Eμμηνόπαυση Σοφία Καλανταρίδου Τμήμα Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας

Παρουσίαση με θέμα: "Eμμηνόπαυση Σοφία Καλανταρίδου Τμήμα Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Eμμηνόπαυση Σοφία Καλανταρίδου Τμήμα Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας
Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

2 Αναπαραγωγική ηλικία ωοθήκες Ωάρια γονιμότητα
Ωάρια γονιμότητα Ορμόνες προστασία από καρδιοαγγειακά νοσήματα & οστεοπόρωση

3 εμμηνόπαυση: τέλος της αναπαραγωγικής ηλικίας της γυναίκας
μέση ηλικία εμμηνόπαυσης: μη καπνίστριες 52 έτη καπνίστριες 49.7 έτη προσδόκιμο επιβίωσης: 79.7 έτη

4 εμμηνόπαυση Φυσιολογικό φαινόμενο Αναπόφευκτη βιολογική συνέπεια Ορμονικές μεταβολές: μείωση οιστρογόνων Μεταβολικές διαταραχές 4

5 Εμμηνόπαυση εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα καρδιοαγγειακά νοσήματα καρκίνοι
οστεοπόρωση μνήμη

6 εμμηνόπαυση Carr MC J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2404 6

7 Eμμηνόπαυση Αγγειοκινητικά συμπτώματα (εξάψεις, νυχτερινοί ιδρώτες)
Ατροφία ουρογεννητικού συστήματος (ξηρότητα κόλπου & επαναλαμβανόμενες ουρολοιμώξεις) θεραπεία εκλογής HT

8

9 Μετεμμηνοπαυσιακό Σύνδρομο
Ξηρότητα κόλπου Κεφαλαλγία Κατάθλιψη Μείωση σεξ. επιθυμίας Νευρικότητα Αϋπνία Εξάψεις 0% 20% 40% 60% 80% Εuropean Menopause Survey 2000

10 % γυναικών που παρουσιάζουν μετεμμηνοπαυσιακά συμπτώματα
% γυναικών που παρουσιάζουν μετεμμηνοπαυσιακά συμπτώματα >4 συμπτώματα 2-4 συμπτώματα 2 ή περισσότερα συμπτώματα 1 μόνο σύμπτωμα 1 ή περισσότερα συμπτώματα 0% 20% 40% 60% 80% 100% Εuropean Menopause Survey 2000

11

12 Εντονα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα
Ιατρογενής εμμηνόπαυση Εμμηνόπαυση μετά από χημειοθεραπεία / ακτινοθεραπεία Πρόωρη εμμηνόπαυση (πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια γυναίκες < 40 ετών)

13 Θεραπεία Εμμηνόπαυσης
Κλιμακτήριος οιστρογόνα+προγεσταγόνα αντισυλληπτικά χαμηλής δοσολογίας προγεστερόνη Εμμηνόπαυση μετά υστερεκτομία: οιστρογόνα χωρίς υστερεκτομία: οιστρογόνα+προγεσταγόνα, ραλοξιφένη τιμπολόνη Κalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone replacement therapy. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. Lippincott, Raven Press, Philadelphia, PA (2005)

14 Εξάψεις Αϋπνία Κολπική ατροφία & δυσπαρεύνια

15

16 Εξάψεις Αϋπνία Κολπική ατροφία & δυσπαρεύνια ΗΤ άσκηση διατροφή

17 Pre-treatment assessment
History & Physical examination (complete cardiovascular examination, clinical assessment of thyroid status, and breast & pelvic examinations) Thrombophilia history - ?screening Mammography & Papanicolaou smear Liver function tests Total-C, HDL-C, LDL-C, triglyceride levels Transvaginal sonography

18 Ορμονική θεραπεία (1) 1960: οιστρογόνα για την αντιμετώπιση εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων 1970: διατήρηση της νεότητας & πρόληψη χρονίων νοσημάτων / τα οιστρογόνα τον κίνδυνο για καρκίνο του ενδομητρίου 1980: οιστρογόνα για την πρόληψη της οστεοπόρωσης / με την χορήγηση προγεστερινοειδών δεν αυξάνει ο κίνδυνος για καρκίνο του ενδομητρίου / ?? Καρδιοαγγειακά νοσήματα / ?? Νόσος Alzheimer

19 Ορμονική θεραπεία (2) 1990: ευρεία χρήση ορμονικής θεραπείας / αποτυχημένη προσπάθεια να δοθεί έγκριση από το FDA για τη χορήγηση ορμονικής θεραπείας ως πρόληψη των καρδιοαγγειακών νοσημάτων 1993: National Institutes of Health Women’s Health Initiative Trial πολυκεντρική προοπτική τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη με κόστος $625 εκατομμύρια (6% ετήσιου προϋπολογισμού του NIH)

20 Σκοπός της WHI: μπορεί να χρησιμοποιηθεί η ορμονική θεραπεία για την πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων???

