Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Anemia leads to two symptom complexes; Tissue hypoxiaTissue hypoxia –Fatigue,dyspnea on exertion etc Compensatory attemptsCompensatory attempts.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Anemia leads to two symptom complexes; Tissue hypoxiaTissue hypoxia –Fatigue,dyspnea on exertion etc Compensatory attemptsCompensatory attempts."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1

2

3

4

5

6

7

8

9 Anemia leads to two symptom complexes; Tissue hypoxiaTissue hypoxia –Fatigue,dyspnea on exertion etc Compensatory attemptsCompensatory attempts –Tachycardia,hyperventilation etc The most pronounced effects and symptoms derive fromThe most pronounced effects and symptoms derive from –skeletal muscles, heart,and central nervous system (due to their greater oxygen demand and compensatory actions). What is the mechanism underlying compensatory mechanisms ?What is the mechanism underlying compensatory mechanisms ?

10 Hypoxia-Inducible Transcription Factor 1 A DNA binding proteinA DNA binding protein Regulated by the O 2 tensionRegulated by the O 2 tension Regulates genes that promote cell survival under hypoxic conditionsRegulates genes that promote cell survival under hypoxic conditions Up-reg. EPO geneUp-reg. EPO gene Up-reg.Glycolytic enzyme genesUp-reg.Glycolytic enzyme genes Up-reg. AngiogenesisUp-reg. Angiogenesis Respiratory controlRespiratory control Energy metabolismEnergy metabolism

11 EPO producing cells HIF-1 Muscle heart liver kidney Carotid body Glomus cells All cells Vasc. endothelium Erythropoiesis Angiogenesis and vascular tone Energy metabolism Decreased O 2 consumption Iron metabolism Respiration EPO

12 Compensating mechanisms in anemia: The release of oxygen to the tissues is increased (reduced oxygen affinity of Hb)The release of oxygen to the tissues is increased (reduced oxygen affinity of Hb)

13 Compensating mechanisms in anemia The rate of blood circulation and cardiac output increases. The rate of blood circulation and cardiac output increases. An increase in plasma volume maintains total blood volume in normal or near normal ranges. An increase in plasma volume maintains total blood volume in normal or near normal ranges. Redistribution of blood flow. Redistribution of blood flow.

14

15 Classification of anemia MorphologicMorphologic –Normocytic: MCV= fL –Macrocytic: MCV > 100 fL –Microcytic : MCV < 80 fL Pathogenic (underlying mechanism)Pathogenic (underlying mechanism) –Blood loss (bleeding) –Decreased RBC production –Increased RBC destruction/pooling

16 Normocytic Anemias Acute post-hemorrhagic anemiaAcute post-hemorrhagic anemia Hemolytic anemia (except thalassemia and some other Hb disorders)Hemolytic anemia (except thalassemia and some other Hb disorders) Aplastic anemiaAplastic anemia Pure red cell aplasiaPure red cell aplasia Bone marrow infiltrationBone marrow infiltration Endocrin diseasesEndocrin diseases Renal failureRenal failure Liver diseaseLiver disease Chronic disease anemiaChronic disease anemia Protein malnutritionProtein malnutrition Hypovitaminosis CHypovitaminosis C

17 Microcytic anemias Iron deficiency anemiaIron deficiency anemia ThalassemiaThalassemia Sideroblastic anemiaSideroblastic anemia Lead poisoningLead poisoning Anemia of chronic diseasesAnemia of chronic diseases (some cases) (some cases)

18 Non-megaloblastic Macrocytic Anemias Anemia of acute bleedingAnemia of acute bleeding Hemolytic anemiasHemolytic anemias LeukemiasLeukemias (esp: acute) Myelodysplastic syndromesMyelodysplastic syndromes Liver diseaseLiver disease Aplastic anemiaAplastic anemia Diseases infiltrative to the bone marrowDiseases infiltrative to the bone marrow AlcoholismAlcoholism HypothyroidismHypothyroidism ScurvyScurvy

19 Pathogenic classification (Causes of anemia) Decreased RBC production Decreased RBC production –Decreased Hb production –Defective DNA synthesis –Stem cell defects Pluripotent stem cell Erythroid stem cell(progenitors) –Other less defined reasons Blood loss Blood loss –Anemia due to acute bleeding Increased RBC destruction Increased RBC destruction Relative(increased plasma volume) Relative(increased plasma volume)

20 Decreased Hb production Iron deficiency anemiaIron deficiency anemia ThalassemiaThalassemia Sideroblastic anemiaSideroblastic anemia Lead poisoningLead poisoning Defective DNA synthesis Vit B 12 deficiencyVit B 12 deficiency Folic acid deficiencyFolic acid deficiency Other.Other.

21 Pluripotent stem cell defects Pluripotent stem cell defects Aplastic anemiaAplastic anemia Leukemia or myelodysplastic syndromesLeukemia or myelodysplastic syndromes Defective erythroid stem cell Pure red cell aplasiaPure red cell aplasia Anemia of chronic renal failureAnemia of chronic renal failure Endocrin disease anemiaEndocrin disease anemia Congenital dyserythropoetic anemiasCongenital dyserythropoetic anemias ******Anemia of chronic diseases******Anemia of chronic diseases Bone marrow infiltrationBone marrow infiltration Anemia due to nutritional defectsAnemia due to nutritional defects

22 Lab. investigation of anemia(1) WBC count and differentialWBC count and differential Platelet count and morphologyPlatelet count and morphology ESRESR Biochemistry, special tests and othersBiochemistry, special tests and others Bone marrow exam.(only when indicated)Bone marrow exam.(only when indicated)

23 Lab. investigation of anemia(2) Serum values ofSerum values of –Iron –TIBC –Ferritin –Bilirubins –Proteins / electrophoresis –LDH –Vit B12 and /or Folic acid (None of these tests are routine screening tests)

