1 ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗ Κ ΜΑΘΗΜΑ 5ο.

Παρουσίαση με θέμα: "1 ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗ Κ ΜΑΘΗΜΑ 5ο."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 1 ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗ Κ ΜΑΘΗΜΑ 5ο

2 2 Βιταμίνη Κ Η βιταμίνη Κ είναι μια λιποδιαλυτή βιταμίνη. Το «Κ» προέρχεται από τη γερμανική λέξη «koagulation." H πήξη αναφέρεται στη διαδικασία του σχηματισμού θρόμβων στο αίμα. Η βιτ.Κ είναι απαραίτητη για τη λειτουργία πολλών πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην πήξη του αίματος (1). Υπάρχουν δύο φυσικά μορφές της βιταμίνης Κ. Τα φυτά συνθέτουν φυλλοκινόνη, η οποία είναι επίσης γνωστό ως βιταμίνη K1. Τα βακτήρια συνθέτουν σειρά από μορφές βιταμίνης Κ με επανάληψη των 5 μονάδων άνθρακα στην πλευρική αλυσίδα του μορίου. Αυτές οι μορφές της βιτ.Κ, που ορίζονται ως μενακινόνη-n (MK-n), όπου n αντιστοιχεί στον αριθμό των μονάδων 5-ανθράκων. Οι MK-n συλλογικά αναφέρονται ως βιταμίνη K2 (2).

3 3 Η Βιταμίνη Κ1 σε πράσινα λαχανικά Η Βιταμίνη Κ2 που παράγεται από εντερικά βακτήρια H βιταμίνη K υπάρχει στη φύση με 2 μορφές: ως βιτ. K1 (φυτομεναδιόνη ή φυλοκινόνη) που παράγεται στα φυτά και ως βιτ. K2 (μενακινόνη) που συντίθεται από τη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου. H βιτ. K3 (μεναδιόνη) είναι συνθετικό προϊόν (προβιταμίνη) που μετατρέπεται σε βιταμίνη K στο ήπαρ.

4 4 Βιταμίνες Κ

5 5 Βιταμίνη Κ Η MK-4 δεν παράγεται σε σημαντικές ποσότητες από τα βακτήρια. Αντί αυτού, φαίνεται να συντίθεται από τα ζώα (συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων) από φυλλοκινόνη. Η MK-4 επίσης σχηματίζεται από μεναδιόνη, μια συνθετική μορφή της βιταμίνης Κ στις ζωοτροφές. Η MK-4 βρίσκεται σε μια σειρά από όργανα, αλλά όχι στο ήπαρ, σε υψηλότερες συγκεντρώσεις από τη φυλλοκινόνη (3). Το γεγονός αυτό, σε συνδυασμό με την ύπαρξη ενός μοναδικού βιοχημικού μονοπατιού για τη σύνθεση της, δείχνει ότι η MK-4 έχει ιδιαίτερες βιολογικές λειτουργίες που δεν έχουν ακόμη προσδιοριστεί (4).

6 6 Λειτουργία βιταμίνης Κ Ο κύριος γνωστός βιολογικός ρόλος της βιταμίνης Κ είναι ως συμπαράγοντας για ένα ένζυμο που καταλύει την καρβοξυλίωση του αμινοξέος, γλουταμινικό οξύ, με αποτέλεσμα τη μετατροπή του σε γ-καρβοξυγλουταμινικού οξύ (GLA) (5). Παρά το γεγονός ότι η γ-καρβοξυλίωση που εξαρτάται από βιταμίνη Κ συμβαίνει μόνο σε μόρια γλουταμινικού οξέος σε ένα μικρό αριθμό πρωτεϊνών που εξαρτώνται από βιταμίνη Κ, είναι κρίσιμη για την ασβέστιο-δεσμευτική λειτουργία των πρωτεϊνών αυτών (6, 7).

7 7

8 8 γ-καρβοξυ-γλουταμικό οξύ

9 9 Πήξη (θρόμβωση) Η ικανότητα να δεσμεύουν τα ιόντα ασβεστίου (Ca 2 +) είναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση των επτά παραγόντων πήξης, ή πρωτεϊνών, που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ, στον καταρράκτη της πήξης. Ο όρος, καταρράκτης της πήξης, αναφέρεται σε μια σειρά βιοχημικών αλλαγών, όπου κάθε μία εξαρτάται από την άλλη και σταματούν την αιμορραγία μέσω του σχηματισμού θρόμβων. Η γ-καρβοξυλίωση συγκεκριμένων μορίων γλουταμινικού οξέος σε αυτές τις πρωτεΐνες τους δίνει τη δυνατότητα να δεσμεύουν ασβέστιο. Οι παράγοντες ΙΙ (προθρομβίνη), VII, IX, και X αποτελούν κύρια μόρια του καταρράκτη της πήξης.

10 10

11 11 Πήξη (θρόμβωση)

12 12 Πήξη (θρόμβωση)

13 13 Πήξη (θρόμβωση) Η πρωτεΐνη Z φαίνεται να ενισχύει η δράση της θρομβίνης (ενεργοποιημένη μορφή της προθρομβίνης) με την προώθηση σύνδεσης της με φωσφολιπίδια στις μεμβράνες των κυττάρων. Η πρωτεΐνη C και η S είναι αντιπηκτικές πρωτεΐνες και ελέγχουν τον καταρράκτη της πήξης. Οι μηχανισμοί ελέγχου υπάρχουν, γιατί η ανεξέλεγκτη πήξη είναι απειλητική για τη ζωή όπως η αιμορραγία. Οι εξαρτώμενοι από βιτ. Κ παράγοντες πήξης συντίθεται στο ήπαρ. Κατά συνέπεια, η σοβαρή ηπατικής νόσου προκαλεί αυξημένο κίνδυνο ανεξέλεγκτης αιμορραγίας (8).