21 WHI μελέτη (27.347 γυναίκες συμμετείχαν και στα δύο σκέλη)
Ηλικία 50-59 έτη 60-79 έτη 33% 67% Ιστορικό χρήσης ορμονικής θεραπείας στο παρελθόν Ναι (πρόσφατη ή στο παρελθόν) Όχι 26% 74% ΒΜΙ Φυσιολογικός δείκτης σωματικής μάζας (18-25 kg/m2) Μέτρια παχυσαρκία (25-29 kg/m2) Σοβαρή παχυσαρκία (>30 kg/m2) 31% 35% 34%

22 Women’s Health Initiative – estrogen/progestogen arm JAMA 2002;288:321
Προοπτική διπλή-τυφλή, placebo-controlled μελέτη γυναίκες ένταξη στη μελέτη: ηλικία: έτη (μέση ηλικία: 63 έτη) 0.625 mg CEE mg MPA / placebo διάρκεια: 8.5 έτη κύριοι παράγοντες μελέτης: καρδιοαγγειακό σύστημα: θάνατος από έμφραγμα & μη θανατηφόρο έμφραγμα καρκίνος μαστού πρόωρη λήξη: 5.2 έτη

23 Women’s Health Initiative JAMA 2002;288:321
Παράμετρος σχετικός κίνδυνος / γυναίκες-έτη / γυναίκες-έτη

24 Women’s Health Initiative –estrogen only arm JAMA 2004;291:1701
Προοπτική διπλή-τυφλή, placebo-controlled μελέτη γυναίκες με ιστορικό υστερεκτομίας ένταξη στη μελέτη: ηλικία: έτη (μέση ηλικία: 63 έτη) 0.625 mg CEE / placebo διάρκεια: 8.5 έτη κύριοι παράγοντες μελέτης: καρδιοαγγειακό σύστημα: θάνατος από έμφραγμα, μη θανατηφόρο έμφραγμα καρκίνος μαστού πρόωρη λήξη: 6.8 έτη

25 Women’s Health Initiative JAMA 2004;291:1701
Παράμετρος σχετικός κίνδυνος / γυναίκες-έτη / γυναίκες-έτη * 95% CI

26 Reanalysis of individual data from 51 epidemiological studies
women with breast cancer (diagnosis before 1985) women without breast cancer 35% increase in breast cancer risk in women taking hormone therapy for > 5 years Collaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer Lancet 1997:350:1047

27 Estimated cumulative incidence of breast cancer
10 20 30 40 50 60 70 80 90 55 65 75 Age (years) Per women 77 79 83 89 Use for 15 years Use for 10 years Use for 5 years Never-use NOTES • These figures give an approximate indication of the effect of use of HRT on the overall risk of having breast cancer diagnosed. These data apply to a general population of women from North America or Europe, and may not be relevant to women with substantially different background risks of breast cancer 1. • The longer the duration of HRT use and, to a lesser extent the older women are when they use HRT, the greater the correlation with an increasing cumulative number of excess cancers diagnosed 1. • The cumulative incidence of breast cancer in never-users at age 75 years is 77 per 1000 women. Five years’ use of HRT would result in two extra cases, 10 years’ use in six extra cases, and 15 years’ use in 12 extra cases of breast cancer per 1000 users. Reference 1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047–59 Collaborative group on hormonal factors in breast cancer. Lancet 1997;360:1047

28 Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;9:419
aged years Breast cancer primary prevention program using mammography Inclusion in the trial: 9.364 cases of breast cancer

29 Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;9:419
HRT use at baseline cases/population relative risk (95%CI)

30 Menopausal hormone therapy & breast cancer
< 5 years > 5 years

31 προγεστερινοειδή & καρκίνος του μαστού
Σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες η χρήση μικρονιζέ προγεστερόνης δεν σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού Fournier et al. Int J Cancer 2005;114:448

32 Θρομβοεμβολική νόσος HT
Κίνδυνος για θρομβοεμβολική νόσο: 1: γυναίκες χαμηλότερες δόσεις & διαδερμική θεραπεία κίνδυνος για θρομβοεμβολικά επεισόδια Κίνδυνος: κυρίως τον 1ο χρόνο 14 12 10 8 6 4 2 HT Raloxifene HERS WHI MORE

33 Ορμονική θεραπεία & θρομβοεμβολική νόσος
Η διαδερμική θεραπεία δεν παρουσιάζει αύξηση του κινδύνου για θρομβοεμβολική νόσο Η per os ορμονική θεραπεία αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για θρομβοεμβολική νόσο Ο τύπος του προγεστερινοειδούς επηρεάζει τον κίνδυνο (αυξημένος κίνδυνος όταν χρησιμοποιούνται παράγωγα των νορπρεγνανών / όχι αυξημένος κίνδυνος όταν χρησιμοποιείται προγεστερόνη & παράγωγα πρεγνανών) Canonico et al. Circulation 2007;115:840