24 Lab. Investigation of Anemia(3) Red cell enzymesRed cell enzymes Hb F,A 2,Hb electrophoresisHb F,A 2,Hb electrophoresis Coombs testsCoombs tests Liver, renal, endocrin functional testsLiver, renal, endocrin functional tests UrinalysisUrinalysis –Hemosiderin Occult GIS bleeding / parasites etcOccult GIS bleeding / parasites etc ( tests should be chosen individually-do not order routinly )

25 Ανδρες 40-54% γυναίκες 37-49%

26 Ανδρες g/dl Γυναίκες g/dl

27 MCV μm3 MCH picograms/cell MCHC g/dl

28 Definition of anemia Hb level of a patient which is below the normal ranges of that age and sex.Hb level of a patient which is below the normal ranges of that age and sex. For adults: For adults: WHO criteria define anemia as hemoglobin level lower than 12 g/dL in women and 13 g/dL in menWHO criteria define anemia as hemoglobin level lower than 12 g/dL in women and 13 g/dL in men But:But: The reference values for red cells,Hb or Hct may difer according to –sex/age –Race –Altitude –Socioeconomical changes –Study/reference etc

29 !!!!! Plasma volume changes have to be considered before determining a diagnosis of anemia.Plasma volume changes have to be considered before determining a diagnosis of anemia. –Volume contraction:Underestimation of anemia –Volume overload: Underestimation of Hb level

30 Volume changes/acute bleeding and anemia normal Hct (a/b%): Normal Dehydration Hct:Increased Acute blood loss(early) Hct:unchanged Chronic anemia Hct: Low Increased plasma volume Hct: Low b a

31

32

33

34

35 Μεθαιμορραγική αναιμία

36 Ενδειξεις βάσει της απώλειας κυκλοφορούντος όγκου Αν η απώλεια <15% δε μεταγγίζουμε Αν 15-30% προτιμούμε κρυσταλλοειδή, συνθετικά κολλοειδή. Αν 30-40% τότε χορηγούμε κρυσταλλοειδή, συνθετικά κολλοειδή + μεταγγίζουμε ερυθρά. Αν >40% τότε κάνουμε αναπλήρωση όγκου + μετάγγιση.

37

38

39 Cellular Iron Uptake

40 Steap (six- transmembrane epithelial antigen of the prostate) proteins 1–4 ferrireductases, Steap3 in erythroid precursors, divalent metal transporter-1 (DMT1) multifunctional poly(RC)-binding proteins (PCBPs

41 Cellular Iron Homeostasis TFR1

42 Regulation of systemic iron the “stores” regulator, the “erythroid” regulator

43 The Central Role of Hepcidin

44 hepcidin acts by binding to its receptor, ferroportin, and causing its endocytosis and proteolysis, decreased iron release from cells to plasma and extracellular fluid. Ferroportin is found at very low concentrations in most cell types much higher amounts in the duodenal enterocytes and splenic macrophages.

45 HFE b2m TFR2 BMP BMP6 stores sensor Kb holotr HJV neogenin matriptase hepcidin Smad1,5,8, SMAD 4

46 Positive regulators of BMP signaling GPI-linked hemojuvelin enhance acting as a BMP pathway coreceptor

47 σιδηροπενική World’s most common nutritional deficiency 2% in adult men (≤ 69 years old) 10% in Caucasian, non-Hispanic women 19% in African-American women CDC. MMWR. 2002;51:899. *Value for 1994

48 Beris P, Tobler A. Schweiz Rundsch Med Prax. 1997;86:1684. Reprinted from Lambert JF, et al. In C Beaumont, P Beris, Y Beuzard, C Brugnara, eds. Disorders of iron homeostasis, erythrocytes, erythropoiesis. Forum service editore, Genoa, Italy, 2006 page 73 figure 1, by permission of European School of Haemotology. Main Causes of Anaemia Haemolysis 17.5% Others 9% Iron Deficiency 29% Chronic Disease 27% Acute Bleeding 17.5%

49 Iron Deficiency—Aetiology Increased demand for iron and/or haematopoiesis Iron loss Decreased iron intake or absorption Adamson JW. In: Kasper DL, ed. Harrison’s Principles Of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005.

50 Iron Deficiency—Increased Demand for Iron and/or Haematopoiesis Infancy and adolescence 1,2 Pregnancy and lactation 1,2 –Low socioeconomic status and poverty greatly increase the prevalence of iron deficiency in this category of populations 3 In patients receiving erythropoietin therapy (= functional iron deficiency) 2 1.Adamson JW. In: Kasper DL, ed. Harrison’s Principles Of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; Hoffman, ed. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed CDC. MMWR. 2002;51:899.

51 Iron Deficiency—Iron loss In physiologic conditions –Menstruation In pathologic conditions –Surgery, delivery –Haemoglobinuria,haemoptysis –Gastrointestinal tract pathology In therapeutic procedures –Phlebotomy In blood donation Adamson JW. In: Kasper DL, ed. Harrison’s Principles Of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005: Hoffman, ed. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed

52 Iron Deficiency—Decreased Iron Intake or Absorption Vegetarians or malnutrition (low-cost diet) 1 Malabsorption syndromes –Sprue, UHC, and Crohn’s disease 2 After gastric and intestinal surgery 3 Intestinal parasitosis (ankylostomiasis) 3 Helicobacter pylori infection 2 Autoimmune atrophic gastritis 2 1.CDC. MMWR. 1998;47(RR-3); Annabale B, et al. Am J Med. 2001;111: Hoffman, ed. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed

53 Iron Deficiency Clinical Manifestations (II) Skin and conjuctival pallor Koilonychia Angular cheilosis Burning tongue Glossitis Hair loss (alopecia areata) Top figure accessed from: with permission from Nature Publishing Group. Bottom figure accessed from: Modern Nutrition in Health & Disease. 9 th ed. Editors: Shils, Olsen, Shike & Ross. Williams & Williams, pub.