14 14 Πήξη (θρόμβωση) Οι άνθρωποι (κάποιοι περισσότερο) διατρέχουν κίνδυνο σχηματισμού θρόμβων, που θα μπορούσε να αναστείλει τη ροή αίματος στις αρτηρίες της καρδιάς, του εγκεφάλου, ή τους πνεύμονες, με αποτέλεσμα καρδιακή προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο ή πνευμονική εμβολή, αντίστοιχα. Μερικά από του στόματος λαμβανόμενα αντιπηκτικά, όπως η βαρφαρίνη (Coumadin), αναστέλλουν την πήξη μέσω ανταγωνισμό της δράσης της βιταμίνης Κ.

15 15 Ενδοαγγειακή πήξη

16 16

17 17 Πήξη (θρόμβωση) Αν και η βιταμίνη Κ είναι μια λιποδιαλυτή βιταμίνη, το σώμα αποθηκεύει πολύ λίγο, και τα αποθέματά της εξαντλούνται της με ταχείς ρυθμούς, χωρίς τακτική πρόσληψη μέσω της τροφής. Λόγω της περιορισμένης ικανότητάς του να αποθηκεύει βιταμίνη Κ, το σώμα την ανακυκλώνει μέσω διαδικασίας που ονομάζεται "κύκλος βιτ.Κ".

18 18 Πήξη (θρόμβωση) Ο κύκλος επιτρέπει μια μικρή ποσότητα της βιταμίνης Κ, να λειτουργήσει στη γ-καρβοξυλίωση των πρωτεϊνών πολλές φορές, μειώνοντας τις διατροφικές απαιτήσεις. Η βαρφαρίνη εμποδίζει την ανακύκλωση της βιταμίνης Κ και προκαλεί λειτουργική ανεπάρκειας της βιταμίνης Κ, περιορίζοντας την πηκτικότητα του αίματος. Μεγάλες ποσότητες Κ από την τροφή ή συμπληρώματα, μπορούν να αναστείλουν την αντιπηκτική δράση των ανταγωνιστών της. Απαιτείται επομένως σταθερή διατροφική πρόσληψη (90-120 μg/ημέρα) σε ασθενείς που λαμβάνουν ανταγωνιστές όπως η βαρφαρίνη (9).

19 19

20 20 Εναπόθεση ασβεστίου στα οστά Τρεις εξαρτώμενες από βιτ.Κ πρωτεΐνες έχουν απομονωθεί στα οστά: Η οστεοκαλσίνη, η πρωτεΐνη της μεσοκυττάριας ουσίας (MGP, matrix GLA protein), και η πρωτεΐνη S. Η οστεοκαλσίνη συντίθεται από τους οστεοβλάστες. Η σύνθεσή της ρυθμίζεται από την 1,25(OH)2D 3 ή καλσιτριόλη. Η ασβεστιο-δεσμευτική ικανότητα της οστεοκαλσίνης απαιτεί βιταμίνη Κ για τη γ-καρβοξυλίωση τριών μορίων γλουταμινικού οξέος. Η λειτουργία της οστεοκαλσίνης μας είναι ακόμα ασαφής, αλλά πιστεύεται ότι σχετίζεται με ασβέστωση των οστών.

21 21 Εναπόθεση ασβεστίου στα οστά Η MGP έχει βρεθεί στα οστά, τους χόνδρους και τους μαλακούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των αιμοφόρων αγγείων. Τα αποτελέσματα των μελετών σε ζώα δείχνουν ότι η MGP εμποδίζει την ασβεστοποίηση των μαλακών ιστών και των χόνδρων, ενώ παράλληλα διευκολύνει τη φυσιολογική ανάπτυξη των οστών. Η S πρωτεΐνη συντίθεται και από οστεοβλάστες, αλλά ο ρόλος της στο μεταβολισμό των οστών είναι ασαφής. Τα παιδιά με κληρονομική ανεπάρκεια πρωτεΐνης S υφίστανται επιπλοκές που σχετίζονται με αύξηση της πηκτικότητας του αίματος καθώς και μειωμένη οστική πυκνότητα (7, 10, 11).

22 22 Κυτταρική ανάπτυξη και βιταμίνη Κ Η Gas6 είναι μια εξαρτώμενη από βιταμίνη Κ πρωτεΐνη που εντοπίστηκε στο νευρικό σύστημα, στην καρδιά, τους πνεύμονες, το στομάχι, τα νεφρά, και τους χόνδρου. Φαίνεται να είναι ένας παράγοντας ρύθμισης της ανάπτυξης με δραστηριότητες κυτταρικής σηματοδότησης. Η Gas6 φαίνεται να είναι σημαντική σε λειτουργίες, όπως της προσκόλλησης των κυττάρων, στον πολλαπλασιασμό και την προστασία από την απόπτωση (6). Μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη και τη γήρανση του νευρικού συστήματος (12, 13). Έτι περαιτέρω, η Gas6 φαίνεται να ρυθμίζει την σηματοδότηση των αιμοπεταλίων και την αγγειακή ομοιόσταση (14).

23 23 Ανεπάρκεια βιταμίνης Κ Τα αποτελέσματα της ανεπάρκειας βιταμίνης Κ οδηγούν σε διαταραχή της πήξης του αίματος, όπως συνήθως αποδεικνύεται από εργαστηριακές δοκιμές που μετρούν το χρόνο πήξης. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν μώλωπες και αιμορραγία που μπορεί να εκδηλώνεται ως ρινορραγίες, αιμορραγία ούλων, αίμα στα ούρα, αίμα στα κόπρανα (ενίοτε σαν πίσσα μαύρα), ή εξαιρετικά βαριά έμμηνο ρύση. Στα βρέφη, η ανεπάρκεια βιτ. K μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αιμορραγία στο εσωτερικό του κρανίου (ενδοκρανιακή αιμορραγία) (8).

24 24 Αιμορραγικά ούλα

25 25 Δοκιμή (Χρόνος) Προθρομβίνης - Ο χρόνος προθρομβίνης μετριέται σε δευτερόλεπτα - χρόνος που χρειάζεται το αίμα να "πήξει" υπό τις συνθήκες της συγκεκριμένης μεθοδολογίας. Είναι περίπου 10 έως 14 δευτερόλεπτα. - Αν δεν χρησιμοποιηθεί η μεθοδολογία και απλά μετριέται ο χρόνος πήξης, αυτός είναι συνήθως 1,5 - 3 (ή και 5) min.