34 H WHI στην κλινική πράξη
Σε γυναίκες με μέση ηλικία τα 63 έτη & που δεν έχουν εξάψεις Η ορμονική θεραπεία τον κίνδυνο για οστεοπορωτικά κατάγματα Η συνδυασμένη ορμονική θεραπεία τον κίνδυνο για στεφανιαία νόσο Η μονοθεραπεία με οιστρογόνα δεν έχει καμιά επίδραση στην στεφανιαία νόσο Η ορμονική θεραπεία τον κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια (1ο χρόνο χορήγησης) Παρατηρείται κινδύνου για καρκίνο του μαστού μετά από >5 έτη συνδυασμένης ορμονικής θεραπείας Δεν παρατηρείται αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού μετά από 6.8 έτη μονοθεραπείας με οιστρογόνα

35 Συχνότητα καρδιαγγειακών νοσημάτων
Καρδιοπροστατευτική δράση οιστρογόνων ολική χοληστερόλη LDL HDL αντιοξειδωτική δράση αγγειοδιαστολή σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες Δεδομένα από προοπτικές μελέτες & μελέτες παρατήρησης

36 Incidence of chronic diseases in relation to a woman’s age
Wenger. BMJ 1997;315:1085–1090

37 Mortality in women Cardiovascular disease Breast cancer
Endometrial cancer 0.1 1 10 100 1000 10 000 25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84 85 Age (years) Deaths per /year NOTE • The older a woman gets, the more likely she is to die from diseases of the circulatory system1. Coronary heart disease and stroke are the main causes of cardiovascular disease implicated in premature death. One of the pathophysiological processes of cardiovascular disease is arteriosclerosis. Risk factors for the development of atheroma are well established but also include, importantly for postmenopausal women, estrogen deficiency. Female sex hormones, which are produced up until the time of the menopause, appear to protect women from coronary heart disease. This protection disappears with the onset of the menopause, and premature menopause for example, especially after oophorectomy, increases the risk about two-fold. Evidence from observational studies would suggest that primary prevention of coronary heart disease is possible with hormone replacement therapy. The risk benefit analysis of commencing and continuing hormone replacement therapy should include the relative background incidence of cardiovascular disease, breast cancer, osteoporosis, etc. as well as the disease risk in any given individual. Reference 1. British Heart Foundation (1997) Coronary Heart Disease Statistics. London: British Heart Foundation British Heart Foundation 1997

38

39 Deaths from CVD Women Men

40 Postmenopausal hormone therapy & risk of cardiovascular disease by age & years since menopause. Estimated absolute excess risk per person-years by age group at baseline JAMA 2007;297:1465

41 Estrogen therapy and coronary-artery calcification
Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007;356:2591 Σκοπός: μελέτη της επίδρασης της ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης στην εναπόθεση ασβεστίου (δείκτης αθηρωμάτωσης) στα στεφανιαία αγγεία Πληθυσμός: οι γυναίκες με υστερεκτομία που ήταν ετών κατά την εισαγωγή τους στη μελέτη WHI

42 Estrogen therapy and coronary-artery calcification
Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007;356:2591

43 Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης & καρδιαγγειακές παθήσεις
Η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης Μειώνει κατά % την καρδιαγγειακή θνητότητα και επίπτωση στεφανιαίας νόσου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε κλινικές μελέτες παρατήρησης ≠ Δε φαίνεται να έχει καμιά επίδραση στην επίπτωση καρδιαγγειακών νοσημάτων σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (HERS, WHI, ERA, ESPRIT) Μελέτη διαφορετικών πληθυσμών Τυχαιοποιημένες μελέτες Ηλικιωμένες γυναίκες Χωρίς εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα  παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Η ορμονική θεραπεία φαίνεται να δρα ευεργετικά στο καρδιαγγειακό σύστημα πριν την εμφάνιση προχωρημένης αθηροσκλήρωσης 43

44 Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης
βελτιώνει την ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή κυρίως σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (ηλικίας ετών) Ωστόσο : σε ορισμένες ομάδες μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών (ηλικιωμένες & διαβητικές) η ορμονική θεραπεία δεν βελτιώνει την ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή Herrington DM et al ATVB 2001  Koh KK et al JACC 2001 μειώνει δείκτες ενδοθηλιακής φλεγμονής (μόρια προσκόλλησης και σελεκτίνες) Cushman M. et al. Circulation 1999 Zanger D. et al. JACC 2000 Farzati A. et al. Fertil Steril 2002 αυξάνει τη συγκέντρωση της CRP και μεταλλοπρωτεϊνασών (per os) Cushman M. et al. Circulation. 1999 Zanger D. et al. JΑCC 2000 Kawano H. et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2003 44

45 Δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων
Αρτηριοσκλήρυνση Καρδιαγγειακά συμβάματα

46 Assessment of endothelial function
Non-invasive Ultrasound imaging of the brachial artery (ATL, HDI 5000, 5-12 MHz) at rest; BASELINE during hyperemia (endothelium-dependent dilation); FLOW-MEDIATED DILATION (FMD) after 400 mcg GTN (endothelium-independent dilation); NITROGEN-MEDIATED DILATION (NMD) Off-line analysis by 2 blind investigators