54 Iron Deficiency Diagnosis Laboratory tests for: Iron depletion in the body Iron-deficient erythropoiesis (functional iron deficiency) Hershko C. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; 2006.

55 Diagnosis of Iron Depletion in the Body—Haematology Peripheral blood smear of a patient with severe iron deficient anaemia. Note the important microcytosis (compare red blood cells with lymphocyte) as well as hypochromia, target cells, and poikilocytosis. Graphic courtesy of Dr. P. Beris.

56 Diagnosis of Iron Depletion in the Body—Haematology Iron deficiency Thalassaemia syndromes Haemoglobinopathies (E,C,CS, Lepore…) Anaemia of chronic diseases Familial sideroblastic anaemia Miscellaneous (lead intoxication…) Hypochromic, microcytic anaemia usually with high platelets Differential diagnosis of microcytosis Hoffman, ed. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed

57 Diagnosis of Iron Depletion in the Body—Clinical Chemistry Serum iron Transferrin (iron binding capacity) Transferrin saturation These parameters are modified by inflammation and by fasting state. They are thus of limited value. Hershko C. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; Serum ferritin, soluble transferrin receptors (sTfR) and sTfR/log ferritin are excellent tools for screening iron stores

58 Serum Levels That Differentiate ACD from IDA VariableACDIDA Both Conditions Iron  Transferrin  To normal  Transferrin saturation  Ferritin Normal to  To normal sTfRNormal  Normal to  sTfR/log ferritinLow (<1)High (>2) Cytokine levels  Normal 

59 Iron Deficiency—Diagnosis Bone marrow examination for stainable iron was regarded in the past as the gold standard for diagnosing iron deficiency No longer recommended for routine evaluation –High inter- and intra-observer variability in evaluation –Discomfort associated with procedure Hershko C. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; 2006.

60 Iron Deficiency—Diagnosis Patients with IDA and a high risk of underlying disease (eg, men of all ages and postmenopausal women) should be evaluated endoscopically for occult bleeding 1 Video capsule endoscopy (VCE) should be considered in suspected small-bowel malignancy 2 1.S Killip, et al. Am Fam Physician. 2007;75: Urbain D, et al. Endoscopy. 2006;38:408.

61 Screening for Iron Deficiency The US Preventive Services Task Force recommends screening only for pregnant women There is insufficient evidence to support routine screening in other asymptomatic persons S Killip, et al. Am Fam Physician. 2007;75:671.

62 Iron-Deficient Erythropoiesis (Functional Iron Deficiency)— Diagnosis Normal or increased ferritin Laboratory signs of iron-deficient erythropoiesis –Serum iron <60 μg/dL –Transferrin saturation <20% –Hypochromic RBC >5% –Reticulocyte Hb content (CHr) <29 pg –Soluble transferrin receptor > 7 mg/L Beguin Y, et al. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; 2006.

63 Main Conditions Characterized by Functional Iron Deficiency EPO-stimulated red cell production (anaemia of chronic kidney disease) Insufficient mobilization of iron from macrophages (anaemia in rheumatoid arthritis and in cancer) Beguin Y, et al. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; 2006.

64 Refractory Iron Deficiency Anaemia, Helicobacter pylori coeliac disease Autoimmune atrophic gastritis or atrophic body gastritis Hershko C. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; 2006.

65 Recommendations for the Diagnostic Work-Up of Refractory IDA Screening for coeliac disease, autoimmune type A atrophic gastritis and for H. pylori should be performed in the following populations Hershko C. In: Beaumont C, et al, eds. Disorders of Iron Homeostasis, Erythrocytes, Erythropoiesis. Forum service editore: Genoa, Italy; Males and postmenopausal females with IDA and negative endoscopic and radiologic studies Fertile females and children/adolescents refractory to oral iron treatment

66 ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΕΣ Για την επιβεβαίωση χρειαζόμαστε - LDH – υψηλή - Εμμεση χολερυθρίνη υψηλή - Απτοσφαιρίνη χαμηλή Επιβεβαίωση διάγνωσης Αιμολυτική αναιμία

67 ΔΔ αιμολυτικής αναιμίας: - Εσωτερικό του ερυθροκυττάρου (αιμοσφαιρινοπάθεια, ενζυμοπάθεια) -Μεμβράνη του ερυθροκυττάρου - Εξωτερικό του ερυθροκυττάρου (υπερσπληνισμός, μηχανική αιμόλυση, άνοση αιμόλυση, τοξικοί/ φλεγμονώδεις παράγοντες)

68 1- Abnormalities of RBC interior a. Enzyme defects b. Hemoglobinopathies & Thalassemia M 2-RBC membrane abnormalities a. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis etc b. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria c. Spur cell anemia 3- Extrinsic factors a. Hypersplenism b. Antibody : immune hemolysis c. Traumatic & Microangiopathic hemolysis d. Infections, toxins, etc Intracorpuscular Extracorpuscular HereditaryAcquired A Very Simple Classification of Hemolytic Anemias

69 Περιφερικό επίχρισμα - Ανισοκυττάρωση (high RDW) - Πολυχρωματοφιλία (ΔΕΚ) - Σφαιροκύτταρα? Ελλιπτοκύτταρα? Ακανθοκύτταρα? Σχιστοκύτταρα? Δρεπανοκύτταρα?