26 26 Ανεπάρκεια βιταμίνης Κ σε ενήλικες Ανεπάρκεια βιταμίνης K είναι ασυνήθιστη σε υγιείς ενηλίκους για διάφορους λόγους: 1) Η βιταμίνη Κ είναι πολύ διαδεδομένη στα τρόφιμα. 2) Ο κύκλος της βιταμίνης Κ την διατηρεί. Επίσης, 3) τα βακτήρια που κατοικούν συνήθως το παχύ έντερο συνθέτουν μενακινόνες (βιταμίνη Κ2), αν και είναι ασαφές κατά πόσον σημαντικές ποσότητες απορροφώνται. Οι ενήλικες που διατρέχουν κίνδυνο ανεπάρκειας βιτ. Κ είναι εκείνοι που παίρνουν αντιπηκτικά φάρμακα ανταγωνιστές της Κ και άτομα με σημαντική ηπατική βλάβη ή ασθένεια (8). Επιπλέον, άτομα με διαταραχές απορρόφησης των λιπών (6).

27 27 Ανεπάρκεια βιταμίνης Κ σε βρέφη Τα νεογέννητα μωρά που θηλάζουν μόνο, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανεπάρκειας βιταμίνης Κ, επειδή το ανθρώπινο γάλα είναι σχετικά φτωχό. Τα νεογνά κινδυνεύουν για τους ακόλουθους λόγους: 1) Η βιτ. Κ δεν μεταφέρεται εύκολα μέσω του πλακούντα. 2) Τα έντερα του νεογέννητου δεν είναι ακόμα αποικισμένα με βακτήρια που συνθέτουν μενακινόνες. Επίσης, 3) ο κύκλος της βιτ. Κ δεν μπορεί να είναι πλήρως λειτουργικός στα νεογνά, ειδικά στα πρόωρα (6).

28 28 Ανεπάρκεια βιταμίνης Κ σε βρέφη Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες βρίσκονται σε αντιεπιληπτική φαρμακευτική αγωγή είναι επίσης σε κίνδυνο ανεπάρκειας βιταμίνης Κ. Η ανεπάρκεια βιτ. K στα νεογέννητα (ηπατο-τοξικότητα) μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία (VKDB) του νεογέννητου. Επειδή η VKDB (Vit. K deficiency bleeding) είναι απειλητική για τη ζωή, η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής και μια σειρά από παρόμοιους διεθνείς οργανισμοί συνιστούν μια ένεση φυλλοκινόνης (βιταμίνη Κ1) να χορηγείται σε όλα τα νεογνά (15).

29 29 Διαμάχες γύρω από τη χορήγηση βιταμίνης Κ στο νεογέννητο Βιταμίνη Κ και λευχαιμία παιδικής ηλικίας: Στις αρχές της δεκαετίας του 1990, δύο αναδρομικές μελέτες που δημοσιεύθηκαν πρότειναν μια πιθανή σύνδεση μεταξύ των ενέσεων βιταμίνης Κ στα νεογέννητα και την ανάπτυξη της παιδικής λευχαιμίας και άλλων μορφών καρκίνου της παιδικής ηλικίας. Ωστόσο, δύο μεγάλες αναδρομικές μελέτες σε ΗΠΑ και Σουηδία, που επανεξέτασαν τα ιατρικά αρχεία 54.000 και 1,3 εκατομμύρια παιδιά, αντίστοιχα, δεν βρήκαν στοιχεία σχέσης μεταξύ καρκίνου στην παιδική ηλικία και ενέσεις βιτ. Κ στη γέννηση (16, 17).

30 30 Διαμάχες γύρω από τη χορήγηση βιταμίνης Κ στο νεογέννητο Συγκεντρωτική ανάλυση έξι μελετών, στις οποίες συμμετείχαν 2.431 παιδιά που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο της παιδικής ηλικίας και 6.338 υγιή παιδιά, δεν βρήκε κανένα στοιχείο ότι η βιτ. Κ στα νεογνά αυξάνει τον κίνδυνο παιδικής λευχαιμίας (18). Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής επιμένει να συνιστά η χορήγηση βιταμίνης Κ ως προφύλαξη στα νεογνά να συνεχιστεί, γιατί η VKDB είναι απειλητική για τη ζωή ενώ οι κίνδυνοι καρκίνου είναι αναπόδεικτοι και απίθανοι (19).

31 31 Διαμάχες γύρω από τη χορήγηση βιταμίνης Κ στο νεογέννητο Χαμηλότερες δόσεις της βιταμίνης Κ1 για τα πρόωρα βρέφη: Τα αποτελέσματα δύο μελετών των επιπέδων της βιταμίνης Κ σε πρόωρα βρέφη δείχνουν ότι η αρχική δόση της βιταμίνης Κ1 για ώριμα βρέφη (1,0 mg) μπορεί να είναι πολύ υψηλή για τα πρόωρα βρέφη (20, 21). Τα ευρήματα αυτά έχουν οδηγήσει ορισμένους εμπειρογνώμονες να προτείνουν τη χρήση μίας αρχικής δόσης βιταμίνης Κ1, των 0,3 mg / kg για βρέφη με βάρος γέννησης κάτω από 1.000 γραμμάρια, και μια πρώτη δόση των 0,5 mg στα υπόλοιπα νεογνά (20).

32 32 Η επαρκής πρόσληψη (AI) Τον Ιανουάριο του 2001, η Επιτροπή Τροφίμων και Διατροφής (FNB) του Ινστιτούτου Ιατρικής καθιέρωσε το επίπεδο επαρκούς πρόσληψης (AI) της βιταμίνης Κ στις ΗΠΑ με βάση τα επίπεδα κατανάλωσης των υγιών ατόμων. Η AI για βρέφη βασίστηκε σε εκτιμώμενη πρόσληψη βιταμίνης Κ από το μητρικό γάλα (22).