47 Δυσλειτουργία ενδοθηλίου στην εμμηνόπαυση
Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα εμφάνισης στεφανιαίων συμβαμάτων & παρατηρείται σε μεγαλύτερη ηλικία στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άντρες Collins et al. Eur Heart J 2007 Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (ηλικίας ετών) παρατηρείται δυσλειτουργία του ενδοθηλίου σε σχέση με νέες προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (ηλικίας 30 ετών) Bush et al. Am J Med. 1998 Sorensen et al. Circulation 1998 Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της μειωμένης τιμής FMD σε πολυπαραγοντική ανάλυση βρέθηκαν: η ηλικία & η διάμετρος του αγγείου Sorensen et al. Circulation 1998 Sorensen et al. Circulation 1998 47

48 Χειρουργική εμμηνόπαυση & δυσλειτουργία ενδοθηλίου
Γυναίκες που υποβάλλονται σε ωοθηκεκτομία εμφανίζουν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε χρονικό διάστημα μόλις 1 εβδομάδας Pinto S. et al. Hypertension 1997 Virdis A. et al. Circulation 2000 Ohmichi M. et al. Maturitas 2003 Ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή βραχιονίου αρτηρίας (FMD) πριν και μετά από ωοθηκεκτομία Ohmichi M. et al. Maturitas 2003 48

49 Cardiovascular Effects of endogenous estrogen & Hormone Therapy
Bechlioulis A, Naka KK, Calis KA, Makrigiannakis A, Michalis L, Kalantaridou SN Curr Vasc Pharmacol 2010

50 Οιστρογόνα & αγγειακή λειτουργία
50

51

52 Characteristics of the study participants

53 Characteristics of early menopausal women by reported hot flushes

54 FMD in early menopausal women by level of hot flush severity
*P<0.05 compared with menopausal women with mild hot flushes +P<0.05 compared with menopausal women with no hot flushes ++ P=0.077 compared with menopausal with no hot flushes

55 FMD in early menopausal women & age-matched controls
*P<0.001 compared with premenopausal women +P=0.001 compared with menopausal women with no or mild hot flushes

56 American College of Obstetrics & Gynecology
Ορμονική θεραπεία για την αντιμετώπιση των εξάψεων (μέση διάρκεια 4 έτη) Τοπική ορμονική θεραπεία για την πρόληψη της ουρογεννητικής ατροφίας Ορμονική θεραπεία για την πρόληψη οστεοπόρωσης ¼ γυναικών που διέκοψαν την ορμονική θεραπεία στις ΗΠΑ, ξεκίνησαν πάλι ορμονική θεραπεία Οbstet Gynecol 2004;104 (Suppl):1-4

57 Ορμονική θεραπεία για εμμηνοπαυσιακές γυναίκες
Ενδείξεις (FDA) αντιμετώπιση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων (1. αγγειοκινητικά συμπτώματα & 2. ατροφία ουρογεννητικού συστήματος) πρόληψη οστεοπόρωσης ΌΧΙ Πρωτογενής & δευτερογενής πρόληψη καρδιοαγγειακών νοσημάτων Θεραπεία οστεοπόρωσης

58 Κολπική ατροφία Τοπική θεραπεία με οιστρογόνα Για όσο χρονικό διάστημα χρειάζεται Όχι συστηματική απορρόφηση ΝΑΜS Position Statement Menopause 2007;14:357

59 Stages of normal reproductive aging in women
Final Menstrual Period Stages -5 -4 -3 -2 -1 +1 +2 Reproductive Age Menopausal Transition Postmenopause Perimenopause Duration variable Normal FSH FSH Menstrual cycles regular Variable cycle length >2 skipped cycles - 1 yr 4 yrs

60 Perimenopause & WHI The majority of women studied in WHI were > 60 years and started the use of HT well beyond the menopause Results may not be applicable to perimenopausal and early menopausal women

61 ΚΕΕPS TRIAL (Kronos Early Estrogen Intervention Trial)
Prospective double-blind randomized trial 720 women aged years (< 36 months since FMP) Duration: 5 years Treatment: oral 0.45 mg CEE + oral 200 mg MP TTS 50 mcg E2 + oral 200 mg MP placebo Main outcome parameter: carotid intima media thickness

62 ELITE TRIAL (Early vs Late Intervention Trial with Estrogen)
Investigation of “time since menopause” on the cardiovascular effects of HT Subjects: perimenopausal women vs women with >6 years after menopause Treatment: oral 17ß-estradiol Main outcome parameter: carotid intima media thickness

63 Δοσολογία οιστρογόνων

64 Οιστρογόνα συνήθης δοσολογία χαμηλή δοσολογία
Δοσολογία οιστρογόνων για τη θεραπεία των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων & την πρόληψη οστεοπόρωσης Οιστρογόνα συνήθης δοσολογία χαμηλή δοσολογία Κalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone therapy in women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. McGraw-Hill, Philadelphia, PA 2005

65 Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial
2ετής προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη 417 γυναίκες (μέση ηλικία: 66.7 έτη)/ χωρίς υστερεκτομία & T-score < -2 Διαδερμική οιστραδιόλη 14 μg/ημερησίως / placebo spinal BMD: κατά 2.6% ( 0.6% στο placebo P<0.001) hip BMD: κατά 0.4% ( 0.8% στο placebo P<0.001) επιπέδων οιστραδιόλης από 4.8 pg/ml σε 8.6 pg/ml Εttinger et al. Obstet Gynecol 2004;104:443