70

71 Ενζυμα

72 Heinz body preparation with Crystal violet Unstable hemoglobin

73

74

75 Membrane Defect Spherocytosis Elliptocytosis PNH (sensitivity to complement lysis -- sugar water test, Ham’s test) Stomatocytosis (possibly Rh null)

76 Spherocytes Elliptocytes

77 Stomatocytes

78

79 Osmotic Fragility

80 What is PNH Mutation? PNH is due to a mutation in a gene in a blood stem cell.PNH is due to a mutation in a gene in a blood stem cell. The gene is called the PIG-A gene and is located on the X chromosome.The gene is called the PIG-A gene (phosphatidylinositol glycan complementation group A) and is located on the X chromosome. –>100 mutations in PIG - A gene known in PNH –The gene contains the genetic information for the GPI anchors which link proteins to the cell membrane

81 PIG - A gene codes for 60 kDa protein glycosyltransferase which effects the first step in the synthesis of the glycolipid GPI anchor (glycosylphosphatidylinositol). Results in clones lacking GPI anchor - in turn, attached proteins Pathogenesis - The Defect GPI Anchor PIG - A protein

82 Surface Proteins Missing on PNH Blood Cells Antigen Expression Pattern Other surface proteins of unknown functions CAMPATH-1 antigen (CDw52) Lymphocytes, monocytes CD24 B-lymphocytes, Neutrophils, eosinophils p5O-80Neutrophils GP500 Platelets GPI75 Platelets CD55 inhibits the formation or destabilizes complement C3 convertase (C4bC2a) CD59 Protects the membrane from attack by the C5-C9 complex

83 C5b C5 C5a Adapted from Cellular and Molecular Immunology AK Abbas, AH Litchman and JS Pober, 3 rd Edition WB Saunders; Philadelphia. C7 C8 C5b C7 C6 C7 C6 C5b,6,7 C8 C5b C6 C5b-8 C9 C7 C8 C5b C6 C9 C7 C8 C5b C6 C9 x C5b-9 CD59 XX C5 convertase C5 convertase Absence of CD59 Allows Terminal Complement Complex Formation C3b Bb + C3

84

85 PNH Diagnosis by Flow Cytometry Examples of variable GPI linked CD59 expression on granulocytes on four PNH patients

86 SOLIRIS Blocks Terminal Complement LectinClassicalAlternative C3 C3a C3b C5 Proximal Terminal Microorganisms Antigen-Antibody Complexes Constitutive/ Microorganisms Figueroa, et al. Clin Microbiol Rev. 1991;4: Walport. N Engl J Med. 2001;344:1058. SOLIRIS™ (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; C5b-9 Cause of Hemolysis in PNH C5a C5b SOLIRIS Proximal functions of complement remain intact Weak anaphylatoxin Immune complex and apoptotic body clearance Microbial opsonization Terminal complement activity is blocked SOLIRIS binds with high affinity to C5

87 Extracorpuscular Factors Antibodies –Autoimmune –Isoimmune Drugs, antibiotics Fresh water Abnormal plasma lipids –Acanthocytosis Venom –Snake –Spider –Bee

88 : - Αμεση (Coombs) test – IgG +3

89 -Μακροκυτταρική -Αυξημένα δικτυερυθροκύτταρα Σφαιροκύτταρα -Θετική Άμεση Coombs Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία

90 Classification Warm Autoimmune (WAIHA) –70-80% Cold Autoimmune (CAIHA) –20-30% Mixed –7-8% Paroxysmal Cold Hemoglobinuria –rare in adults Drug Induced Hemolytic Anemia

91 Haptenic (e.g. Penicillin, Cephalosporins) Drug Coats cell; antibody directed against drug/red cell membrane DAT+ for IgG and possibly complement Eluate negative Nonreactive for unexpected antibodies Antibody eluted off red cells reacts with cells+drug but not cells alone Hemolysis develops gradually Discontinue the drug and red cell survival increases

92 Immune Complex (e.g. ceftriaxone) Acute intravascular hemolysis; renal failure common IgG or IgM antibody Hemolysis due to drug/anti-drug immune complexes that associate with the cell membrane Drug must be present for demonstration of this antibody

93 Drug-independent AIHA (e.g. alpha-methyldopa) Drug on membrane alters the tertiary structure of the membrane Antibodies are generated against the neoantigen induced by the drug The drug does not need to be present for antibody detection if the membrane has already been altered.

94 Metabolic Defect G6PD deficiency –Hexose monophosphate shunt –Most common RBC enzyme defect, >50 variants –X-linked –Low glutathione due to low NADPH –Oxidative lysis, Heinz bodies, spherocytic –Primaquine, fava beans Pyruvate kinase deficiency –Glycolysis –Low RBC ATP level –Non-spherocytic B12 and folate deficiency –Macrocytic –HJ bodies Hemoglobinopathies –Poikilocytosis –Abnormal Hb

95 Malaria Schistocytes

96 Extracorpuscular Factors Trauma –DIC –Hemolytic uremic syndrome (HUS) –TTP –Angiopathy –Heat –Heart valves –“March” hemoglobinuira Microorganisms –Malaria –Babesia –Clostridium –Gram negative endotoxin

97 Μικροαγγειοπαθητικές αναιμίες

98

99

100

101

102

103

104 The world distribution of haemoglobinopathies overlaps the geographic distribution of malaria. The prevalence has increased in previously non-endemic areas as a consequence of historical and recent immigration flows, slave-trade, trading activities and colonization. In all these regions there is a high prevalence of a thalassaemia. It is believed that carriers of α thalassaemia are protected against malaria and that natural selection is responsible for elevating and maintaining their gene frequencies.