33 33 Επαρκής πρόσληψη βιτ. Κ (AI) 2001 Άρρενες (μg/ημέρα) Θήλεις (μg/ημέρα) Βρέφη 0-6 μηνών 2,0 2,0 Βρέφη 7-12 μήνες 2,5 2,5 Παιδιά 1-3 ετών 30 30 Τα παιδιά 4 - 8 χρόνια 55 55 Παιδιά 9-13 ετών 60 60 Οι έφηβοι 14-18 ετών 75 75 Ενήλικες 19 ετών και άνω 120 90 Εγκυμοσύνη 18 ετών και νεότερες75 Εγκυμοσύνη 19 ετών και άνω90 Θηλασμός 18 ετών και νεότερες75 Θηλασμός 19 ετών και άνω90

34 34 Διαιτητική βιταμίνη Κ και οστεοπορωτικά κατάγματα Η μελέτη Nurses 'Health παρακολούθησε περισσότερους από 72.000 γυναίκες για δέκα χρόνια. Σε μια ανάλυση αυτής της ομάδας (κοόρτης), οι γυναίκες των οποίων η πρόσληψη βιτ. Κ ήταν στο κατώτατο πεμπτημόριο είχαν 30% υψηλότερο κίνδυνο κατάγματος ισχίου από αυτές με προσλήψεις βιτ. Κ στο βέλτιστο στα άλλα 4 πεμπτημόρια (23). Μελέτη σε ≈ 800 ηλικιωμένους άνδρες και γυναίκες (Framingham Heart Study) για επτά χρόνια, διαπίστωσε ότι η πρόσληψη βιτ. Κ στο υψηλότερο τεταρτημόριο είχε 65% χαμηλότερο κίνδυνο κατάγματος του ισχίου από διαιτητική πρόσληψη βιτ. Κ στο χαμηλότερο τεταρτημόριο (περίπου 250 μg/ημέρα έναντι 50 μg/ημέρα) (24).

35 35 Διαιτητική βιταμίνη Κ και οστεοπορωτικά κατάγματα Ωστόσο, δεν βρέθηκε καμία σχέση μεταξύ διατροφικής πρόσληψης βιτ. Κ και οστικής πυκνότητας (BMD) (24), ενώ οι μελέτες δεν έχουν εντοπίσει σχέση μεταξύ διατροφικής πρόσληψης βιταμίνης Κ και μετρήσεων αντοχής των οστών, BMD, ή συχνότητας εμφάνισης καταγμάτων (25, 26). Επειδή η κύρια διατροφική πηγή βιτ. Κ είναι γενικά τα πράσινα φυλλώδη λαχανικά, η υψηλή πρόσληψη βιτ. Κ μπορεί (???) και να είναι μόνο ένας δείκτης υγιεινή διατροφής, πλούσιας σε λαχανικά (27).

36 36 Η εξαρτώμενη από βιταμίνη Κ καρβοξυλίωση της οστεοκαλσίνης και τα οστεοπορωτικά κατάγματα Η Οστεοκαλσίνη, μία πρωτεΐνη του αίματος και η βιτ. Κ είναι απαραίτητη για την γ-καρβοξυλίωση της. Η περιορισμένη καρβοξυλίωσή περιορίζει την ικανότητά της να δεσμεύει ασβέστιο και αποτελεί καλό δείκτη πρόσληψης βιτ.K από τη διατροφή (4). Τα κυκλοφορούντα επίπεδα της μη- καρβοξυλιωμένης οστεοκαλσίνης (ucOC) βρέθηκαν να είναι υψηλότερα σε μετα- από ότι σε προ- εμμηνοπαυσιακές γυναίκες και σημαντικά υψηλότερα άνω των 70 ετών. Σε μια μελέτη σε 195 ιδρυματοποιημένες ηλικιωμένες, ο σχετικός κίνδυνος κατάγματος ισχίου ήταν έξι φορές υψηλότερα στα άτομα που είχαν αυξημένα επίπεδα ucOC (28).

37 37 Η εξαρτώμενη από βιταμίνη Κ καρβοξυλίωση της οστεοκαλσίνης και τα οστεοπορωτικά κατάγματα Σε ένα πολύ μεγαλύτερο δείγμα 7.500 ηλικιωμένων γυναικών που ζούσαν ανεξάρτητες, η ucOC της κυκλοφορίας προσέφερε πρόβλεψη του κινδύνου κατάγματος (29). Αν και η ανεπάρκεια βιτ. K φαίνεται η πιο πιθανή αιτία της αυξημένης ucOC αίματος, οι ερευνητές έχουν καταγράψει επίσης μια αντίστροφη σχέση μεταξύ των μετρήσεων της βιτ. D, καθώς και μια σημαντική μείωση των επιπέδων ucOC από τα συμπληρώματα βιταμίνης D (7). Είναι επίσης πιθανό ότι το αυξημένο επίπεδο ucOC είναι ένας δείκτης κακής γενικής διατροφικής κατάσταση, συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης βιταμίνης D ή/και πρωτεΐνης.

38 38 Plasma phylloquinone and osteocalcin -carboxylation in postmenopausal British women. 1ucOC adjusted for tOC and normalised against mean tOC in postmenopausal British women. Ethnic differences in osteocalcin - carboxylation, plasma phylloquinone (vitamin K1) and apolipoprotein E genotype S R Beavan, A Prentice, D M Stirling, B Dibba, L Yan, D J Harrington and M J Shearer European Journal of Clinical Nutrition (2005), Vol. 59, pp. 72–81

39 39 Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ και οστεοπορωτικά κατάγματα Ορισμένα αντιπηκτικά, όπως η βαρφαρίνη είναι ανταγωνιστές της βιτ.Κ. Τουλάχιστον δύο μελέτες έχουν εξετάσει τη χρόνια χρήση της βαρφαρίνης και τον κίνδυνο των καταγμάτων σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας. Μια μελέτη δεν ανέφερε συσχέτιση μεταξύ της μακροχρόνιας θεραπείας με βαρφαρίνη και κινδύνου κατάγματος (30), ενώ άλλη εντόπισε σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο καταγμάτων των πλευρών και των σπονδύλων (31).