66 Επίδραση της διακοπής της HT μετά από 4 έτη θεραπείας
έτη 43 42 41 40 39 38 metacarpal mineral content (mg/mm) HT Lindsay et al. Lancet 1978;i:1325

67 Παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση οστεοπόρωσης
Προχωρημένη ηλικία Χαμηλή οστική πυκνότητα Ατομικό ιστορικό oστεοπορωτικού κατάγματος Οικογενειακό ιστορικό οστεοπορωτικού κατάγματος Μειωμένη πρόσληψη ασβεστίου & βιταμίνης D Χρόνια λήψη γλυκοκορτικοειδών NAMS Position Statement Menopause 2006;13:340

68 Αντιμετώπιση οστεοπόρωσης
Επαρκής λήψη ασβεστίου ( mg) & βιταμίνης D ( IU Φαρμακευτική θεραπεία: Πότε??? εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με σπονδυλικό κάταγμα εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με BMD T score < -2.5 εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με BMD T score < -2 & ένα προδιαθεσικό παράγοντα (BMI < 21 kg/m2, ή ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό οστεοπορωτικού κατάγματος) NAMS Position Statement Menopause 2006;13:340

69 FDA-approved θεραπεία οστεοπόρωσης
διφωσφονικά ραλοξιφένη παραθορμόνη οιστρογόνα NAMS Position Statement Menopause 2006;13:340

70 Recommended Daily Calcium Requirements
adolescents (11-24 years) mg/day women (25-50 years) mg/day women over 50 on estrogens 1000 mg/day women over 50 not on estrogens 1500 mg/day NIH Consensus Conference: Optimal calcium intake JAMA 1994;272:1942 70

71 Eπίδραση της per os & διαδερμικής θεραπείας με οιστρογόνα στο καρδιαγγειακό σύστημα & σε παράγοντες που το επηρεάζουν Kuhl H. Climacteric 2005;8(Suppl):3 71

72 effect of estrogen administration
ER PR ER PR ER PR ER 72

73 effect of estrogen-progestin administration
P P P PR ER 73

74 Factors Related to Progestin’s Protective Effect
type of progestin used progesterone C-21 progestin 19-nortestosterone derivatives dose used micronized progesterone (200 mg) medroxyprogesterone acetate (5-10 mg) norethindrone ( mg) levonorgestrel (0.15 mg) duration used 74

75 Regression of mitotic index compared with days of P administration
16 12 8 4 mitotic index Duration (days) of progesterone administration Moyer et al. Fertil Steril 1993;59:992

76 Progestogen doses for endometrial protection
Progestogen Dose Duration Κalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone therapy for women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. Lippincott, Raven Press, Philadelphia, PA 2011

77 Προγεστερινοειδή με ανδρογονική,γλυκοκορτικοειδική & αντι-αλατοκορτικοειδική δράση
Kuhl H. Climacteric 2005;8(Suppl):3 77

78 Προβλήματα συμμόρφωσης
Εμφάνιση κολπικής αιμόρροιας φόβος για καρκίνο παρενέργειες

79 Standard HT formulations
estrogen progestin

80 New HT formulation estrogen progestin

81 Η γυναίκα δεν επιθυμεί θεραπεία
αιτιολογία τροποποίηση διατροφής, τρόπου ζωής εναλλακτικές λύσεις

82 Εναλλακτικές λύσεις

83 Eναλλακτικές λύσεις για τη θεραπεία των εξάψεων
Σκεύασμα δοσολογία παρενέργειες Kalantaridou, Davis, Calis (2005)

84 Εναλλακτικές λύσεις για την αντιμετώπιση της ατροφίας του ουρογεννητικού συστήματος
Τοπική θεραπεία (διακολπικά) με οιστρογόνα χωρίς σημαντική συστηματική απορρόφηση τιμπολόνη

85 Εναλλακτικές λύσεις για την πρόληψη της οστεοπόρωσης
Ραλοξιφένη τιμπολόνη

86 Ραλοξιφένη: Εκλεκτικός Τροποποιητής των Οιστρογονικών Υποδοχέων (SERM)
Συνδέεται στους οιστρογονικούς υποδοχείς Έχει οιστρογονική δράση σε κάποιους ιστούς (οστά, λιπίδια) Μπλοκάρει τη δράση των οιστρογόνων σε κάποιους ιστούς (μαστός, ενδομήτριο)

87 Δράση ανάλογα με τον ιστό
Source: Δράση ανάλογα με τον ιστό Review: N OH O HO S Bασική πλάγια αλυσίδα Bενζοθειοφένη Reviewer Memo: ER Aνταγωνιστική δράση (μαστός, ενδομήτριο) Tissue Dependent Action Aγωνιστική δράση (οστά, λιπίδια) Μείωση κινδύνου καρκίνου του μαστού Καμιά επίδραση στο ενδομήτριο Αύξηση BMD και μείωση κινδύνου καταγμάτων Μείωση ολικής και LDL χοληστερόλης Slide Modified: Memo:

