείαΕκτιμήθηκαν η κλινική βελτίωση, η μείωση στεροειδών, DMARDs και η μέτρηση στον ορό των συγκεντρώσεων των Β λεμφοκυττάρων, ανοσοσφαιρινών, και IgG υποτάξεων πριν και μετά τη θεραπεία

50 Συμπεράσματα Το IgG4 + σύνδρομο προσβάλλει κυρίως άνδρες, έχει κλινικές εκδηλώσεις από πληθώρα οργάνων (εξωκρινείς, πάγκρεας, νεφρό, πνεύμονα, θυρεοειδή, κλπ)Το IgG4 + σύνδρομο προσβάλλει κυρίως άνδρες, έχει κλινικές εκδηλώσεις από πληθώρα οργάνων (εξωκρινείς, πάγκρεας, νεφρό, πνεύμονα, θυρεοειδή, κλπ) Χαρακτηρίζεται από IgG4 + (>1,35 g/l) στον ορό. Ιστοπαθολογικά παρατηρείται διήθηση από λεμφοκύτταρα και IgG4 + πλασματοκύτταρα (IgG4 + πλασματοκύτταρα/IgG πλασματοκύτταρα >50%)Χαρακτηρίζεται από IgG4 + (>1,35 g/l) στον ορό. Ιστοπαθολογικά παρατηρείται διήθηση από λεμφοκύτταρα και IgG4 + πλασματοκύτταρα (IgG4 + πλασματοκύτταρα/IgG πλασματοκύτταρα >50%) Η ΔΔ/ θα γίνει από SS, σαρκοείδωση, νόσο Castleman, κοκκιωμάτωση Wegener, λέμφωμα, καρκίνο, κα)Η ΔΔ/ θα γίνει από SS, σαρκοείδωση, νόσο Castleman, κοκκιωμάτωση Wegener, λέμφωμα, καρκίνο, κα) Θεραπευτικά χρησιμοποιείται κορτιζόνη και σε ανθεκτικές καταστάσεις έχει δοκιμαστεί rituximabΘεραπευτικά χρησιμοποιείται κορτιζόνη και σε ανθεκτικές καταστάσεις έχει δοκιμαστεί rituximab

51


Κατέβασμα ppt "Νοσήματα από αυξημένη IgG4 Παρασκευή Β. Βούλγαρη Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google