40 40 Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ και οστεοπορωτικά κατάγματα Επιπλέον, μια μελέτη σε ηλικιωμένους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ανέφερε ότι η μακροχρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη συσχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο οστεοπορωτικών καταγμάτων σε άνδρες αλλά όχι σε γυναίκες (32). Μια μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων από 11 μελέτες διαπίστωσε ότι η από του στόματος αντιπηκτική αγωγή σχετίστηκε με πολύ μέτρια μείωση στην οστική πυκνότητα στον καρπό και καμία αλλαγή σε ισχίο και σπονδυλική στήλη (33).

41 41 Μελέτες συμπλήρωσης με βιταμίνη Κ και οστεοπόρωση Η συμπλήρωση βιτ.Κ με 1.000 μg/ημέρα φυλλοκινόνη (βιτ. Κ1) για δύο εβδομάδες (πάνω από δέκα φορές το AI για την βιταμίνη Κ) είχε ως αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων ucOC σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Στην Ιαπωνία, μελέτες παρέμβασης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και σε οστεοπορωτικές γυναίκες, με υψηλές δόσεις (45 mg/ημέρα) MK-4, αναφέρουν μείωση του ρυθμού οστικής απώλειας (34, 35).

42 42 Μελέτες συμπλήρωσης με βιταμίνη Κ και οστεοπόρωση Η MK-4 δεν βρίσκεται σε σημαντικές ποσότητες στην τροφή, αλλά μπορεί να συντεθεί λίγο από φυλλοκινόνη. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση σε επτά μελέτες, συσχέτισε τη χορήγηση συμπληρωμάτων ΜΚ-4 με αυξημένη οστική πυκνότητα και μειωμένη συχνότητα εμφάνισης καταγμάτων (36, 37).

43 43

44 44 Μελέτες συμπλήρωσης με βιταμίνη Κ και οστεοπόρωση Η συγκεκριμένη (36) μετα-ανάλυση ανέφερε ότι τα συμπληρώματα ΜΚ-4 μείωσαν τον κίνδυνο για κατάγματα της σπονδυλικής στήλης κατά 60%, τα κατάγματα του ισχίου κατά 77%, και τα μη- σπονδυλικά καταγμάτων κατά 81%. Όλες οι συσχετίσεις ήταν στατιστικά σημαντικές. Έξι από τις μελέτες χρησιμοποίησαν 45 mg ΜΚ-4 καθημερινά, ενώ μια 15 mg καθημερινά (36).

45 45 Μελέτες συμπλήρωσης με βιταμίνη Κ και οστεοπόρωση Τα 45 mg/ημέρα δόσης ΜΚ-4 χρησιμοποιήθηκαν σε πρόσφατη 3 ετών ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παρέμβασης σε 325 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Αυτή η μελέτη διαπίστωσε ότι η συμπλήρωση ΜΚ-4 βελτίωσε την αντοχή των οστών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (38). Οι δόσεις που χρησιμοποιούνται στις περισσότερες από τις αναφερθείσες μελέτες είναι περίπου 500 φορές υψηλότερο από το AI για τη βιταμίνη Κ.

46 46 Μελέτες συμπλήρωσης με βιταμίνη Κ και οστεοπόρωση Μακροπρόθεσμες κλινικές δοκιμές συμπληρωμάτων φυλλοκινόνης σε δόσεις που επιτυγχάνονται με πρόσληψη μέσω τροφής (200-1.000 μg/ημέρα) έχουν δώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα σε σχέση με την οστική πυκνότητα (39-41). Συμπληρώματα Φυλλοκινόνης σε αυτά τα επίπεδα δεν φαίνεται να ωφελούν μεγαλύτερης ηλικίας άτομα που λαμβάνουν συμπληρώματα βιτ.D και ασβεστίου (41).

47 47 Μελέτες συμπλήρωσης με βιταμίνη Κ και οστεοπόρωση Έτσι, η απόδειξη της σχέσης μεταξύ της επάρκειας βιτ. K στη διατροφή και της υγείας των οστών των ενηλίκων θεωρείται μη επαρκής. Περαιτέρω έρευνα απαιτείται για να καθορίσει τη φυσιολογική λειτουργία των πρωτεϊνών που εξαρτώνται από βιτ. Κ στα οστά και στους μηχανισμούς μέσω των οποίων πιθανώς επηρεάζει την υγεία των οστών και των κίνδυνο οστεοπορωτικών καταγμάτων (7).

48 48 Αγγειακή αποτιτάνωση και καρδιαγγειακά Σε καρδιαγγειακά νοσήματα η ασβεστοποίηση (αποτιτάνωση) των αθηρωματικών πλακών προκαλεί μειωμένη ελαστικότητα των αγγείων και αυξημένο κίνδυνο σχηματισμού θρόμβων. Μια προοπτική μελέτη κοόρτης σε 807 άνδρες και γυναίκες, ηλικίας 39-45 ετών, δεν βρήκε συσχετισμό μεταξύ της διατροφικής πρόσληψης βιτ.Κ1 και της αποτιτάνωσης της στεφανιαίας αρτηρίας (42). Επιπλέον, η πρόσληψη βιτ. K1 δεν συνδέθηκε με την αποτιτάνωση των αρτηριών του μαστού σε μια συγχρονική (cross-sectional) μελέτη 1.689 γυναικών, ηλικίας 49 έως 70 ετών (43).

49 49 Αγγειακή αποτιτάνωση και καρδιαγγειακά Μια πληθυσμιακή μελέτη σε μετα-εμμηνο-παυσιακές γυναίκες, ηλικίας 60-79 ετών, διαπίστωσε ότι άτομα με αορτικές αποτιτανώσεις είχαν χαμηλότερη πρόσληψη βιταμίνης Κ από τα υπόλοιπα, αλλά αυτό δεν ίσχυε για τις γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας (44). Ο μηχανισμός με τον οποίο η βιτ. Κ προωθεί την ασβεστοποίηση των οστών, ενώ αναστέλλει την ασβεστοποίηση των αγγείων, δεν είναι σαφής. Ίσως σχετίζεται με τη λειτουργία της πρωτεΐνης GLA της μεσοκυττάριας ουσίας. (45, 46, 47).