88 Ραλοξιφένη & Οστά πρόληψη και θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης

89 MORE Μελέτη Πολλαπλής Αξιολόγησης των Αποτελεσμάτων της Ραλοξιφένης
Source: MORE Μελέτη Πολλαπλής Αξιολόγησης των Αποτελεσμάτων της Ραλοξιφένης Review: Πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη 7,705 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας < 80 ετών (μέση ηλικία 67 έτη) από 180 κέντρα σε 25 χώρες, 3 έτη με 1 έτος επέκταση Ραλοξιφένη 60 mg, 120 mg ή placebo (όλες οι ασθενείς ελάμβαναν ασβέστιο 500 mg και βιταμίνη D, IU. Πρωτογενής σκοπός: σπονδυλικά κατάγματα, BMD Δευτερογενής σκοπός: μη - σπονδυλικά κατάγματα, καρδιαγγειακό σύστημα, καρκίνος μαστού, ασφάλεια ενδομητρίου, ποιότητα ζωής, γνωστικές λειτουργίες Reviewer Memo: MORE: Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation The Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) trial was a large, multicenter, double-blind, placebo controlled trial of postmenopausal women with osteoporosis, enrolling 7705 women at 180 sites in 25 countries.1,2 The trial consisted of a 3-year core treatment phase with a 1-year extension phase. Women were randomly assigned to receive placebo or raloxifene 60 mg/day (Evista), or raloxifene 120 mg/day. All women also received supplemental calcium (500 mg/day) and vitamin D (400 – 600 IU/day). The primary endpoints of the MORE trial were the incidence of new vertebral fractures and bone mineral density of the lumbar spine and femoral neck. Secondary endpoints included all osteoporotic fractures, serum lipids and other markers of cardiovascular risk, cognitive function, breast cancer, and safety. Major criteria for exclusion from the study included a history of breast or endometrial cancer or the presence of abnormal uterine bleeding. The dose of raloxifene approved for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis is 60 mg/day, and effects observed with raloxifene 120 mg/day were comparable to those observed with 60 mg/day. Thus, unless noted otherwise, the data in the subsequent slides will focus on the raloxifene 60 mg/day group compared with placebo. 1. Ettinger B et al. JAMA 1999; 282:637-45 2. Cummings SR et al., JAMA 1999;281: Ettinger B et al. JAMA 282:637-45, 1999 Cummings SR et al. JAMA 281: , 1999 Slide Modified: Memo:

90 Επίδραση της Ραλοξιφένης Νέων Κλινικών Σπονδυλικών Καταγμάτων
στην Εμφάνιση Νέων Κλινικών Σπονδυλικών Καταγμάτων σε ένα Έτος 1.5 RR 0.32* (95% CI = 0.13, 0.80) 1 Συχνότητα Εμφάνισης Καταγμάτων (%) 68% 0.5 n=19 n=6 Placebo N=2576 Raloxifene 60 mg/d N=2775 Pooled substudies Maricic M, et al.Arthritis Rheum. 2000;43(9 suppl):S197. *P=.01

91 Ραλοξιφένη & Μαστός

92 Επίδραση της ραλοξιφένης στο διηθητικό καρκίνο του μαστού (MORE +CORE) 8 έτη N=7705 Randomized Participants in MORE ER+ ER- (per women years) Annual Rate Rate Ratio 0.24 (95% CI = 0.15, 0.41) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Rate Ratio 1.05 (95% CI = 0.43, 2.57) Placebo (N=2576) Raloxifene (N=5129) 76%

93 Effects of raloxifene on cardiovascular events & breast cancer in postmenopausal women: RUTH trial N Engl J Med 2006;355:125 Προοπτική διπλή-τυφλή, placebo-controlled μελέτη γυναίκες ηλικία: >55 έτη (μέση ηλικία: 67.5 έτη) 60 mg raloxifene / placebo διάρκεια: 5.6 έτη κύριοι παράγοντες μελέτης: καρδιοαγγειακό σύστημα: θάνατος από έμφραγμα & μη θανατηφόρο έμφραγμα καρκίνος μαστού

94 RUTH trial Παράμετρος σχετικός κίνδυνος /1000 γυναίκες-έτη /1000 γυναίκες-έτη

95 Ραλοξιφένη: ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπενία
χωρίς κλιμακτηριακά συμπτώματα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση (Τ-score  -2,5) με ή χωρίς σπονδυλικό κάταγμα. ΠΡΟΣΟΧΗ: ΡΑΛΟΞΙΦΕΝΗ (8ετής χορήγηση) κινδύνου για καρκίνο μαστού

96 Τιμπολόνη Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator (STEAR)
ενζυμικά συστήματα σε ορισμένους ιστούς πρίν τη σύνδεση με τους υποδοχείς

97 Τιμπολόνη Πρόδρομη ουσία (συνθετικό στεροειδές) – χωρίς βιολογική δραστικότητα Ενεργοί μεταβολίτες SHBG ελεύθερης οιστραδιόλης & τεστοστερόνης } 3α-ΟΗ-isomer 3β-ΟΗ-isomer Δ4-isomer (προγεστερονική & ανδρογονική δράση) ΕR } PR AR