105 Ανάλογα σε πια, αλυσίδα εκδηλώνεται η γενετική διαταραχή, έχουμε α-Μεσογειακή Αναιμία ή β-Μεσογειακή Αναιμία, καθώς και διάφορους άλλους συνδυασμούς. α-θαλασσαιμίαβ-θαλασσαιμία

106 The structure of the α-globin gene cluster on chromosome 16. The telomere is shown as an oval, genes in the region are shown as boxes. The α-globin regulatory region (MCS-R 1 to 4) is indicated as vertical bars. The scale is in kilobases as indicated above. The alpha-gene cluster is enlarged showing the traditional gene names above and the HGVS gene names below. The table below shows the classification of gene defects and phenotypic expression.

107 Τα συνηθέστερα θαλασσαιμικά σύνδρομα Τα συνηθέστερα θαλασσαιμικά σύνδρομα 1.α-θαλασσαιμία-2 (σιωπηλός φορέας) 2.α-θαλασσαιμίες-1 (ετερόζυγη και ομόζυγη) Alfa Thalassemia Minor 3.Αιμοσφαιρινοπάθεια Η (ενδιάμεση α-θαλασσαιμία) 4.Αιμοσφαιρινοπάθεια Bart’s εμβρυϊκός ύδωπας Μείζων α-θαλασσαιμία

108 2. α-θαλασσαιμίες-1 (ετερόζυγη και ομόζυγη) Alfa Thalassemia Minor Εργαστηριακά ευρήματα Υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμίαΥπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία (θαλασσαιμικά ευρήματα) (θαλασσαιμικά ευρήματα) στοχοκυττάρωσηστοχοκυττάρωση ↑ερυθροκυττάρων↑ερυθροκυττάρων ↓MCV, ↓MCH↓MCV, ↓MCH HbA2 κφ ή ↓,HbF κφHbA2 κφ ή ↓,HbF κφ Ανίχνευση ελεύθερων β-αλυσίδων μετά επώασης καιΑνίχνευση ελεύθερων β-αλυσίδων μετά επώασης και χρώση με (ιώδες του μεθυλίου) χρώση με (ιώδες του μεθυλίου)

109 2. α-θαλασσαιμίες-1 (ετερόζυγη και ομόζυγη) Alfa Thalassemia Minor  α-θαλαίμασσα-1, πιθανολογείται όταν υπάρχουν β θαλασσαιμικά ευρήματα ενώ τα ευρήματα της ηλεκτροφόρησης είναι φυσιολογικά  Διάγνωση γίνεται με μοριακές τεχνικές (DNA ανάλυση)

110 Diagram of gap-PCR for detection of α-thalassemia 1 SEA deletion and agarose-gel electrophoresis showing 3 different genotypes from representative blastomeres in the present of relevant controls

111 3. Αιμοσφαιρινοπάθεια Η (ενδιάμεση α-θαλασσαιμία) Έλλειψη τριών α-γονιδίων (α3)Έλλειψη τριών α-γονιδίων (α3) Γονότυπος (α-/--) Γονότυπος (α-/--) επίκτητη HbH σε ΟΜΛ (Μ6)επίκτητη HbH σε ΟΜΛ (Μ6) » σε μυελοδυσπλαστικά νοσήματα » σε μυελοδυσπλαστικά νοσήματα Περίσσεια β-αλυσίδων κατακρήμνιση εντός των ερυθρών φαγοκυττάρωση στο σπλήνα(εξαγγειακή αιμόλυση) διόγκωση του σπλήναΠερίσσεια β-αλυσίδων κατακρήμνιση εντός των ερυθρών φαγοκυττάρωση στο σπλήνα(εξαγγειακή αιμόλυση) διόγκωση του σπλήνα Δημιουργία τετραμερούς β4 (HbH)Δημιουργία τετραμερούς β4 (HbH)

112 3. Αιμοσφαιρινοπάθεια Η (ενδιάμεση α-θαλασσαιμία) Η HbH (τετραμερές β4)Η HbH (τετραμερές β4) έχει υψηλή δεσμευτική ικανότητα οξυγόνουέχει υψηλή δεσμευτική ικανότητα οξυγόνου Δεν παρουσιάζει το φαινόμενο BorhΔεν παρουσιάζει το φαινόμενο Borh Με αποτέλεσμα ↓↓απόδοση οξυγόνου στους ιστούςΜε αποτέλεσμα ↓↓απόδοση οξυγόνου στους ιστούς

113 3. Αιμοσφαιρινοπάθεια Η (ενδιάμεση α-θαλασσαιμία) Εργαστηριακά ευρήματα-επίχρισμα περιφερικού αίματος Υπ ό χρωμη μικροκυτταρική αναιμία Υπ ό χρωμη μικροκυτταρική αναιμία Στοχοκ ύ ττ α ρα Στοχοκ ύ ττ α ρα Σχιστοκ ύ ττ α ρα Σχιστοκ ύ ττ α ρα Δακρυοκύτταρα Δακρυοκύτταρα Βασεόφιλη στίξη Βασεόφιλη στίξη Ποικιλοκυττάρωση Ποικιλοκυττάρωση ↑ΔΕΚ, ↑ΔΕΚ, ↑έμμεσης χολερυθρίνης ↑έμμεσης χολερυθρίνης Ευθροκυτταρικά έγκλειστρα (κυανό του κρεζυλίου ) Ευθροκυτταρικά έγκλειστρα (κυανό του κρεζυλίου )

114 3. Αιμοσφαιρινοπάθεια Η (ενδιάμεση α-θαλασσαιμία) Εργαστηριακά ευρήματα Η Ηλεκροφόρηση Αιμοσφαιρίνης και η Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Απόδοσης HPLC(high performance liquid chromatography) HbH 2-40% (συνήθως 8-15%) σημαντικό διαγνωστικό εύρημαHbH 2-40% (συνήθως 8-15%) σημαντικό διαγνωστικό εύρημα HbA2↓ ↓HbA2↓ ↓ F↑ (συνήθως 1-3%)F↑ (συνήθως 1-3%) HbA (το υπόλοιπο ποσοστό)HbA (το υπόλοιπο ποσοστό) Hb Bart’s (5%) σε μερικούς ασθενείςHb Bart’s (5%) σε μερικούς ασθενείς

115 HPLC and Capillary Hb electrophoresis patterns of an adult with HbH disease. The HbH (β4 tetramers) peak elutes from the column as a compressed fraction, and as a fast moving fraction in electrophoresis.