50 50 Διατροφικές πηγές Η φυλλοκινόνη (βιταμίνη Κ1) είναι η κύρια διατροφική μορφή της βιταμίνης Κ. Τα πράσινα φυλλώδη λαχανικά και ορισμένα φυτικά έλαια (σογιέλαιο, βαμβακέλαιο, κραμβέλαιο και ελαιόλαδο) είναι σημαντικοί προμηθευτές της διατροφικής βιταμίνης Κ. Η υδρογόνωση των φυτικών ελαίων ενδέχεται να μειώνει την απορρόφηση και τη βιολογική δράση της διαιτητικής βιταμίνης Κ (48).

51 51 Διατροφικές πηγές βιταμίνης Κ Σερβίρισμα φαγητού βιταμίνη Κ (μg) Ελαιόλαδο 1 κουταλιά 8,1 Σόγια 1 κουταλιά της σούπας λάδι 25,0 Λάδι ελαιοκράμβης 1 κουταλιά σούπας 16,6 Μαγιονέζα 1 κουταλιά της σούπας 3,7 Μπρόκολο, μαγειρεμένο 1 φλιτζάνι 220,0 Σπανάκι, ακατέργαστο 1 φλιτζάνι 145,0 Μαρούλια (πράσινο) 1 φλιτζάνι (ψιλοκομμένο) 62,5 Σέσκουλο, ακατέργαστο 1 φλιτζάνι 299,0 Κάρδαμο, ακατέργαστο 1 φλιτζάνι (ψιλοκομμένο) 85,0 Μαϊντανός, 1/4 φλιτζανιού 246,0

52 52 Εντερικά βακτήρια Τα βακτήρια που αποικίζουν συνήθως το παχύ έντερο συνθέτουν βιταμίνη Κ2, η οποία είναι μια ενεργή μορφή της βιταμίνης Κ. Μέχρι πρόσφατα πολλοί πίστευαν ότι μέχρι το 50% της ανθρώπινης απαίτησης σε βιταμίνη Κ μπορεί να καλυφθεί από βακτηριακή σύνθεση. Ωστόσο, η έρευνα δείχνει ότι η συμβολή της σύνθεσης αυτής είναι λιγότερη από όσο νομίζαμε και η ακριβής συνεισφορά παραμένει αδιευκρίνιστη (49).

53 53 Συμπληρώματα βιταμίνης Κ Η βιτ. K1 είναι διαθέσιμη χωρίς συνταγή σε πολυβιταμινούχα συμπληρώματα, σε δόσεις που κυμαίνονται 10 - 120 μg, ανάλογα το σκεύασμα (50). Μια μορφή της βιταμίνης Κ2, η μενατετρενόνη (MK-4), χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης στην Ιαπωνία και μελετάται στις Η.Π.Α (51).

54 54 Συμπληρώματα βιταμίνης Κ, ασφάλεια & τοξικότητα Αν και αλλεργική αντίδραση είναι δυνατή, δεν υπάρχει καμία γνωστή τοξικότητα που σχετίζεται με υψηλές δόσεις της φυλλοκινόνης (βιταμίνη Κ1) ή μενακινόνης (βιταμίνη Κ2) μορφές της βιταμίνης Κ (22). Το ίδιο δεν ισχύει για συνθετικές μεναδιόνες (βιταμίνη K3) και παράγωγά τους. Η μεναδιόνη μπορεί να επηρεάσει (καταστείλει) τη λειτουργία της γλουταθειόνης, ένα από τα φυσικά αντιοξειδωτικά του σώματος, με αποτέλεσμα την οξειδωτική βλάβη στις μεμβράνες κυττάρων.

55 55 Συμπληρώματα βιταμίνης Κ, ασφάλεια & τοξικότητα Όταν η μεναδιόνη χορηγείται με ένεση έχει παρατηρηθεί να προκαλεί τοξικότητα στο συκώτι, ίκτερο και αιμολυτική αναιμία (λόγω της ρήξης των ερυθρών αιμοσφαιρίων του αίματος) σε βρέφη. Ως εκ τούτου, η μεναδιόνη δεν χρησιμοποιείται πλέον για τη θεραπεία της ανεπάρκειας βιταμίνης Κ (6, 8). Αποδεκτό ανώτερο όριο (UL) της πρόσληψης δεν έχει καθιερωθεί για τη βιταμίνη Κ (22).

56 56 Αλληλεπιδράσεις με άλλα θρεπτικά Μεγάλες δόσεις βιταμίνης Α και βιταμίνης Ε έχουν βρεθεί να ανταγωνίζονται τη βιτ. Κ (8). Η βιταμίνη Α φαίνεται να παρεμβαίνει στην απορρόφηση της βιταμίνης Κ, ενώ μια μορφή της βιταμίνης Ε (κινόνη τοκοφερόλης) μπορεί να αναστείλει τα ένζυμα που εξαρτώνται από βιταμίνη Κ. Μία μελέτη σε ενήλικες με φυσιολογική κατάσταση πηκτικότητας διαπίστωσε ότι τα συμπληρώματα με 1.000 IU βιτ. Ε για 12 εβδομάδες μείωσαν τη γάμμα- καρβοξυλίωση της προθρομβίνης (52).

57 57

58 58 Αλληλεπιδράσεις με άλλα θρεπτικά Η αλληλεπίδραση της βιταμίνης Κ με την Ε έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά φάρμακα όπως η βαρφαρίνη. Υπερβολική αιμορραγία αναφέρθηκε σε έναν άνδρα, που έλαβε 5 mg βαρφαρίνης και 1.200 IU βιταμίνης Ε ημερησίως (53).

59 59 Υποδόριο αιμάτωμα

60 60 Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα Η αντιπηκτική δράση των ανταγωνιστών της βιτ.Κ (π.χ. βαρφαρίνη), μπορεί να αναστέλλεται από πολύ υψηλή διατροφική ή συμπληρωματική πρόσληψη βιτ. Κ. Γενικά συνιστάται ότι τα άτομα που λαμβάνουν βαρφαρίνη πρέπει να καταναλώνουν συνήθη βιτ. Κ (90-120 μg), αποφεύγοντας τις μεγάλες διακυμάνσεις στην πρόσληψη, που θα μπορούσε να επηρεάσει την προσαρμογή της δόσης του αντιπηκτικού τους (9). Όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες, βαρφαρίνη, αντιεπιληπτικά, ριφαμπικίνη ή ισονιαζίδη μπορεί να επηρεασθεί η εμβρυϊκή σύνθεση βιτ. Κ και το νεογέννητο διατρέχει κίνδυνο ανεπάρκειας βιτ. Κ (15).