98 Τιμπολόνη Δ4-ισομερές 3α-ΟΗ-τιμπολόνη 3β-ΟΗ-τιμπολόνη ΕR PR ΑR
Oστά ρυθμό οστικής εναλλαγής οστική πυκνότητα Κόλπος βελτίωση στο κολπικό επιθήλιο ξηρότητας κόλπου δυσπαρεύνια ενδομήτριο ?? Επίδραση στο ενδομήτριο ΑR εγκέφαλος Βελτίωση libido ήπαρ HDL SHBG ινωδολυτική δραστηριότητα Αναστολή ενζυματικής δραστικότητας Μαστός ?? Επίδραση στον καρκίνο του μαστού

99 Εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα
Τιμπολόνη & Εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα Εξάψεις, νυχτερινοί ιδρώτες Ατροφία ουρογεννητικού συστήματος

100 Ελεγχος κλιμακτηριακών συμπτωμάτων
Ελεγχος κλιμακτηριακών συμπτωμάτων Kupperman index 40 Τιμπολόνη Συνεχής oρμονική θεραπεία 30 20 10 NOTES • Livial® has an efficacy similar to that of standard estrogen/progestogen regimens with respect to alleviation of menopausal symptoms. • An open, randomized study was conducted in 24 postmenopausal women to compare the effects of Livial® (2.5 mg/day) with continuous combined conjugated equine estrogens (0.625 mg/day) + medroxyprogesterone acetate (5 mg/day for 12 days/month) over six cycles1. • Both treatments significantly reduced the overall incidence of menopausal symptoms, as measured by the Kupperman menopausal index. There was no significant difference between the groups. Reference 1. Siseles NO, Halperin H, Benencia HJ, et al. A comparative study of two hormone replacement therapy regimens on safety and efficacy variables. Maturitas 1995;21:201–10. αρχική Μήνες θεραπείας Siseles et al., Maturitas 1995

101 Βελτίωση ξηρότητας κόλπου
Tibolone (n=218) E2/NETA (n=219) απούσα ελαφρά μέτρια * Ξηρότητα κόλπου NOTES In a double-blind, randomized study, postmenopausal women received either Livial® or continuous combined 17b-estradiol 2 mg/norethisterone acetate 1 mg (Kliogest®) for 48 weeks.1 • There were comparable reductions in vaginal dryness with both treatments. Reference 1. Hammar M, Christau S, Nathörst-Böös J, Rud T, Garre K. A double-blind, randomized study comparing the effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:904–11. εβδομάδες Hammar et al., Br J Obstet Gynaecol 1998 *p = vs baseline

102 The effects of tibolone in older postmenopausal women N Engl J Med 2008;359:697
Προοπτική διπλή-τυφλή, placebo-controlled μελέτη 4538 γυναίκες ηλικία: 60-85 BMD < ή < -2 & σπονδυλικό κάταγμα 1.25 mg tibolone / placebo διάρκεια: 34 μήνες κύριοι παράγοντες μελέτης: καρδιοαγγειακό σύστημα: θάνατος από έμφραγμα & μη θανατηφόρο έμφραγμα καρκίνος μαστού κατάγματα

103 Μείωση σπονδυλικών καταγμάτων (HR 0.55, 95% CI 0.41-0.74)
Δεν υπήρξαν διαφορές στα καρδιαγγειακά νοσήματα & τα θρομβοεμβολικά επεισόδια

104 Τιμπολόνη & Eνδομήτριο

105 Endometrial cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365:1543
aged years Breast cancer primary prevention program using mammography Inclusion in the trial: Follow-up: an average of 3.4 years 1.320 cases of endometrial cancer

106 Continuous combined HT 0.71 (0.56-0.90) 0.005
Endometrial cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365:1543 relative risk (95%CI) P Estrogens only ( ) Continuous combined HT ( ) Cyclic HT ( ) Tibolone ( ) <0.0001

107 Τιμπολόνη οστά, κολπικό επιθήλιο οιστρογονική δράση
οστά, κολπικό επιθήλιο οιστρογονική δράση Ενδομήτριο ??? προγεστερονική δράση εγκέφαλος, ήπαρ ανδρογονική δράση Μαστός αναστολή της δραστικότητας της σουλφατάσης & ασθενής αναστολή της δραστικότητας 17β-υδροξυστεροειδούς δεϋδρογενάσης αναστολή της μετατροπής της sulfate οιστρόνης σε 17β-οιστραδιόλη

108 με >12 μήνες από την ΤΕΡ
Tιμπολόνη: ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με >12 μήνες από την ΤΕΡ εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα (εξάψεις, ατροφία ουρογεννητικού συστήματος πρόληψη οστεοπόρωσης ΌΧΙ σε περιεμμηνόπαυση < 12 μήνες από την ΤΕΡ

109 Φυτο-οιστρογόνα Plant derived estrogen-like substances Isoflavones
Lignans 109