116 4. Αιμοσφαιρινοπάθεια Bart’s εμβρυϊκός ύδωπας Μείζων α-θαλασσαιμία Οφείλεται στην συγκληρονόμηση δύο μεταλλάξεων α 0 ΜΑΟφείλεται στην συγκληρονόμηση δύο μεταλλάξεων α 0 ΜΑ → ολοκληρωτική απουσία της α-αιμοσφαιρίνης → ολοκληρωτική απουσία της α-αιμοσφαιρίνης Έλλειψη τεσσάρων α-γονιδίων (α4)Έλλειψη τεσσάρων α-γονιδίων (α4) Γονότυπος (--/--)Γονότυπος (--/--) Μη συμβατή με τη ζωή, τα έμβρυα πεθαίνουν πριν τη γέννηση τους ή αμέσως μετά (καρδιακή ανεπάρκεια, ατελή οργανογένεση)Μη συμβατή με τη ζωή, τα έμβρυα πεθαίνουν πριν τη γέννηση τους ή αμέσως μετά (καρδιακή ανεπάρκεια, ατελή οργανογένεση) Σχεδόν όλη η Αιμοσφαιρίνη είναι Hb Bart’s (γ 4 )Σχεδόν όλη η Αιμοσφαιρίνη είναι Hb Bart’s (γ 4 ) Μικρό ποσοστό Αιμοσφαιρίνη Portland (ζ 2 γ 2 )Μικρό ποσοστό Αιμοσφαιρίνη Portland (ζ 2 γ 2 ) Ηλεκτροφόρηση : Hb Bart’s 70-90%Ηλεκτροφόρηση : Hb Bart’s 70-90% Hb H 10-15% Hb H 10-15% Hb Portland 5-10% Hb Portland 5-10%

117 α-θαλασσαιμικά σύνδρομα ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑΗΛΕΚΤΡΟΦΟΡΗΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ Εμβρυϊκός ύδρωπαςHb Bart (γ 4 ) μη HbH (β 4 ) λειτουργικές Hb Portland α0 /α0α0 /α0 Αιμοσφαιρινοπάθεια Η HbH: 1-30% HbA HbA 2 : 1-2% Αιμολυτική αναιμία ποικίλης βαρύτητας α 0 /α + Ετερόζυγη και Ομόζυγη α-ΜΑ HbΑ: κ.φ. MCV, MCH↓ HbA2 : κ.φ.±↓ 3-5% Hb Bart κατά τη γέννηση α 0 /α ή α + /α + Σιωπηλός φορέας α- ΜΑ HbΑ: κ.φ. MCV, MCH.±↓ ή HbA 2 : κ.φ. Οριακά ή κ.φ. α+ /αα+ /α

118 α-Μεσογειακή Αναιμία α-θαλασσαιμία-2 (σιωπηλός φορέας) α-θαλασσαιμία-1 (ελάσσων) Αιμοσφαιρινοπάθεια Η (ενδιάμεση) Ερυθροκυτταρικο ί δείκτες MCV MCH Κ.φ./↓ ↓ ↓ Επίχρισμα περιφερικού αίματος Κ.φ.Μικροκυττάρωση υποχρωμία Ανισοποικιλοκυττάρωση, υποχρωμία, μικροκυττάρωση, στοχοκύτταρα και σχιστοκύτταρα Ευρήματα από τη γεν.αίματος Σπανιότατα αναιμία Ήπια αναιμία ↑RBC Αναιμία (Hb7-10gr/dl) ΔΕΚ↑ Ερυθροκυττα- ρικά έγκλειστα (β4) ΟΧΙ ΣΥΧΝΑ ΠΑΝΤΑ Ηλεκτροφό- ρηση Hb Κ.φ. Κ.φ HbH: 2-40% (συνήθως 8- 15%) HbA2:↓ (σπανιότατα Hb Bart’s:5%) Λόγος α/β αλυσίδων Κ.φ./↓ ↓ ↓

119 β-ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΕΣ

120 Οι μεταλλάξεις οι οποίες περιορίζουν τη σύνθεση των β αλυσίδων αιμοσφαιρίνης είναι γνωστές ως μεταλλάξεις β + (βήτα συν) ΜΑ, ενώ αυτές οι οποίες καταργούν ολοκληρωτικά τη σύνθεσή τους ως μεταλλάξεις β 0 (βήτα μηδέν) ΜΑ. Κάποιες μεταλλάξεις που επιτρέπουν σε ένα μεγάλο βαθμό τη σύνθεση των β αλυσίδων είναι γνωστές ως μεταλλάξεις β ++.

121 Οι περισσότερες μεταλλάξεις β 0 και β + έχουν επίπτωση στον αιματολογικό φαινότυπο των φορέων όπως: ↑ RBC ↓ (MCV 60-70fl) ↓(MCH 19-23pg), ↑(Hb A 2 ) συνήθως μεταξύ 4-6%.