61 61

62 62 Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα Άλλα φάρμακα που μπορεί να επηρεάσει την ενδογενή σύνθεση της βιτ. Κ ή την ανακύκλωση βιταμίνη Κ: Η παρατεταμένη χρήση των αντιβιοτικών ευρέος φάσματος μπορεί να μειώσει την σύνθεση της βιταμίνης Κ από τα εντερικά βακτήρια. Κεφαλοσπορίνες και σαλικυλικά μπορεί να μειώσουν την ανακύκλωση βιταμίνης Κ. Ομοίως, η χολεστυραμίνη, η ορλιστάτη, το παραφινέλαιο και το υποκατάστατο λίπους Olestra (50).

63 63 Συστάσεις Για να καταναλώσει την ποσότητα της βιτ. Κ που συσχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο κατάγματος του ισχίου κατά την μελέτη Framingham Heart Study (περίπου 250 μg/ημέρα), ένα άτομο θα πρέπει να φάει λίγο περισσότερο από 1/2 φλιτζάνι ψιλοκομμένο μπρόκολο ή μια μεγάλη σαλάτα μικτά χόρτα κάθε μέρα. Ένα πολυβιταμινούχο με βιτ. Κ και ασβέστιο και τουλάχιστον 1 φλιτζάνι σκούρα πράσινα φυλλώδη λαχανικά καθημερινά βοηθούν. Η αντικατάσταση κορεσμένου λίπους όπως το βούτυρο και το τυρί με μονοακόρεστα λίπη που βρίσκονται στο ελαιόλαδο αυξάνει, επίσης, τη διαιτητική πρόσληψη βιτ. Κ και ενδέχεται να μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων.

64 64 Συστάσεις Επειδή οι ενήλικες ηλικίας > 65 ετών έχουν αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης και καταγμάτων ισχίου, η προηγούμενη σύσταση για ένα πολυβιταμινούχο συμπλήρωμα με ασβέστιο και τουλάχιστον 1 φλιτζάνι σκούρα πράσινα φυλλώδη λαχανικά/ημέρα είναι ιδιαίτερα σημαντική.

65 65 Βιβλιογραφία 1. Brody T. Nutritional Biochemistry. 2nd ed. San Diego: Academic Press; 1999. 2. Shearer MJ. Vitamin K. Lancet. 1995;345(8944):229-234. 3. Okano T, Shimomura Y, Yamane M, et al. Conversion of phylloquinone (Vitamin K1) into menaquinone-4 (Vitamin K2) in mice: two possible routes for menaquinone-4 accumulation in cerebra of mice. J Biol Chem. 2008;283(17):11270- 11279. (PubMed) 4. Booth SL, Suttie JW. Dietary intake and adequacy of vitamin K. J Nutr. 1998;128(5):785-788. (PubMed) 5. Furie B, Bouchard BA, Furie BC. Vitamin K-dependent biosynthesis of gamma-carboxyglutamic acid. Blood. 1999;93(6):1798-1808. (PubMed) 6. Ferland G. Vitamin K. In: Bowman BA, Russell RM, eds. Present Knowledge in Nutrition. 9th ed. Volume 1. Washington, D.C.: ILSI Press; 2006:220-230. 7. Shearer MJ. The roles of vitamins D and K in bone health and osteoporosis prevention. Proc Nutr Soc. 1997;56(3):915-937. 8. Olson RE. Vitamin K. In: Shils M, Olson JA, Shike M, Ross AC, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 9th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 1999:363-380. 9. Booth SL, Centurelli MA. Vitamin K: a practical guide to the dietary management of patients on warfarin. Nutr Rev. 1999;57(9 Pt 1):288-296. (PubMed) 10. Booth SL. Skeletal functions of vitamin K-dependent proteins: not just for clotting anymore. Nutr Rev. 1997;55(7):282-284. (PubMed) 11. Suttie JW. Vitamin K. In: Shils ME, Shike M, Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 10th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2006:412-425. 12. Ferland G. The vitamin K-dependent proteins: an update. Nutr Rev. 1998;56(8):223-230. (PubMed) 13. Tsaioun KI. Vitamin K-dependent proteins in the developing and aging nervous system. Nutr Rev. 1999;57(8):231- 240. (PubMed) 14. Maree AO, Jneid H, Palacios IF, Rosenfield K, MacRae CA, Fitzgerald DJ. Growth arrest specific gene (GAS) 6 modulates platelet thrombus formation and vascular wall homeostasis and represents an attractive drug target. Curr Pharm Des. 2007;13(26):2656-2661. (PubMed) 15. Thorp JA, Gaston L, Caspers DR, Pal ML. Current concepts and controversies in the use of vitamin K. Drugs. 1995;49(3):376-387. (PubMed) 16. Klebanoff MA, Read JS, Mills JL, Shiono PH. The risk of childhood cancer after neonatal exposure to vitamin K. N Engl J Med. 1993;329(13):905-908. (PubMed) 17. Ekelund H, Finnstrom O, Gunnarskog J, Kallen B, Larsson Y. Administration of vitamin K to newborn infants and childhood cancer. BMJ. 1993;307(6896):89-91. (PubMed)