110 Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature
Δεν υπάρχουν RCT που να δείχνουν ευεργετική επίδραση των φυτο-οιστρογόνων σε οστεοπορωτικά κατάγματα, καρδιαγγειακά νοσήματα & καρκίνο του μαστού 5 μελέτες: Βελτίωση εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων σε γυναίκες με ήπιου και μέτριου βαθμού εξάψεις μετα-ανάλυση 21 μελετών: μείωση κινδύνου για καρκίνο του μαστού Tempfer et al. Fertil Steril 2007;87:1243

111 Soy protein, isoflavones & cardiovascular health
Μικρή μείωση της LDL (3%) / όχι επίδραση σε HDL, τριγλυκερίδια, λιποπρωτεϊνη (α) & αρτηριακή πίεση Βελτίωση της ενδοθηλιο-εξαρτώμενης αγγειοδιαστολής (στις περισσότερες μελέτες) Circulation 2006;113:1034 Fertil Steril 2007;87:1243 111

112 Γυναίκες που χρειάζονται ορμονική θεραπεία
Γυναίκες που χρειάζονται ορμονική θεραπεία συμπτώματα εμμηνόπαυσης πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια ιατρογενής εμμηνόπαυση (ωοθηκεκτομία, ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία) διαταραχές εμμήνου ρύσεως > 6 μήνες (υποθαλαμική αμηνόρροια, υπερπρολακτιναιμία) add-back σε θεραπεία με GnRH Κalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone therapy in women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach (6th ed). McGraw-Hill, Philadelphia, PA 2011

113 Aπόλυτες αντενδείξεις για ορμονική θεραπεία
Υποψία κύησης (σε πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια) καρκίνος του μαστού καρκίνος του ενδομητρίου αδιάγνωστη κολπική αιμόρροια ιστορικό θρομβοεμβολικής νόσου στεφανιαία νόσος ηπατική νόσος

114 Turgeon et al. Science 2004;304:1269

115 Proposed mechanism for the action of estradiol on the expression of antioxidant, longevity-related genes Vita et al. FEBS Letters 2005;579:2541 115

116 Συμπεράσματα (1) Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης θα πρέπει να χορηγείται για τη θεραπεία των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων (αγγειοκινητικά συμπτώματα & ατροφία του ουρογεννητικού συστήματος). Χαμηλότερες δόσεις ορμονικής θεραπείας (σε σχέση με τις δόσεις που έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται & για το μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα

117 Συμπεράσματα (2) σε ασυμπτωματικές εμμηνοπαυσιακές γυναίκες
η συνεχής ορμονική θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα & προγεστερινοειδή τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά & θρομβοεμβολικά επεισόδια από τον 1ο χρόνο χορήγησης η συνεχής ορμονική θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα & προγεστερινοειδή τον κίνδυνο για καρκίνο του μαστού μετά από 5 έτη χορήγησης η μονοθεραπεία με οιστρογόνα ΔΕΝ αυξάνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα και καρκίνο του μαστού μετά από 6.8 έτη χορήγησης

118 Συμπεράσματα (3) Η ραλοξιφένη μπορεί να χορηγείται για την πρόληψη & τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Η τιμπολόνη μειώνει τον κίνδυνο για κατάγματα & καρκίνο του μαστού.

119 NAMS Position Statement Menopause 2008;15:584
Κίνδυνοι & Οφέλη ηλικία συμπτώματα εμμηνόπαυσης (εξάψεις, κολπική ατροφία κλπ) ηλικία εμμηνόπαυσης αίτιο εμμηνόπαυσης χρονικό διάστημα εμμηνόπαυσης προηγούμενη λήψη ορμονών δοσολογία & οδός χορήγησης συνυπάρχοντα νοσήματα NAMS Position Statement Menopause 2008;15:584

120 Εξατομίκευση Θεραπείας
Συνεργασία ιατρού - ασθενούς

121 Συμπτώματα εμμηνόπαυσης?
ΝΑΙ ΟΧΙ Αγγειοκινητικά συμπτώματα + ουρογεννητικά συμπτώματα Μόνο ουρογεννητικά συμπτώματα Γυναίκες με οστεοπόρωση Αντενδείξεις για ορμονική θεραπεία? Ασυμπτωματικές γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο για οστεοπόρωση Κολπικά οιστρογόνα ΝΑΙ ασβέστιο & βιταμίνη D με ραλοξιφένη διφωσφονικά, παραθορμόνη, ρανελικό στρόντιο καλσιτονίνη ΟΧΙ ασβέστιο & βιταμίνη D Άσκηση διφωσφονικά raloxifene tibolone ορμονική θεραπεία (<5 έτη) venlafaxine paroxetine clonidine gabapentin black cohosh Ορμονική θεραπεία tibolone Ετήσιος έλεγχος Ετήσιος έλεγχος Ετήσιος έλεγχος Ετήσιος έλεγχος Κalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Hormone therapy in women. In: Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. McGraw-Hill, Philadelphia, PA 2011

122 Oχι HRT HRT για όλες τις γυναίκες HRT για τις γυναίκες που τη χρειάζονται!

123 ευχαριστώ πολύ