122

123

124 ΟΜΟΖΥΓΗ β-ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ Ή ΜΕΙΖΟΝ β-ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ THALASEEMIA MAJOR Ή ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ COOLEY Πρόκειται για ασθενείς με ομζυγωτία (β 0 β 0, β + β + ) ή συνδυασμένη ετεροζυγωτία (β 0 β + ) β θαλασσαιμίας Η ζωή των ασθενών εξαρτάται άμεσα από τη μετάγγιση αίματος ήδη από την πρώιμη παιδική ηλικία παιδική ηλικία

125 Παθοφυσιολογία των κλινικών εκδηλώσεων

126 ΟΜΟΖΥΓΗ β-ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ

127

128 ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΙΣ

129 θεραπεία 1.Μεταγγίσεις αίματος 2.Αποσιδήρωση 3.Συμπτωματική Αγωγή 4.Σπληνεκτομή (ενδεχομένως) 5.Μεταμόσχευση του μυελού των οστών 6.Γονιδιακή θεραπεία (διαφαίνεται πραγματοποιήσιμη στο μέλλον)

130 Από τι πεθαίνουν οι ασθενείς με β-ΜΑ?

131 Liver Fe = % d wt Heart Fe = 0.6 –1.3% d wt Thyroid Fe = 1.6 – 6.8% d wt Pancreas Fe = % d wt Adapted from Modell & Berdoukas, 1984 Tissue Iron Concentrations in Transfusion- dependent Thalassemia Patients

132 Ενδιάμεση β-θαλασσαιμία (thalassemia intermedia) Γονότυπος (β + /β + ή β 0 /β ++ ) Ενδιάμεση κλινική κατάσταση μεταξύ ετερόζυγης – μείζονος ΜΑ Μέτρια Αναιμία Δεν απαιτείται μετάγγιση αίματος Μακρά επιβίωση

133 Ενδιάμεση β-θαλασσαιμία (thalassemia intermedia) διαφορική διάγνωση Μείζων β θαλασσαιμία Ενδιάμεση β θαλασσαιμία Κλινική Εικόνα Ηλίκα εμφάνισης <2 ετών >2ετών Επίπεδα Hb 2-7 g/dl7-10 g/dl Διόγκωση σπληνός/ήπατος έντονηΜέτρια έως έντονη Εργαστηριακή εικόνα Hb F >50%10-50% (μπορεί και 100%) Hb A 2 <4%>4%

134 II.Δρεπανοκυτταρικά Σύνδρομα

135 Η δρεπανοκυτταρική αναιμία δημιουργείται από μια μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικοποιεί τη β-πολυπεπτιδική αλυσίδα της αιμοσφαιρίνης, α. Στο μοντέλο του μορίου της αιμοσφαιρίνης φαίνεται η θέση της μετάλλαξης, β. φυσιολογικό ερυθροκύτταρο, επάνω και δρεπανοειδές ερυθροκύτταρο, κάτω.

136 Δρεπανοκυτταρικά Σύνδρομα Παθολογική φυσιολογίαΠαθολογική φυσιολογία  Τα δρεπανοκύτταρα εμποδίζουν τη φυσιολογική κυκλοφορία του αίματος στα τριχοειδή αγγεία δημιουργώντας προβλήματα σε διάφορα όργανα κυκλοφορία του αίματος στα τριχοειδή αγγεία δημιουργώντας προβλήματα σε διάφορα όργανα όπως στο σπλήνα και τους πνεύμονες. όπως στο σπλήνα και τους πνεύμονες.  Τα δρεπανοκύτταρα καταστρέφονται ταχύτερα με φαγοκυττάρωση από τα μακροφάγα του σπλήνα (εξαγγειακή αιμόλυση) με συνέπεια την εμφάνιση συμπτωμάτων αναιμίας. (εξαγγειακή αιμόλυση) με συνέπεια την εμφάνιση συμπτωμάτων αναιμίας.

137  Τα δρεπανοκύτταρα λόγω του σχήματος δεν μπορούν εύκολα να περάσουν από τη μικροκυκλοφορία διαφόρων οργάνων, σχηματίζουν μικρά αθροίσματα και προκαλούν έμφρακτα στα όργανα αυτά.

138 Δρεπανοκυτταρικά Σύνδρομα Γεωγραφική κατανομή

139 Sickle Cell Anemia and Malaria Children with sickle trait (heterozygotes) have a milder course of P. falciparum. However, children with SS disease have more severe courses with a very high mortality rate.

140 Ετερόζυγη Δρεπανοκυτταρική Αναιμία Γονότυπος (β/β s )Γονότυπος (β/β s ) Συχνότητα στην Ελλάδα 1%Συχνότητα στην Ελλάδα 1% Άτομα ασυμπτωματικάΆτομα ασυμπτωματικά Σε συνθήκες υποξίας :Σε συνθήκες υποξίας : υψηλό υψόμετρο 3,000m υψηλό υψόμετρο 3,000m αεροπορικά ταξίδια μικροέφρακτα στο αεροπορικά ταξίδια μικροέφρακτα στο έντονη άσκηση μυελό των νεφρών αιματουρία έντονη άσκηση μυελό των νεφρών αιματουρία υψηλός πυρετός υψηλός πυρετός

141 Ετερόζυγη Δρεπανοκυτταρική Αναιμία εργαστηριακά ευρήματα MCV, MCH, HbΚΦ/↓(μικρή ελάττωση) Επίχρισμα περιφερικού αίματοςΚΦ Μικροκύτταρα, Στοχοκύτταρα(σπάνια) Ηλεκτροφόρηση HbHbS: 35-45%, HbA:50-60%, HbA 2 ≤3,HbF<2%(δεν επηρεάζονται) Δοκιμασία δρεπάνωσηςΘετική Γενική ΟύρωνΑιματουρία (ελαφρά) Υποσθενουρία

142 Ομόζυγη Δρεπανοκυτταρική αναιμία (Sickle cell anemia) Οι ομοζυγώτες φέρουν δύο παθολογικά γονίδια Γονότυπος β s /β sΓονότυπος β s /β s Χαρακτηρίζεται απόΧαρακτηρίζεται από Hb S: 70-95%,Hb S: 70-95%, HbA2<3,HbA2<3, Hb A=0Hb A=0