66 66 18. Roman E, Fear NT, Ansell P, et al. Vitamin K and childhood cancer: analysis of individual patient data from six case-control studies. Br J Cancer. 2002;86(1):63-69. (PubMed) 19. Controversies concerning vitamin K and the newborn. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics. 2003;112(1 Pt 1):191-192. (PubMed) 20. Costakos DT, Greer FR, Love LA, Dahlen LR, Suttie JW. Vitamin K prophylaxis for premature infants: 1 mg versus 0.5 mg. Am J Perinatol. 2003;20(8):485-490. (PubMed) 21. Kumar D, Greer FR, Super DM, Suttie JW, Moore JJ. Vitamin K status of premature infants: implications for current recommendations. Pediatrics. 2001;108(5):1117-1122. (PubMed) 22. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Vitamin K. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington, D.C.: National Academy Press; 2001:162-196. (National Academy Press) 23. Feskanich D, Weber P, Willett WC, Rockett H, Booth SL, Colditz GA. Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr. 1999;69(1):74-79. (PubMed) 24. Booth SL, Tucker KL, Chen H, et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr. 2000;71(5):1201-1208. (PubMed) 25. Rejnmark L, Vestergaard P, Charles P, et al. No effect of vitamin K1 intake on bone mineral density and fracture risk in perimenopausal women. Osteoporos Int. 2006;17(8):1122-1132. (PubMed) 26. McLean RR, Booth SL, Kiel DP, et al. Association of dietary and biochemical measures of vitamin K with quantitative ultrasound of the heel in men and women. Osteoporos Int. 2006;17(4):600-607. (PubMed) 27. Booth SL, Mayer J. Warfarin use and fracture risk. Nutr Rev. 2000;58(1):20-22. (PubMed) 28. Szulc P, Chapuy MC, Meunier PJ, Delmas PD. Serum undercarboxylated osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture in elderly women. J Clin Invest. 1993;91(4):1769-1774. (PubMed) 29. Vergnaud P, Garnero P, Meunier PJ, Breart G, Kamihagi K, Delmas PD. Undercarboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: the EPIDOS Study. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(3):719-724. (PubMed) 30. Jamal SA, Browner WS, Bauer DC, Cummings SR. Warfarin use and risk for osteoporosis in elderly women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med. 1998;128(10):829-832. (PubMed) 31. Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, et al. Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture. Arch Intern Med. 1999;159(15):1750-1756. (PubMed) 32. Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2. Arch Intern Med. 2006;166(2):241-246. (PubMed) 33. Caraballo PJ, Gabriel SE, Castro MR, Atkinson EJ, Melton LJ, 3rd. Changes in bone density after exposure to oral anticoagulants: a meta-analysis. Osteoporos Int. 1999;9(5):441-448. (PubMed) 34. Iwamoto J, Takeda T, Ichimura S. Effect of menatetrenone on bone mineral density and incidence of vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a comparison with the effect of etidronate. J Orthop Sci. 2001;6(6):487-492. (PubMed) 35. Vermeer C, Jie KS, Knapen MH. Role of vitamin K in bone metabolism. Annu Rev Nutr. 1995;15:1-22. (PubMed 36. Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, Shearer MJ, Gilbody S, Torgerson DJ. Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2006;166(12):1256-1261. (PubMed)

67 67 37. Tamura T, Morgan SL, Takimoto H. Vitamin K and the prevention of fractures. Arch Intern Med. 2007;167(1):94; author reply 94-95. (PubMed) 38. Knapen MH, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2007;18(7):963-972. (PubMed) 39. Braam LA, Knapen MH, Geusens P, et al. Vitamin K1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age. Calcif Tissue Int. 2003;73(1):21-26. (PubMed) 40. Bolton-Smith C, McMurdo ME, Paterson CR, et al. Two-year randomized controlled trial of vitamin K1 (phylloquinone) and vitamin D3 plus calcium on the bone health of older women. J Bone Miner Res. 2007;22(4):509- 519. (PubMed) 41. Booth SL, Dallal G, Shea MK, Gundberg C, Peterson JW, Dawson-Hughes B. Effect of vitamin K supplementation on bone loss in elderly men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1217-1223. (PubMed) 42. Villines TC, Hatzigeorgiou C, Feuerstein IM, O'Malley PG, Taylor AJ. Vitamin K1 intake and coronary calcification. Coron Artery Dis. 2005;16(3):199-203. (PubMed) 43. Maas AH, van der Schouw YT, Beijerinck D, et al. Vitamin K intake and calcifications in breast arteries. Maturitas. 2007;56(3):273-279. (PubMed) 44. Jie KS, Bots ML, Vermeer C, Witteman JC, Grobbee DE. Vitamin K intake and osteocalcin levels in women with and without aortic atherosclerosis: a population-based study. Atherosclerosis. 1995;116(1):117-123. (PubMed) 45. Schurgers LJ, Dissel PE, Spronk HM, et al. Role of vitamin K and vitamin K-dependent proteins in vascular calcification. Z Kardiol. 2001;90 Suppl 3:57-63. (PubMed) 46. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Knapen MH, et al. Novel conformation-specific antibodies against matrix gamma- carboxyglutamic acid (Gla) protein: undercarboxylated matrix Gla protein as marker for vascular calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(8):1629-1633. (PubMed) 47. Cranenburg EC, Vermeer C, Koos R, et al. The Circulating Inactive Form of Matrix Gla Protein (ucMGP) as a Biomarker for Cardiovascular Calcification. J Vasc Res. 2008;45(5):427-436. (PubMed) 48. Booth SL, Lichtenstein AH, O'Brien-Morse M, et al. Effects of a hydrogenated form of vitamin K on bone formation and resorption. Am J Clin Nutr. 2001;74(6):783-790. (PubMed) 49. Suttie JW. The importance of menaquinones in human nutrition. Annu Rev Nutr. 1995;15:399-417. (PubMed) 50. Hendler SS, Rorvik DR, eds. PDR for Nutritional Supplements. Montvale: Medical Economics Company, Inc; 2001. 51. National Institutes of Health. Vitamin K and Bone Turnover in Postmenopausal Women. ClinicalTrials.gov [Web page]. Available at: http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00062595?order=11. Accessed January 21, 2008. 52. Booth SL, Golly I, Sacheck JM, et al. Effect of vitamin E supplementation on vitamin K status in adults with normal coagulation status. Am J Clin Nutr. 2004;80(1):143-148. (PubMed) 53. Corrigan JJ, Jr., Marcus FI. Coagulopathy associated with vitamin E ingestion. JAMA. 1974;230(9):1300-1301.