143 Οξεία Απλαστική Κρίση. 2.Κρίση εγκλωβισμού

144 3. Αγγειοαποφρακτική ή Επώδυνη Κρίση Επώδυνες κρίσεις συνήθως, στην Επώδυνες κρίσεις συνήθως, στην κοιλιά στο θώρακα και τα οστά, κοιλιά στο θώρακα και τα οστά, που οφείλονται σε που οφείλονται σε Αγγειοαποφρακτικά φαινόμενα (σε Αγγειοαποφρακτικά φαινόμενα (σε συνθήκες ανοξίας) συνθήκες ανοξίας) (1η σε συχνότητα αιτία θανάτου) Αίτια : Αίτια : o Ψύχος o ↑ Ζέστη o Αφυδάτωση o Λοιμώξεις (30%) o κακουχία κ.ά. Εργαστηριακά ευρήματαΕργαστηριακά ευρήματα ↓ Hb↓ Hb ↑ΔΕΚ↑ΔΕΚ ↑MCHC↑MCHC ↑RDW↑RDW ↑ Εμπύρηνων Ερυθροκυττάρων↑ Εμπύρηνων Ερυθροκυττάρων ↑ WBC↑ WBC ↑ PLT↑ PLT

145 Θεραπευτική Αντιμετώπιση Ο ασθενής πρέπει να αισθάνεται άνετα Χορηγείται αποτελεσματική Αναλγησία Χορηγείται Οξυγόνο εφόσον υπάρχει Υποξία (SaO 2 <92%) Εξασφάλιση επαρκής Ενυδάτωσης Χορηγείται Αντιβίωση εφόσον υπάρχει λοίμωξη Χορηγείται Αίμα εφόσον υπάρχει ένδειξη Αντιμετωπίζονται τα ειδικά Κλινικά Προβλήματα  Το προσδόκιμο όριο ζωής αγγίζει τα 50 έτη

146 Definitive Treatment: Hydroxyurea therapy Indicated for children >5y/o who have severe complications of SCD Effective because increases HbF, decreases leukocytes, platelets and reticulocytes CBC must be monitored regularly when on therapy for leukopenia

147 ΜΙΚΡΟΔΡΕΠΑΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ Η Μικροδρεπανοκυτταρική Αναιμία είναι ο συνδυασμός ετερόζυγης β-θαλασσαιμίας και δρεπανοκυτταρικής αναιμίαςΗ Μικροδρεπανοκυτταρική Αναιμία είναι ο συνδυασμός ετερόζυγης β-θαλασσαιμίας και δρεπανοκυτταρικής αναιμίας 1.Γονότυπος β s /β o Κλινική εικόνα : Αναιμία, Υπίκτερο, Σπληνομεγαλία, ΕπώδυνεςΚλινική εικόνα : Αναιμία, Υπίκτερο, Σπληνομεγαλία, Επώδυνες Αιμολυτικές Κρίσεις Αιμολυτικές Κρίσεις Εργαστηριακά ευρήματα: Μορφολογία ερυθρών τύπουΕργαστηριακά ευρήματα: Μορφολογία ερυθρών τύπου β-θαλασσαιμίας β-θαλασσαιμίας Ηλεκτροφόρηση Hb: HbS>85%Ηλεκτροφόρηση Hb: HbS>85% ↑ HbA 2, ↑HbF, HbA=0 ↑ HbA 2, ↑HbF, HbA=0

148 ΜΙΚΡΟΔΡΕΠΑΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ 2.Γονότυπος β s /β + Μέτρια ΑναιμίαΜέτρια Αναιμία Επώδυνες Αιμολυτικές Κρίσεις (σπάνια)Επώδυνες Αιμολυτικές Κρίσεις (σπάνια) Ηλεκτροφόρηση Hb: HbS=55-75%Ηλεκτροφόρηση Hb: HbS=55-75% HbA=10-30% HbA=10-30% HbA 2 >3.5% HbA 2 >3.5% HbF5-30% HbF5-30%

149 Pathophysiology of Polycythemia

150 Secondary Polycythemia Appropriate EPO (tissue/kidney hypoxia) –pulmonary disease –high altitude –congenital heart disease –abnormal hemoglobin high affinity carboxyhemoglobin

151 Secondary Polycythemia Inappropriate EPO (ectopic production) –Tumors (hepatoma, renal carcinoma, leiomyoma, hamartoma) –Renal disorders (transplantation, cysts) –hemangiomas –Androgen abuse –EPO abuse –Familial polycythemia

152 Oxygen delivery vs. Hematocrit J Clin Invest 1963;42:1150

153 P. Vera - Symptoms & Signs Symptoms –Headache –Weakness –Pruritis (aquagenic) –Dizziness –Diaphoresis –Visual disturbance –Weight loss Signs –Splenomegaly 70% –Skin plethora67% –Hepatomegaly40% –Conjunctival plethora 59% –Systolic Hypertension 72%

154 P. Vera - Diagnosis (PVSG criteria) Criteria –RBC mass elevated –SaO 2 > 92% –Splenomegaly (or) thrombocytosis Leukocytosis high LAP high B 12 Significance –True vs. spurious –R/O most 2  causes –Evidence for MPD False Positive 0.5% –smokers, drinkers

155 P. vera - Bone Marrow Biopsy

156 P. Vera - Natural History

157

158

159 Calreticulin


Κατέβασμα ppt "Anemia leads to two symptom complexes; Tissue hypoxiaTissue hypoxia –Fatigue,dyspnea on exertion etc Compensatory attemptsCompensatory attempts."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google